李庭輝 陳宏

哮喘-慢阻肺重疊綜合征與肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究

李庭輝 陳宏

在2014年，哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS)被全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)和慢阻肺全球防治創(chuàng)議(GOLD)提出。這一概念的提出基于對(duì)大量文獻(xiàn)和共識(shí)的詳細(xì)解讀。哮喘是一種引起氣道狹窄的急性炎癥性狀態(tài)，可以引起呼吸困難、咳嗽及胸悶[1-2]。哮喘十分常見，盡管它的患病率隨著地區(qū)的不同發(fā)生著明顯變化，從1%-18% 不等[3-4]。2010-2011年，一個(gè)在中國跨越了8個(gè)省份的近期的流行病學(xué)調(diào)查研究分析預(yù)計(jì)，在14歲以上的人群中，哮喘的患病率為1.24%[5]。然而，這一數(shù)據(jù)在過去的20年間顯著上升。GOLD 2017將慢阻肺定義為一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病。慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 主要是由于顯著暴露于有毒顆粒或氣體導(dǎo)致氣道和/或肺泡異常，典型的臨床表現(xiàn)為持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限。有證據(jù)顯示慢阻肺的患病率也在發(fā)生明顯上升[6]。近期的一項(xiàng)提取了80項(xiàng)研究的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著國家、人群、診斷和分類慢阻肺方法的不同，慢阻肺的患病率從0.2%到37%不等[6]。在中國，一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)的大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示，40歲及以上人群中慢阻肺的患病率預(yù)計(jì)為8.2%[7]。目前為止，關(guān)于ACOS的定義在全球范圍內(nèi)都是非常模糊的: 首先，是以持續(xù)性氣流受限為特征；其次，ACOS同時(shí)具備哮喘和慢阻肺的特征，也就是說對(duì)于同一患者，有哮喘和慢阻肺同時(shí)并存才可以診斷為ACOS。因此,ACOS的診斷基于識(shí)別其與哮喘和慢阻肺共有的特征。ACOS的患病率在阻塞性氣道疾病患者中為 15%-20%[9]，且隨著年齡的增高而上升。肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)為肺栓塞的最常見類型，占肺栓塞中的絕大多數(shù)，通常所稱肺栓塞即指PTE。肺栓塞是一種威脅生命的疾病[10]，根據(jù)最近的報(bào)道顯示其發(fā)病率有所上升[11]。西方國家總?cè)巳悍嗡ㄈ臧l(fā)生率約為0.5‰，其死因順位在全部死因的第三位,僅次于腫瘤和心肌梗死。在國內(nèi),阜外醫(yī)院連續(xù)例尸檢資料證實(shí)肺段以上的肺栓塞占心血管疾病的11%,肺栓塞占肺血管病第一位。

有研究顯示，ACOS與肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性增加相關(guān)，尤其是頻繁急性加重的患者，即使是在年輕成年患者或是沒有合并癥的患者中[12]。這個(gè)結(jié)果來源于ACOS疾病本身及其合并癥對(duì)肺的病理生理或/和炎癥的直接作用，以及大劑量激素治療對(duì)血栓前狀態(tài)的影響。因此，雖然ACOS和肺栓塞代表不同的疾病，但是這些重要的慢性疾病可能存在密切的聯(lián)系。認(rèn)識(shí)影響ACOS和/或肺栓塞發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，提高對(duì)肺栓塞在ACOS中的發(fā)生的診斷意識(shí)是具有重要臨床意義的，現(xiàn)就ACOS與肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素的研究進(jìn)展作一綜述如下。

