歐陽(yáng)海，譚艷，謝勝，康照鵬，王萬(wàn)榮，謝子平，李韜，王金國(guó)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院男科，十堰 442000)

來(lái)曲唑在非梗阻性無(wú)精子癥中應(yīng)用效果研究

歐陽(yáng)海，譚艷*，謝勝，康照鵬，王萬(wàn)榮，謝子平，李韜，王金國(guó)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院男科，十堰 442000)

目的探討來(lái)曲唑在治療非梗阻性無(wú)精子癥(NOA)患者中的應(yīng)用效果。方法收集2009年8月至2016年7月在我院接受來(lái)曲唑治療的184例NOA患者為研究對(duì)象，根據(jù)睪丸體積不同分為3組：A組(81例)(睪丸體積≥12 ml)，B組(63例)6 ml≤睪丸體積<12 ml，C組(40例)睪丸體積<6 ml。比較各組患者用藥前后的睪丸體積、精液質(zhì)量、性激素水平變化及睪丸活檢組織病理情況。結(jié)果184例NOA患者在規(guī)律用藥后，所有患者精液標(biāo)本離心沉淀后鏡檢未見精子。睪丸體積和體重指數(shù)在用藥前后無(wú)顯著性差異(P>0.05)。各組用藥后睪丸活檢未見生精功能活躍的病理表現(xiàn)。各組患者用藥前后催乳素(PRL)無(wú)顯著性差異(P>0.05)。用藥第7天，3組的FSH和LH顯著上升(P<0.05)，A組和B組的E2顯著下降(P<0.05)，3組的T值較用藥前顯著上升(P<0.05)。用藥第14天，3組的FSH和LH繼續(xù)上升，A組和B組的T值繼續(xù)上升，均顯著高于用藥第7天(P<0.05)。最后一次活檢前，A、B組的FSH和LH較用藥第14天上升減緩(P>0.05)，C組的FSH和LH則顯著下降(P<0.05)，3組的T值較第14天有所下降(P>0.05)。結(jié)論來(lái)曲唑在治療NOA患者中未見明顯優(yōu)勢(shì)，或許需要多中心、大樣本數(shù)據(jù)對(duì)這一結(jié)論加以驗(yàn)證。

芳香化酶抑制劑； 來(lái)曲唑； 男性不育； 非梗阻性無(wú)精子癥

Objective： To evaluate the value of aromatase inhibitor letrozole in the treatment of patients with non-obstructive azoospermia(NOA).

Methods： A total of 184 patients with NOA in our hospital from Aug.2009 to Jul.2016 were recruited in this study.The patients were divided into three groups according to testicular volume：81 patients’volume≥12 ml in group A，63 patients’volume 6 ml≤and<12 ml in group B，and 40 patients’volume<6 ml in group C.The testicular volume，body mass index(BMI)，semen quality，sexual hormones and testicular biopsy histopathology before and after treatment were compared among the groups.

Results： The semen samples after centrifugal sedimentation had no sperm to be observed in all 184 patients in regular medication.There was no significant difference in testicular volume and BMI before and after treatment(P>0.05).All the patients had no active spermatogenesis in testicular pathology examination after treatment.The PRL levels were not significantly different before and after treatment(P>0.05).On the 7thday，F(xiàn)SH，LH & testosterone levels were significantly increased in the three groups(P<0.05)，and E2levels were significantly decreased in group A and B(P<0.05).On the 14thday after treatment，F(xiàn)SH and LH levels were continuously increased in the three groups，and testosterone levels were continuously increased and significantly higher than those on 7thday in group A and B(P<0.05).The FSH and LH levels were slowly increased prior to the last biopsy in group A and B(P>0.05)，and FSH and LH levels were significantly decreased in group C(P<0.05).Testosterone levels were decreased compared with the 14thday in the three groups(P>0.05).

Conclusions： Letrozole has no obvious advantage in treatment of patients with NOA.Maybe multi-center and large sample data are needed to validate this process.

