曹輝，許鐘，張玲玲，白班俊（貴州省人民醫(yī)院，貴陽550002）

參芪扶正注射液輔助TACE治療原發(fā)性肝癌的Meta分析Δ

曹輝＊，許鐘，張玲玲，白班俊#（貴州省人民醫(yī)院，貴陽550002）

目的：系統(tǒng)評價參芪扶正注射液輔助肝動脈栓塞化療（TACE）用于原發(fā)性肝癌的有效性和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和PubMed，納入?yún)④畏稣⑸湟郝?lián)合TACE（試驗組）對比單純TACE（對照組）治療原發(fā)性肝癌的隨機對照試驗（RCT），提取資料并應(yīng)用改良Jadad量表評價納入研究質(zhì)量后，采用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入8項RCT，合計527例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療有效率[RR＝1.19，95%CI（0.97，1.46），P＝0.091]、臨床受益率[RR＝1.16，95%CI（0.90，1.48），P＝0.251]比較，差異均無統(tǒng)計學意義；試驗組患者生存質(zhì)量改善率顯著高于對照組[RR＝2.26，95%CI（1.64，3.10），P＝0.001]，中度以上發(fā)熱發(fā)生率[RR＝0.74，95%CI（0.63，0.88），P＝0.001]、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率[RR＝0.52，95%CI（0.32，0.85），P＝0.010]和白細胞減少發(fā)生率[RR＝0.75，95%CI（0.62，0.92），P＝0.005]均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。結(jié)論：參芪扶正注射液用于原發(fā)性肝癌TACE的輔助治療不能提高患者的臨床療效，但可提高患者生存質(zhì)量，降低發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制的發(fā)生率。

參芪扶正注射液；原發(fā)性肝癌；肝動脈栓塞化療；隨機對照試驗；Meta分析；療效；安全性

ABSTRACTOBJECTIVE：To evaluate the effectiveness and safety of Shenqi fuzheng injection assisting TACE in the adjuvant treatment of primary liver carcinoma，and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang database，VIP and PubMed，randomized controlled trials（RCTs）about Shenqi fuzheng injection assisting TACE（trial group）vs.TACE alone（control group）in the treatment of primary liver carcinoma were collected.Meta-analysis was performed by using Stata 12.0 software after data extraction and quality evaluation according to improved Jadad scale.RESULTS：A total of 8 RCTs were included，involving 527 patients.Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in response rate[RR＝1.19，95%CI（0.97，1.46），P＝0.091]and clinical benefit rate[RR＝1.16，95%CI（0.90，1.48），P＝0.251]of 2 groups.The rate of life quality improvement in trial group was significantly higher than control group[RR＝2.26，95%CI（1.64，3.10），P＝0.001]，while the incidence of above middle fever[RR＝0.74，95%CI（0.63，0.88），P＝0.001]，gastrointestinal reaction[RR＝0.52，95%CI（0.32，0.85），P＝0.010]and leucocyte reduction rate[RR＝0.75，95%CI（0.62，0.92），P＝0.005]，were significantly lower than control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Shenqi fuzheng injection assisting TACE for primary liver carcinoma cannot improve therapeutic efficacy but improve the quality of life and reduce the incidence of gastrointestinal reaction and leucocyte reduction.

KEYWORDSShenqi fuzheng injection；Primary liver carcinoma；TACE；Randomized controlled trial；Meta-analysis；Therapeutic efficacy；safety

原發(fā)性肝癌是損害人類健康的最常見惡性腫瘤之一。近年來，該病發(fā)病率在全世界范圍仍呈上升趨勢，我國的發(fā)病人數(shù)占全球一半以上；肝動脈栓塞化療（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前不能手術(shù)切除的肝癌患者非手術(shù)治療首選的姑息治療方法[1-2]，但TACE除常有發(fā)熱、疼痛、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害等毒副反應(yīng)外[3]，亦可發(fā)生上消化道出血、肝腎功能衰竭等并發(fā)癥[4]。如何減輕化療藥物引起的毒副反應(yīng)己成為臨床治療腫瘤關(guān)注的重點之一，對原發(fā)性肝癌TACE治療的“增效減毒”具有重要臨床價值。