ACOS的發(fā)病機(jī)制

PTE血栓形成的機(jī)制

PTE發(fā)生、發(fā)展的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜。各種作用機(jī)制間的相互影響，使PTE病理生理機(jī)制繁復(fù),甚至出現(xiàn)難以解釋的表現(xiàn)的原因所在。魏爾嘯三要素( Virchow’striad)，即高凝狀態(tài)、血流淤滯和血管壁損傷決定了PTE的危險(xiǎn)因素，其中血管因素尤為重要。血管由內(nèi)層(內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮下基底膜)、中層(平滑肌細(xì)胞及其間質(zhì))和外層(成纖維細(xì)胞及其間質(zhì))構(gòu)成,其中內(nèi)皮細(xì)胞并非單純的血管內(nèi)襯,大量研究證實(shí)血管內(nèi)皮是一個(gè)動(dòng)力器官，它可以通過膜受體感知血流動(dòng)力學(xué)和血源性信號(hào)的變化，合成并分泌多種生物活性物質(zhì)，對(duì)于抗血栓形成具有重要作用。它分泌的前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)具有舒張血管、抑制血小板黏附、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生的功能[20]；內(nèi)皮細(xì)胞釋放的組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶溶解纖維蛋白(原),在內(nèi)皮細(xì)胞受損傷或激惹時(shí)表達(dá)組織因子從而啟動(dòng)凝血過程；內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放血管性血友病因子(vWF),內(nèi)皮下基底膜有與vWF的結(jié)合位點(diǎn),基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集,激活的血小板為凝血過程提供了反應(yīng)平臺(tái)；同時(shí)在一些個(gè)體中有先天性或獲得性的超大分子的vWF，其在高切應(yīng)力作用下,可直接激活血小板和改變血小板膜糖蛋白并引起血小板粘附[21]。由此可見，血管內(nèi)皮損傷與血栓形成具有極其密切的關(guān)系。

ACOS對(duì)PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響

重疊綜合征引起的低氧血癥是誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷的重要機(jī)制，其通過氧化應(yīng)激作用、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)的介導(dǎo)作用、血管因素等多種機(jī)制造成低氧血癥，目前研究認(rèn)為，缺氧主要通過刺激蛋白激酶B途徑使胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-induciblefactors 1,HIF-1)水平升高并在胞核內(nèi)濃聚,整合到具體的DNA序列目標(biāo)基因中[22],從而增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄,造成細(xì)胞損害。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷減少了內(nèi)皮一氧化氮的激活[23]，進(jìn)而導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制劑-1、vWF的水平上升[24]；同時(shí)，ACOS造成的慢性缺氧還可導(dǎo)致肺血管收縮并產(chǎn)生缺氧性肺動(dòng)脈高壓(hy-poxic pulmonary hypertension,HPH),這一重要改變促使肺循環(huán)的重建，主要的肺血管重構(gòu)及血管收縮可能導(dǎo)致原位血栓形成[25]；這些聯(lián)合因素在哮喘和慢阻肺急性發(fā)作期主要導(dǎo)致不伴有深靜脈血栓形成的PE發(fā)生[26]；這就支持了哮喘和慢阻肺伴低氧血癥是PE發(fā)生的關(guān)鍵因素的說法[27]。

ACOS合并癥對(duì)PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響

ACOS的合并癥包括房顫、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、心力衰竭、下肢骨折、肺心病和惡性腫瘤等，這些嚴(yán)重合并癥對(duì)肺栓塞的發(fā)生發(fā)展同樣具有重要作用，它們?yōu)榉嗡ㄈｋU(xiǎn)因素的具備提供了重要條件。在Kumbhare S et al.的研究中[28]，將ACOS組和單純疾病組(單純哮喘組或單純慢阻肺組)進(jìn)行了比較。與單純慢阻肺組相比，ACOS組更易存在至少1種合并癥(例如糖尿病、高血壓、惡性腫瘤等)、更頻繁的急診訪問/住院治療和急性呼吸事件，這些均是PE的誘發(fā)因素。先前對(duì)于住院風(fēng)險(xiǎn)影響因素的研究顯示，例如肺癌[29]及肺心病[30]等合并癥與ACOS組群的1年全因住院治療風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性最高，同時(shí)，這兩個(gè)因素也與PE的發(fā)生相關(guān)[31]。研究顯示，在合并癥方面，PE的相對(duì)發(fā)病率指數(shù)(incidence rate ratio，IRR)在ACOS組不同種類合并癥中均高于非ACOS組，ACOS組是單純疾病組發(fā)展為PE風(fēng)險(xiǎn)的2倍[12]。