Keywords： Aromatase inhibitor； Letrozole； Male infertility； Non-obstructive azoospermia

(JReprodMed2017，26(10)：989-994)

目前臨床上尚無(wú)有效治療非梗阻性無(wú)精子癥(NOA)的方法，很多研究證實(shí)NOA患者其睪丸內(nèi)或多或少有殘余生殖細(xì)胞存在，如何誘導(dǎo)這些殘余生殖細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育是臨床上的一個(gè)難題[1-2]。2009年P(guān)atry等[3]第1次報(bào)道了1例31歲NOA患者使用來(lái)曲唑4個(gè)月后，再次行睪丸活檢提示生精功能活躍，可見精子，該發(fā)現(xiàn)對(duì)NOA患者來(lái)說(shuō)具有里程碑式的意義。本研究總結(jié)2009年8月至2016年7月間184例NOA患者應(yīng)用來(lái)曲唑治療的情況，以期評(píng)價(jià)來(lái)曲唑的應(yīng)用效果與價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

收集2009年8月至2016年7月間來(lái)我院治療的407例NOA患者，征求患者意愿，最終184例患者同意接受來(lái)曲唑治療，納入研究。NOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：排除梗阻性無(wú)精癥(OA)診斷后，患者精液經(jīng)過(guò)2次以上高速離心后檢測(cè)所有精液標(biāo)本均未見到精子，確診為NOA[4]。

根據(jù)以往文獻(xiàn)[5]和臨床經(jīng)驗(yàn)，按照睪丸體積不同進(jìn)行分組：A組(81例)，睪丸體積≥12 ml；B組(63例)，6 ml≤睪丸體積<12 ml；C組(40例)，睪丸體積<6 ml，比較各組患者用藥前后的各項(xiàng)指標(biāo)變化。本研究經(jīng)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者簽署用藥知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有肝腎功能不全病史、嚴(yán)重慢性病病史、前列腺增生/前列腺癌病史、高敏體質(zhì)、OA及睪丸內(nèi)梗阻者；接受藥物治療前使用過(guò)其它影響性激素的藥物(中藥、中成藥、維生素類除外)。

二、研究方法

1.用藥標(biāo)準(zhǔn)：來(lái)曲唑的給藥目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合本科室應(yīng)用來(lái)曲唑治療少弱精子癥患者的情況，給予NOA患者來(lái)曲唑(浙江恒瑞，批號(hào)H19991001)2.5 mg口服，1次/d，用藥28 d，停藥2～3 d后繼續(xù)重復(fù)上述用藥，直到下一次睪丸活檢時(shí)停藥。

2.精夜分析：手淫法取精，部分病人同房取精，進(jìn)行精液離心沉淀，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心15 min后鏡檢。無(wú)精子癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：3次或3次以上精液離心后沉渣鏡檢未發(fā)現(xiàn)精子，同時(shí)排除不射精和逆行射精等。

3.睪丸體積測(cè)量：按照WHO《男子不育標(biāo)準(zhǔn)化診療手冊(cè)》[7]的要求和方法，由男科醫(yī)生按照Prader橢圓型睪丸測(cè)量模型測(cè)量，正常睪丸體積≥12 ml。

4.性激素測(cè)定：患者于晨8～10點(diǎn)抽取空腹靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法(試劑盒和測(cè)量?jī)x器由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司提供)檢測(cè)FSH、LH、泌乳素(PRL)、E2和睪酮(T)水平，計(jì)算T/E2比值。Pavlovich[8]提出T/E2(T：ng/dl，E2：pg/ml)均值為14.5，10為正常值下限。參照唐文豪等[5]的研究，以FSH水平切點(diǎn)值8.18 U/L進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，此點(diǎn)敏感性71.22%，特異性75.00%。