參芪扶正注射液是由黨參、黃芪等中藥制成的注射劑，該藥輔助化療有助于增加療效和降低毒副反應(yīng)[5-6]，其機制可能與調(diào)節(jié)免疫功能等有關(guān)[7-8]。國內(nèi)學者將其用于原發(fā)性肝癌TACE治療期間的輔助治療，取得了一定效果，但尚無多中心、大樣本的隨機對照試驗（RCT）明確其療效與安全性，亦未見相關(guān)循證研究報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了參芪扶正注射液輔助TACE治療原發(fā)性肝癌的有效性和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，語種限定為中文和英文；（2）研究對象：結(jié)合病史、影像學、甲胎蛋白檢查或病理學明確為原發(fā)性肝癌患者，性別與年齡不限；（3）干預(yù)措施：對照組患者均以TACE為基礎(chǔ)進行治療，試驗組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用參芪扶正注射液，劑量與療程不限；（4）結(jié)局指標：療效指標包括治療有效率、臨床受益率、生存質(zhì)量改善率；安全性指標包括不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，療效評價根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。治療有效率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；臨床受益率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。生存質(zhì)量以卡氏功能（KPS）評分表示，KPS評分提高10分以上為生存質(zhì)量提高。不良反應(yīng)采用WHO常見毒副反應(yīng)分級標準進行評價，具體包括胃腸道反應(yīng)、白細胞減少等。

1.2 排除標準

（1）全文未提取到可用于分析計算的數(shù)據(jù)；（2）綜述、個案報道、會議、摘要等；（3）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang data）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和PubMed。中文檢索詞：“參芪扶正注射液”“參芪扶正”“肝癌”；英文檢索詞：“Shenqifuzheng injection”“Shenqi”“shen qi”“Hepatocellular carcinoma”“Liver cancer”“HCC”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年5月。

1.4 質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取

由兩位評價人員分別提取數(shù)據(jù)，同時進行方法學質(zhì)量評價，核對時若有不同意見經(jīng)討論仍不能解決時請第三位研究人員共同評價。其中，提取數(shù)據(jù)內(nèi)容包括一般信息、試驗組和對照組的基線情況、干預(yù)措施及結(jié)局指標等；質(zhì)量評價采用改良的Jadad量表，包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法和退出/失訪幾個方面。總分為7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[9]。

1.5 統(tǒng)計學方法

以相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)尺度指標。異質(zhì)性檢驗采用q檢驗和I2檢驗。若結(jié)果無異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。若異質(zhì)性過大，則只作一般性描述。所用統(tǒng)計分析計算和作圖均應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計軟件，并用Excel軟件輔助。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評價

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature scanning

文獻篩選流程見圖1。最終，納入8篇（項）研究，均為中文文獻，包括527例患者，其中試驗組272例，對照組255例[10-17]。納入研究基本信息見表1。8項研究中，有5項提到隨機[10，13-15，17]，其中僅1項報道了隨機序列產(chǎn)生方法[17]，所有研究均未報道隨機化隱藏、盲法和退出失訪。改良Jadad量表評分結(jié)果顯示所有納入研究評分均為1～3分，屬于低質(zhì)量研究，詳見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療有效率 4項研究報道了治療有效率[11，14-16]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.352，I2＝8.2%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.19，95%CI（0.97，1.46），P＝0.091]。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究方法學質(zhì)量評價Tab 2 Methodology quality evaluation of included studies

圖2 兩組患者治療有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.2.2 臨床受益率 3項研究報道了臨床受益率[14-16]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.009，I2＝78.6%），采用隨機效應(yīng)模型合并分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者臨床受益率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.16，95%CI（0.90，1.48），P＝0.251]。

2.2.3 生存質(zhì)量改善率 4項研究報道了生存質(zhì)量改善率[11-12，15-16]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.427，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者生存質(zhì)量改善率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝2.26，95%CI（1.64，3.10），P＝0.001]。

圖3 兩組患者臨床受益率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of clinical benefit rate in 2 groups

圖4 兩組患者生存質(zhì)量改善率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the rate of life quality improvement in 2 groups

2.2.4 發(fā)熱發(fā)生率 3項研究報道了兩組發(fā)熱患者的差異[10，14，17]，以中度以上發(fā)熱發(fā)生率相比較，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.249，I2＝28.0%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者中度以上發(fā)熱發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.74，95%CI（0.63，0.88），P＝0.001]。

圖5 兩組患者中度以上發(fā)熱發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of above middle fever in 2 groups

2.2.5 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 6項研究報道了惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)發(fā)生率[10-14，16]，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.058，I2＝56.2%），采用隨機效應(yīng)模型合并分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.52，95%CI（0.32，0.85），P＝0.010]。

