岳學(xué)榮(重慶英斯凱化工有限公司，重慶401123)

郭冬梅(重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，重慶401336)

醫(yī)藥中間體7-ATCA的合成工藝研究

岳學(xué)榮(重慶英斯凱化工有限公司，重慶401123)

郭冬梅(重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，重慶401336)

近年來，我國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展效果顯著，先進合成工藝應(yīng)用于醫(yī)藥中間體——7-ATCA，即在傳統(tǒng)合成工藝技術(shù)創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，優(yōu)化7-ATCA質(zhì)量，提高合成效率，這不僅能夠避免醫(yī)藥資源浪費，而且還會促進醫(yī)藥行業(yè)持續(xù)發(fā)展。本文首先對7-ATCA做了基本介紹，然后準備實驗儀器和實驗材料，最后通過實驗的方式對其進行合成工藝分析。

醫(yī)藥；7-ATCA；合成工藝

目前，我國醫(yī)藥行業(yè)高度重視合成工藝探索和具體應(yīng)用，尤其是在頭孢抗生素這類藥物的合成，這不僅會提升合成產(chǎn)品質(zhì)量，而且還會降低產(chǎn)品成本，這對工業(yè)生產(chǎn)具有積極的促進作用，有利于加快工業(yè)化發(fā)展步伐。由此可見，本文針對這一論題展開分析，具有一定的現(xiàn)實意義。

1 7-ATCA介紹

7-ATCA又有頭孢妥侖母核之稱，主要用于合成頭孢妥侖匹酯，產(chǎn)品主要為白色粉末狀，7-ATCA結(jié)構(gòu)形式如圖1所示。由于7-ATCA是頭孢類抗生素合成的主要原料，因此，7-ATCA的質(zhì)量對整體抗生素質(zhì)量具有重要影響，具體表現(xiàn)為成品雜質(zhì)指標、色澤指標和含量指標等內(nèi)容。

圖1 7-ATCA結(jié)構(gòu)形式

7-ATCA合成工藝主要有四種，第一種即三氟化硼催化法，這種方法被大多數(shù)企業(yè)所應(yīng)用，其中，三氟化硼能夠與溶劑合成兩種反應(yīng)介質(zhì)，第一種介質(zhì)為BF3CH3CN，第二種介質(zhì)為BF3Et2O，能夠在雜質(zhì)去除方面起到積極作用，但反應(yīng)物合成的過程中會對環(huán)境產(chǎn)生不利影響。第二種即弱堿催化法，這種方法以水為溶劑，催化劑種類主要有兩種，分別為有機堿和無機堿，但這種方法存在效率不高、副反應(yīng)較多等不足，同時，成品質(zhì)量較差、純度較低。第三種即二氯磷酸催化法，該方法適宜在低溫環(huán)境下進行，但應(yīng)用過程中需要花費較高成本，并且成品收率效果較差，同時，還會對環(huán)境產(chǎn)生污染。綜合分析上述三種方法，均有利弊，最終將碳酸二甲酯作為三氟化硼與1-甲基-5-巰基四氮唑反應(yīng)的催化劑，具體合成路線如圖2所示。

圖2 合成路線

2 儀器和材料

所選儀器為高效液相色譜儀。儀器類型為LC-10ATVP；所選材料為碳酸二甲酯、7-ACA、三氟化硼乙腈、1-甲基-5-巰基四氮唑，上述材料分別產(chǎn)自格蘭特醫(yī)藥科技企業(yè)、焦作健康元生物制品企業(yè)和浙江華方藥業(yè)。

3 實驗過程

3.1 含量檢測

試驗所選選填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠，將5.6毫升冰醋酸和15毫升三乙胺，將其置于一百毫升量瓶中，并用水稀釋，最終系統(tǒng)適用性試驗檢測波長為255nm。測定方法：本品數(shù)量為18毫克，將其置于一百毫升量瓶中，同時，加入每升0.25摩爾磷酸二氫鈉溶液39.2毫升與每升0.25摩爾磷酸氫二鈉溶液61.3毫升混勻，pH值為6.5。稀釋混合后取19uL注入液相色譜儀，同時，做好色譜記錄，以此確定供試品含量。