5.染色體核型分析：抽取外周血，培養(yǎng)制備染色體，G顯帶技術(shù)，計(jì)數(shù)30個(gè)分裂相。Y染色體微缺失檢測(cè)：根據(jù)歐洲男科協(xié)會(huì)(EAA)推薦的6個(gè)序列標(biāo)簽位點(diǎn)sY84、sY86(AZFa)；sY127、sY134(AZFb)；sY254、sY255(AZFc)進(jìn)行檢測(cè)，PCR特異性擴(kuò)增上述序列標(biāo)簽位點(diǎn)，擴(kuò)增產(chǎn)物行電泳法檢測(cè)。

6.睪丸活檢：我科對(duì)所有NOA患者實(shí)施經(jīng)皮睪丸切開活檢(TESE)，兩次睪丸活檢間隔至少3個(gè)月。并按照Cerilli等[9]提出的睪丸組織病理學(xué)類型分為：生精功能低下、成熟阻滯、唯支持細(xì)胞綜合征(SCOS)和生精小管玻璃樣變。

7.觀察指標(biāo)：所有患者均在入院前完成精液常規(guī)分析、性激素五項(xiàng)、染色體、Y染色體微缺失檢查。入院后第3天完成第1次TESE。用藥后第7、14天復(fù)查性激素五項(xiàng)，出院后每個(gè)月復(fù)查性激素和精液常規(guī)，療程持續(xù)3個(gè)月至1年，再次行TESE。記錄患者用藥期間睪丸體積、體重變化、激素水平變化及睪丸活檢組織病理情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

184例NOA患者年齡21～45歲，平均(29.71±5.11)歲。不育年限3個(gè)月至18年，平均(4.97±4.12)年。A組81例，B組63例，C組40例，3組間一般情況比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。其中有腮腺炎病史10例(5.43%)，棉籽油服用史12例(6.52%)，隱睪下降固定術(shù)病史3例(1.63%)，疝氣手術(shù)后睪丸萎縮病史2例(1.09%)，睪丸外傷史2例(1.09%)，父母近親結(jié)婚者4例(2.17%)，高溫環(huán)境工作史7例(3.80%)，精索靜脈曲張病史12例(6.52%，行TESE前均行顯微鏡下精索靜脈結(jié)扎術(shù))。染色體數(shù)目異常10例(5.43%)，其中8例47，XXY，2例47，XYY；結(jié)構(gòu)異常7例(3.80%)；Y染色體微缺失13例(7.07%)，其中A區(qū)缺失2例，B區(qū)缺失2例，C區(qū)缺失5例，B+C區(qū)缺失1例，全部缺失3例。

二、各組患者用藥前后體重指數(shù)(BMI)和睪丸體積變化

用藥前各組BMI之間無(wú)顯著性差異(P=0.969)；用藥后患者普遍反映飲食量增加，以最后1次睪丸活檢前統(tǒng)計(jì)，體重增加幅度2～12 kg，但各組BMI仍無(wú)顯著性差異(P=0.803)。用藥前3組患者睪丸體積差異顯著(P=0.00)；用藥后大部分患者反映睪丸發(fā)脹，質(zhì)地變硬，僅有1例患者睪丸體積從術(shù)前8 ml增加到15 ml，其他患者睪丸體積前后變化甚微，組內(nèi)無(wú)明顯變化，但組間差異顯著(P=0.00)(表1)。

表1 各組患者用藥前后BMI和睪丸體積變化(-±s)

注：各組間比較，*P<0.05

三、各組用藥情況及用藥后精液復(fù)查

來(lái)曲唑用藥持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為(5.8±2.4)月，持續(xù)用藥3個(gè)月的有40例(21.74%)，持續(xù)4～6個(gè)月的67例(36.41%)，持續(xù)7～9個(gè)月的57例(30.98%)，持續(xù)10～12個(gè)月的20例(10.87%)。

患者出院后每個(gè)月復(fù)查精液分析，所有患者在觀察終止(患者放棄)或最后1次睪丸活檢前復(fù)查精液，離心沉淀鏡檢均未見精子。

四、TESE次數(shù)