圖6 兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reaction in 2 groups

2.2.6 白細胞減少發(fā)生率 6項研究報道了白細胞減少發(fā)生率[11-14，16-17]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.218，I2＝28.9%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者白細胞減少發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.75，95%CI（0.62，0.92），P＝0.005]。

圖7 兩組患者白細胞減少發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of leucocyte reduction rate in 2 groups

2.3 敏感性分析

變換統(tǒng)計效應(yīng)模型主要對生存質(zhì)量改善率、發(fā)熱發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率及白細胞減少發(fā)生率進行敏感性分析，詳見表3。由表3可知，各指標變換后所得結(jié)果與變換前一致，提示本研究結(jié)果較為可靠。

3 討論

表3 敏感性分析Tab 3 Sensitivity analysis of outcome indicators

參芪扶正注射液在我國臨床上廣泛用于癌癥的輔助治療，其作用機制可能涉及免疫調(diào)節(jié)[7-8]。傳統(tǒng)醫(yī)學認為，參芪扶正注射液所用中藥黨參和黃芪具有“扶正”的作用，其中黨參健脾益腎、補中益氣；黃芪補氣升陽、益氣固表，兩藥均有扶正固本、益氣補虛、活血化瘀的功效[15]。TACE用于不能手術(shù)切除的肝癌姑息治療近期療效確切，但在具體所用化療藥物方案上缺乏統(tǒng)一的標準，常以阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶等為基礎(chǔ)，因而常有發(fā)熱、疼痛、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副反應(yīng)。國內(nèi)學者嘗試將參芪扶正注射液與TACE聯(lián)合應(yīng)用，以期減輕化療引起的不良反應(yīng)。但公開發(fā)表結(jié)果不一致，故本研究對其進行合并分析。

經(jīng)逐條篩查，本研究共納入8項參芪扶正注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的RCT，Meta分析結(jié)果表明，兩組患者治療有效率和臨床受益率比較，差異均無統(tǒng)計學意義；試驗組患者生存質(zhì)量改善率顯著高于對照組、中度以上發(fā)熱發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率和白細胞減少發(fā)生率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。這說明，參芪扶正注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌不會提升療效，但有助于提高患者生存質(zhì)量、降低毒副反應(yīng)，如發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制（白細胞下降）等的發(fā)生率。

除了發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、白細胞減少外，狄靈等[10]研究還比較了TACE術(shù)后兩組患者疼痛發(fā)生率和黃疸發(fā)生率，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者術(shù)后疼痛發(fā)生率顯著低于單一TACE組，差異有統(tǒng)計學意義，但兩組患者黃疸發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。杜同海等[11]研究報道了TACE術(shù)后兩組患者多種臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標的比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者胃腸道反應(yīng)、白細胞減少發(fā)生率、乏力發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率均顯著低于單一TACE組，差異均有統(tǒng)計學意義。羅政等[13]研究顯示，聯(lián)合組患者頭昏、乏力納差發(fā)生率均顯著低于單一TACE組，差異均有統(tǒng)計學意義。占國清等[16]研究報道，聯(lián)合組患者血小板減少發(fā)生率顯著低于單一TACE組，差異有統(tǒng)計學意義；而兩組患者肝功能損害發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。因涉及肝功能損害比較的兩項研究[11，16]均未提供具體的評價標準，故本研究未進行數(shù)據(jù)合并。此外，占國清等[16]還報道了隨訪2年的生存情況，聯(lián)合組患者1年生存率和1.5年生存率均顯著高于單一TACE組，差異均有統(tǒng)計學意義，但兩組患者2年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義。

本研究的局限性主要有以下4點：第一，經(jīng)逐項評價，納入的8項RCT對隨機分配描述甚少或無描述，僅5項提到隨機，所有研究均未提及盲法的實施和退出失訪，Jadad量表評分結(jié)果顯示均為低質(zhì)量研究，導致結(jié)果可信度低；其次，納入研究的樣本量較小，具有潛在的選擇偏倚；第三，雖然納入研究的基線特征具有可比性，但如表1所示，雖然都應(yīng)用了氟尿嘧啶，但TACE選用化療藥物方案不盡相同，參芪扶正注射液用藥時間和療程也有差異；第四，納入研究僅有1項報道了隨訪結(jié)果，多數(shù)研究提供結(jié)局指標數(shù)據(jù)有限，不能全面反映其療效和安全性。由于以上局限性的影響，應(yīng)謹慎看待本研究所得結(jié)論。

綜上所述，參芪扶正注射液用于原發(fā)性肝癌TACE的輔助治療不能提高患者的臨床療效，但可提高患者生存質(zhì)量，降低發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制如白細胞減少等毒副反應(yīng)的發(fā)生率。

[1]Llovet JM，Bruix J.Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma：chemoembolization improves survival[J].Hepatology，2003，37（2）：429-442.