類固醇對(duì)PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響

抗炎藥，尤其是吸入糖皮質(zhì)激素，是支氣管哮喘或AECOPD治療的主要用藥，ACOS也是一種需經(jīng)常使用吸入糖皮質(zhì)激素治療的系統(tǒng)性炎癥性疾病。ACOS可分為2種表型，分別是Th2高嗜酸性粒細(xì)胞為主型和Th2低中性粒細(xì)胞為主型[32]。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞為主型對(duì)類固醇應(yīng)答良好時(shí)，低氧血癥可能減輕[33]，因此會(huì)降低高凝狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)[34]。相似的，在Wedzicha的報(bào)告中，血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量越高，由吸入糖皮質(zhì)激素引起的急性發(fā)作降低的程度越大。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能揭示AECOPD患者血液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可以指導(dǎo)急性發(fā)作期口服激素的使用[35]。此外，根據(jù)Chen et al研究，慢阻肺患者高劑量的吸入糖皮質(zhì)激素可以提高肺功能，減少急性發(fā)作的次數(shù)，促進(jìn)癥狀的緩解，從而降低低氧血癥的風(fēng)險(xiǎn)[36]。這些發(fā)現(xiàn)可能解釋在ACOS組中使用類固醇者比不使用者具有更低PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的原因。

然而類固醇誘導(dǎo)高凝狀態(tài)已經(jīng)被報(bào)道數(shù)年，內(nèi)源性皮質(zhì)醇過量與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但這種相關(guān)性是否適用于外源性糖皮質(zhì)激素仍不確定。類固醇可誘導(dǎo)血栓前狀態(tài)，在不考慮劑量的情況下，使用類固醇的患者發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)可能更高，尤其是在使用的第一個(gè)月[37]。為了驗(yàn)證外源性糖皮質(zhì)激素使用與血栓栓塞間的關(guān)系，Yeh及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)研究，該研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素使用者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。結(jié)果同樣適用于吸入性糖皮質(zhì)激素和腸道起作用糖皮質(zhì)激素。因此，在避免發(fā)生PE過程中，對(duì)于ACOS組中易發(fā)生PE的患者，適宜的類固醇劑量以及適當(dāng)縮短類固醇的使用時(shí)長(zhǎng)，對(duì)降低PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有關(guān)鍵性作用。

小 結(jié)

通過分析當(dāng)前有關(guān)ACOS和PE之間相互作用的文獻(xiàn)，證實(shí)了兩者之間復(fù)雜的關(guān)系。哮喘和慢阻肺伴低氧血癥是PE發(fā)生的重要因素之一；同時(shí)，合并癥如高血壓,糖尿病和惡性腫瘤這些與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的靜脈和動(dòng)脈疾病，也可能在PE的發(fā)生中發(fā)揮作用；此外，適宜的類固醇劑量和適當(dāng)縮短類固醇的使用期對(duì)降低PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有關(guān)鍵作用。綜合這些因素，證實(shí)了ACOS及其相關(guān)因素對(duì)PE的發(fā)生具有重要影響。這些項(xiàng)研究應(yīng)該為臨床醫(yī)生敲響警鐘，意識(shí)到ACOS與PE發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性。雖然有證據(jù)表明ACOS和PE之間具有復(fù)雜的相互作用，但仍需要更多的研究，以便更進(jìn)一步地了解這些關(guān)系及其可能的意義。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.043

150081 黑龍江 哈爾濱， 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 呼吸內(nèi)科

陳宏，E-mail:chenhong744563@aliyun.com

2017-03-21]