3.2 試驗過程

3.2.1 不同催化劑影響分析

對比分析乙腈和碳酸二甲酯這兩種單一催化劑和混合催化劑的實驗效果，從實驗分析結(jié)果可知，混合催化劑以及單一乙腈催化劑并不能有效提高產(chǎn)品收率，同時，還會浪費資源，應(yīng)用碳酸二甲酯這一催化劑后，效果遠遠強于上述兩種類型催化劑形式，并且產(chǎn)品質(zhì)量會相應(yīng)提升，反應(yīng)收率能夠有效增加，實驗效果遠遠強于單一的乙腈催化劑和混合催化劑。

3.2.2 催化劑用量影響分析

所選催化劑為三氟化硼碳酸二甲酯，溶劑為碳酸二甲酯，同時，改變催化劑與7-ACA摩爾比，以此分析產(chǎn)品質(zhì)量以及產(chǎn)品收率。從實驗結(jié)果中看出，催化劑用量不僅影響著產(chǎn)品收率，而且產(chǎn)品也會相應(yīng)受到影響，具體表現(xiàn)為：所選催化劑與7-ACA的摩爾比為1.5:1時，7-ACA會出現(xiàn)反應(yīng)延時、含量降低和收率降低等現(xiàn)象，并且單個雜質(zhì)高于1.16%；當所選催化劑與7-ACA的摩爾比為1.61:1時，此時收率高達125.0%，并且雜質(zhì)量較少，單個雜質(zhì)為0.47%，含量較優(yōu)。摩爾比持續(xù)增加后，產(chǎn)品質(zhì)量不會相應(yīng)提升，產(chǎn)品收率也隨之下降，由此可見，催化劑與7-ACA摩爾比應(yīng)為1.61:1。

3.2.3 試驗過程

將98克三氟化硼碳酸二甲酯和155毫升碳酸二甲酯置于燒杯容器中，攪拌混合溶液，將溫度降至0～9℃，同時加入18.1克甲硫四氮唑和35克7-ACA，攪拌2～2.5小時，將溫度降至9℃，并添加95毫升冰水，氨水酸堿度值為4.1～4.6，與此同時，控制溫度為14℃，氨水滴加后，在11～14℃攪拌60分鐘，并加入65毫升鹽酸，之后將溫度降至1～6℃，繼續(xù)攪拌120分鐘，待晶體完全析出，將析出晶體用35%丙酮洗滌，35°抽真空干燥至水分＜0.4%，最終得白色粉末44.65克，收率為124.2%（wt），含量為99.5%。

4 實驗結(jié)果

最終制得的合成產(chǎn)品能夠符合頭孢哌酮應(yīng)用標準，并且在工業(yè)生產(chǎn)中大量應(yīng)用，合成產(chǎn)品具備的優(yōu)點主要有：貯存安全、運輸便捷、副反應(yīng)少、質(zhì)量優(yōu)良、應(yīng)用安全、收率高。這不僅會提高工業(yè)生產(chǎn)效率、優(yōu)化工藝效果，而且還會減少環(huán)境污染。

5 結(jié)語

綜上所述，醫(yī)藥中間體7-ATCA選擇適合類型、適量的催化劑，以及適當?shù)哪柋?，這不僅能夠優(yōu)化提升產(chǎn)品收率，而且還會相應(yīng)優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量，與此同時，這也是對傳統(tǒng)合成工藝的有效創(chuàng)新和突破。工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用合成工藝研究后的7-ATCA，有利于優(yōu)化產(chǎn)品色澤，降低產(chǎn)品雜質(zhì)，并且還會有效減少副反應(yīng)現(xiàn)象，大大促進我國工業(yè)進步、提高產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效率。

[1] 王歌云，劉秀娟，厲連斌.樟腦衍生物的合成工藝研究[J].化學(xué)試劑，2015，32（10）：947-948.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2015年版第四部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：374-377.