[2]高杰，朱繼業(yè).衛(wèi)生部《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范：2011年版》解讀 [J].中華普通外科雜志，2012，27（8）：693-695.

[3]周臻濤，林小軍，崔伯康，等.含亞砷酸化療方案TACE治療中晚期肝癌的臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2007，14（14）：1094-1096、1103.

[4]Marelli L，Stigliano R，Triantos C，et al.Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma：which technique is more effective?A systematic review of cohort and randomized studies[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2007，30（1）：6-25.

[5]Dong J，Su SY，Wang MY，et al.Shenqi fuzheng，an injection concocted from Chinese medicinal herbs，combined with platinum-based chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer：a systematic review[J].J Exp Clin Cancer Res，2010，doi：10.1186/1756-9966-29-137.

[6]賴景春，彭衛(wèi)衛(wèi)，鄧江華，等.參芪扶正注射液聯(lián)合化療對惡性腫瘤的增效減毒作用[J].中國老年學雜志，2013，33（24）：6285-6286.

[7]史曉光，丁治國，張林.參芪扶正注射液對化療后免疫抑制的減毒作用[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17（18）：168-170.

[8]Wang J，Tong X，Li P，et al.Immuno-enhancement effects of Shenqi fuzheng injection on cyclophosphamide-induced immunosuppression in Balb/c mice[J].J Ethnopharmacol，2012，139（3）：788-795.

[9]Oremus M，Wolfson C，Perrault A，et al.Interrater reliability of the modified Jadad quality scale for systematic reviews of Alzheimer’s disease drug trials[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2001，12（3）：232-236.

[10]狄靈，楊成志，劉潤俠，等.參芪扶正注射液治療原發(fā)性肝癌栓塞化療綜合征的臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2004，12（5）：473-474.

[11]杜同海，祁海平，沈鴻彬，等.參芪扶正注射液輔助治療肝癌臨床療效觀察[J].腫瘤防治研究，2005，32（9）：591-592.

[12]龍海生.參芪扶正注射液配合化學介入治療原發(fā)性晚期肝癌的臨床觀察[J].貴陽中醫(yī)學院學報，2007，29（1）：71-72.

[13]羅政，萬會平.參芪扶正注射液配合肝癌介入治療的臨床觀察[J].中外健康文摘，2010，7（18）：345.

[14]黃萬里.參芪扶正注射液聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9（3）：20-22.

[15]曲金榮，王青山，王書行，等.康艾、參芪扶正、蟾酥注射液與介入聯(lián)合治療原發(fā)性中晚期肝癌的近期療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2013，35（11）：1728-1729.

[16]占國清，李儒貴，譚華炳，等.參芪扶正注射液對中晚期肝癌肝動脈化療栓塞術(shù)后患者生存質(zhì)量的影響[J].湖北醫(yī)藥學院學報，2013，32（4）：325-328.

[17]段方方，覃霄燕，曹旸.參芪扶正注射液配合介入治療肝癌的臨床療效[J].當代醫(yī)藥論叢，2014，12（3）：304-305.

Meta-analysis of Shenqi Fuzheng Injection Assisting TACE in the Adjuvant Treatment of Primary Liver Carcinoma

CAO Hui，XU Zhong，ZHANG Lingling，BAI Banjun（Guizhou Provincial People’s Hospital，Guiyang 550002，China）

R735.7

A

1001-0408（2017）27-3804-05

2016-11-25

2017-07-21）

（編輯：申琳琳）

國家自然科學基金資助項目（No.31360220）；貴州省科學技術(shù)基金資助項目（No.黔科合丁字〔2012〕2241號）

＊副主任醫(yī)師，博士。研究方向：消化道腫瘤。電話：0851-85937911。E-mail：caohui912@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師，碩士。研究方向：消化道腫瘤。電話：0851-85937515。E-mail：bxm_1967@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.16