建議患者用藥后每隔3個(gè)月來(lái)院行TESE，3組患者全部完成用藥后第1次活檢，然而由于各種原因，C組完成用藥第1次活檢后，全部終止治療。剩余兩組患者繼續(xù)用藥，共102例(55.43%，A組63例、B組39例)完成第2次活檢，其他患者放棄活檢。20例患者持續(xù)用藥1年，僅有5例(2.72%)完成第3次活檢，其余患者放棄活檢。

五、睪丸組織病理學(xué)類型

以各組患者最后1次TESE的病理學(xué)類型進(jìn)行計(jì)數(shù)，3組均未見生精功能活躍的病理表現(xiàn)，大部分患者用藥前后睪丸組織病理學(xué)類型大同小異(表2)。

表2 各組患者用藥前后睪丸組織病理學(xué)類型的分布(n)

六、各組患者性激素水平變化

以FSH水平切點(diǎn)值8.18 U/L進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)SH≤8.18 U/L者81例(44.02%)，F(xiàn)SH>8.18 U/L者103例(55.98%)。以T<3.5 ng/ml(12.15 nmol/L)作為臨界點(diǎn)下限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，T<12.15 nmol/L的70例(38.04%)。用藥前T/E2比值(T：ng/dl，E2：pg/ml)≥10的142例(77.17%)，比值<10的42例(22.83%)。用藥后第7天，部分患者E2下降到0，該比值就接近無(wú)窮大(719～∝)；比值<10的有12例(6.52%)。用藥第14天，該比值介于889～∝；比值<10的有9例(4.89%)。最后1次術(shù)前，比值介于1 036～∝；比值<10的有4例(2.17%)。

各組患者用藥前后PRL的水平變化無(wú)顯著性差異(P>0.05)。用藥前C組的FSH和LH水平顯著高于A組和B組(P=0.000)，B組和C組T水平顯著高于A組(P=0.023)，提示小睪丸同樣能產(chǎn)生足量睪酮。用藥第7天，3組的FSH和LH水平較用藥前顯著上升(P=0.000)；A、B組E2水平較用藥前顯著下降(P<0.05)，部分患者下降到0，C組E2降幅較小，3組間E2水平無(wú)顯著性差異(P>0.05)；T水平較用藥前顯著上升(P<0.05)，組間無(wú)顯著性差異(P=0.814)。用藥第14天，F(xiàn)SH和LH繼續(xù)上升，顯著高于用藥第7天(P<0.05)，C組顯著高于A、B組，3組間存在顯著性差異(P<0.05)；A、B組T繼續(xù)上升，顯著高于用藥第7天(P<0.05)；E2繼續(xù)下降，但幅度明顯減緩，與用藥第7天無(wú)顯著性差異(P>0.05)，仍有部分患者下降到0，但不會(huì)一直維持在0；C組T值反而下降，E2上升，與A、B組比較有顯著性差異(P<0.05)，提示隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，T值不會(huì)無(wú)限上升。最后一次活檢前，A、B組的FSH和LH上升幅度不大，與用藥第14天水平無(wú)顯著性差異(P>0.05)，C組的FSH和LH均顯著下降(P<0.05)，3組間LH無(wú)顯著性差異(P=0.548)；3組的T值較第14天時(shí)有所下降，但并無(wú)顯著性差異(P>0.05)，A、B組的T值顯著高于C組(P=0.000)(表3)。

表3 各組患者不同時(shí)間激素水平比較(-±s)

注：與A、B組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與用藥前比較，cP<0.05；與用藥7 d比較，dP<0.05；與用藥14 d比較，eP<0.05。成年男性各激素水平參考范圍：FSH：1.27～19.26 U/L；LH：1.24～8.62 U/L；E2：73.40～275.25 pmol/L；泌乳素(PRL)：0.12～0.60 nmol/L；睪酮(T)：12.15～37.13 nmol/L

七、用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況

所有患者均在每次TESE術(shù)前監(jiān)測(cè)肝腎功能，未見異常。1例(0.54%)出現(xiàn)輕度脫發(fā)。5例(2.72%)出現(xiàn)顏面潮紅、輕度痤瘡。1例(0.54%)出現(xiàn)嚴(yán)重痤瘡，顏面部出現(xiàn)大小不一的膿皰疹，3個(gè)月后被迫停藥。3例(1.63%)出現(xiàn)惡心、腹脹、食欲下降，后自行消失。154例(83.70%)患者訴用藥初始出現(xiàn)性欲提高、勃起次數(shù)增加，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，性欲下降明顯，停藥后自行恢復(fù)。

討 論

精子發(fā)生包括精原干細(xì)胞增殖分化、精母細(xì)胞減數(shù)分裂和精子形成3個(gè)主要階段，任何調(diào)控環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可能導(dǎo)致NOA[10]。NOA病因多樣，生殖細(xì)胞調(diào)控的基因異常是其中之一，F(xiàn)oresta等[11]研究報(bào)道5 000例男性不育患者，Y染色體微缺失占8.2%，在生育人群中占0.4%。本研究所納入的NOA患者中，染色體異常17例(9.24%)，Y染色體微缺失13例(7.07%)。有研究發(fā)現(xiàn)即使是SCOS患者，其睪丸內(nèi)或多或少有少量的生殖細(xì)胞存在，對(duì)這些殘存的生殖細(xì)胞進(jìn)行體外成熟培養(yǎng)[12]、生殖細(xì)胞移植[13]等可取得一定成效，但因倫理學(xué)因素和其它因素，其無(wú)法成為主流治療方式。

在生殖細(xì)胞分化調(diào)控方面，下丘腦-垂體-性腺軸功能正常對(duì)精子生成起主導(dǎo)作用。芳香化酶是E2合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，男性體內(nèi)E2的主要來(lái)源是T在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化而來(lái)。來(lái)曲唑通過(guò)抑制芳香化酶活性阻礙T向E2轉(zhuǎn)化，E2水平下降解除了對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋抑制，使FSH和LH分泌增多，內(nèi)源性T增加，刺激精原細(xì)胞發(fā)育[14]。

2009年P(guān)atry等[3]報(bào)道了世界上首例來(lái)曲唑治療睪丸體積和性激素水平正常、生精功能低下的NOA患者，用藥后出現(xiàn)生精功能活躍。服用來(lái)曲唑4個(gè)月后，F(xiàn)SH、LH、T上升，睪丸活檢提示生精功能活躍，可見大量精子。探查后左側(cè)附睪證實(shí)梗阻，行輸精管-附睪吻合，右側(cè)附睪發(fā)育不良，無(wú)法行吻合術(shù)，遂行睪丸組織冷凍保存。結(jié)合患者有隱睪和疝氣手術(shù)史，筆者考慮梗阻的可能性極大，由于睪丸局灶性生精，很有可能第1次穿刺穿在無(wú)生精功能區(qū)域。2011年Saylam等[15]將T/E2≤10且T<330 ng/dl(11.56 nmol/L)的17例無(wú)精癥和10例少精癥患者納入研究，接受來(lái)曲唑治療6～9個(gè)月，治療后的射精量、精子濃度與運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)(TMSC)明顯增加，17例無(wú)精癥中有4例出現(xiàn)精子。然而該文獻(xiàn)中未對(duì)17例無(wú)精癥患者行睪丸病理學(xué)檢查，未注明是否為NOA患者。本研究中T/E2比值<10有42例，治療后未見精液中出現(xiàn)精子。同年，Cavallini等[16]報(bào)道了4例經(jīng)細(xì)針穿刺病理證實(shí)生精功能低下的NOA患者，睪丸體積正常，F(xiàn)SH<10 U/L，T/E2比值在7～11.3，接受來(lái)曲唑2.5 mg治療3個(gè)月，全部出現(xiàn)精子，平均精子濃度65 000/ml(40 000～90 000/ml)，a+b級(jí)平均8.7%(6.2～12.6%)，F(xiàn)SH、LH和T顯著升高(P<0.05)。這些患者的睪丸體積在用藥前后變化無(wú)差異，停藥1周復(fù)查激素五項(xiàng)，所有激素水平恢復(fù)到用藥前水平，與本文結(jié)果相似。本研究中隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，F(xiàn)SH、LH和T上升，到一定程度反而開始下降。2013年Cavallini等[17]再次報(bào)道了6例未行睪丸病理檢查的無(wú)精癥患者接受來(lái)曲唑治療，精液中全部可見精子；FSH、LH和T升高，E2在3個(gè)月和6個(gè)月均降到0，PRL用藥前后無(wú)顯著性差異。2014年Kyrou等[18]報(bào)道了2例睪丸體積正常、FSH和LH正常、T下降伴肥胖的NOA患者服用來(lái)曲唑后精液中查到精子，認(rèn)為來(lái)曲唑可能對(duì)該類NOA患者有益。但因本研究肥胖患者并不多，可能無(wú)太多參考意義。2014年Zhao等[19]報(bào)道了首例小睪丸(8 ml)伴FSH升高且睪丸病理為生精障礙的NOA患者接受來(lái)曲唑治療3個(gè)月后精液中出現(xiàn)精子。但本研究中睪丸體積6～12 ml者(B組)、睪丸體積<6 ml者(C組)、FSH>8.18 U/L者用藥后均未見精子；且睪丸體積和性激素水平正常的A組，接受3個(gè)月～1年的治療后，亦未見到生精活躍的病理表現(xiàn)。

李宏軍[20]總結(jié)芳香化酶抑制劑的適應(yīng)證為：(1)特發(fā)性少弱畸形精子癥(iOAT)和NOA；(2)E2水平增高、T水平低下、低T/E2比值；(3)BMI異常的肥胖不育者[21]。本研究納入患者基本涵蓋了上述適應(yīng)證，最理想的設(shè)計(jì)是用藥后實(shí)施睪丸顯微取精(MD-TESE)，由于各種條件限制未能實(shí)施。傳統(tǒng)的睪丸細(xì)針抽吸術(shù)(TFNA)和TESE精子獲取率(SRR)較低，可能影響研究結(jié)果。來(lái)曲唑的不良反應(yīng)少見，最常見的是性功能下降，即使雄激素超出生理水平，性欲下降仍不可避免，提示一定量的雌激素對(duì)性欲維持有重要作用；其他不良反應(yīng)如皮疹、神經(jīng)質(zhì)、脫發(fā)、肝功能異常等較為少見。本研究中用藥持續(xù)3個(gè)月至1年，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示來(lái)曲唑的應(yīng)用還是安全的，但有效性有待繼續(xù)探討。

綜上所述，本研究并未發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑可以改變睪丸的病理結(jié)構(gòu)，也未發(fā)現(xiàn)其能改善精子發(fā)生，提示來(lái)曲唑在治療NOA患者中并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。來(lái)曲唑是否適合NOA患者的治療還需后續(xù)多中心、大樣本的數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。

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[編輯：肖曉輝]

Applicationofletrozoleinpatientswithnon-obstructiveazoospermia

OUYANGHai，TANYan*，XIESheng，KANGZhao-peng，WANGWan-rong，XIEZi-ping，LITao，WANGJin-guo

DepartmentofAndrology，RenminHospital，HubeiUniversityofMedicine，Shiyan442000

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.007

2017-03-07；

2017-06-11

湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(B2017489)

歐陽(yáng)海,男，漢族，湖北十堰人，碩士，主治醫(yī)師，男科學(xué)專業(yè). (*

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