吳燕麗，曾 暉，王智勇﹙武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢 430071﹚

吉西他濱不同給藥方案聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌的臨床觀察

吳燕麗＊，曾 暉，王智勇﹙武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢 430071﹚

目的：觀察吉西他濱不同給藥方案聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌的療效和安全性。方法：100例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌患者隨機(jī)分為A組（50例）和B組（50例）。A組患者給予注射用吉西他濱1 000 mg/m2，d1、8，固定靜脈滴注30 min+注射用奧沙利鉑130 mg/m2，d1，靜脈滴注。B組患者給予注射用吉西他濱1 000 mg/m2，d1、8，固定輸注速率10 mg/（m2·min）+注射用奧沙利鉑（用法用量同A組）。兩組均以3周為1個(gè)療程，至少行2個(gè)療程治療。觀察兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況；隨訪(fǎng)3年，觀察兩組患者總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。結(jié)果：兩組患者均至少完成2個(gè)療程治療。B組患者客觀緩解率、疾病控制率均顯著高于A組，總生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均顯著長(zhǎng)于A組，但B組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板下降發(fā)生率、白細(xì)胞下降發(fā)生率均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：吉西他濱固定輸注速率給藥方案聯(lián)合奧沙利鉑用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌患者在控制病情進(jìn)展、延長(zhǎng)生存時(shí)間、改善遠(yuǎn)期預(yù)后方面均顯著優(yōu)于吉西他濱固定滴注時(shí)間給藥方案，但用藥后可能會(huì)增加血液相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

吉西他濱；固定滴注時(shí)間；固定輸注速率；膽管癌；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性；療效；安全性

ABSTRACTOBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of different gemcitabine dosage regimens combined with oxaliplatin in the treatment of recurrent metastatic cholangiocarcinoma.METHODS：A total of 100 patients with recurrent metastatic cholangiocarcinoma were randomly divided into group A（50 cases）and B（50 cases）.Group A was given Gemcitabine hydrochloride for injection 1 000 mg/m2，d1、8，for fixed drip time 30 min+Oxaliplatin for injection 130 mg/m2，d1，intravenously.Group B was given gemcitabine 1 000 mg/m2，d1、8，with fixed infusion speed of 10 mg/（m2·min）+Oxaliplatin for injection（same usage and dosage as group A）.A treatment course lasted for 3 weeks，and both groups received 2 courses.Clinical efficacies and toxic reaction of 2 groups were observed，and total survival time，progression-free survival time of 2 groups were followed up for 3 years.RESULTS：Both groups completed at least 2 courses of treatment.The objective remission rate and disease control rate of group B were significantly higher than those of group A；total survival time and progression-free survival time of group B were significantly longer than those of group A.The incidence ofⅢ-Ⅳ degree thrombocytopenia and leucopenia in group B were significantly higher than group A，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Gemcitabine dosage regimen of fixed infusion speed combined with Oxaliplation is better than Gemcitabine dosage regimen of fixed drip time for recurrent metastatic cholangiocarcinoma patients in controlling the disease progression，prolonging the survival time and improving the long-term prognosis，but may increase the risk of blood related ADR.

KEYWORDSGemcitabine；Fixed drip time；Fixed infusion speed；Cholangiocarcinoma；Recurrent metastatic；Therapeutic efficacy；Safety

流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)膽管癌發(fā)病人數(shù)約占消化系統(tǒng)癌癥總?cè)藬?shù)的3%～4%；患者早期癥狀隱匿，難以明確診斷，超過(guò)80%的患者初次診斷時(shí)已進(jìn)入晚期，喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)[1]。目前，對(duì)于晚期膽管癌患者多推薦化療方案以延長(zhǎng)生存時(shí)間。吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)藥物是臨床一線(xiàn)化療方案，但患者客觀緩解率不足30%，且總生存時(shí)間僅為7～9個(gè)月，無(wú)法滿(mǎn)足臨床治療需要[2-3]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道證實(shí)，固定速率輸注吉西他濱可提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物活性物質(zhì)水平，增強(qiáng)抗腫瘤作用[4]；但該方案在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌患者中應(yīng)用較少，亦缺乏與常規(guī)方案間的隨機(jī)對(duì)照研究。為此，在本研究中筆者觀察了吉西他濱不同給藥方案聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年3月－2013年3月我院收治的100例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組（50例）和B組（50例）。A組男性21例，女性29例；年齡46～75歲，平均年齡（64.34±5.89）歲；合并膽道梗阻12例；體力活動(dòng)狀態(tài)（PS）評(píng)分0分10例，1分28例，2分12例。B組男性18例，女性32例；年齡48～75歲，平均年齡（64.50±5.93）歲；合并膽道梗阻14例；PS評(píng)分0分12例，1分25例，2分13例。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理活檢確診為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌；②PS評(píng)分0～2分；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；④年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前接受過(guò)放化療；②存在化療禁忌證；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④?chē)?yán)重肝腎功能障礙；⑤心律失常；⑥凝血功能障礙；⑦白細(xì)胞＜4.0×109L－1；⑧血小板計(jì)數(shù)＜100×109L－1；⑨妊娠期或哺乳期婦女；⑩臨床資料不全。

1.3 治療方法

A組患者給予注射用吉西他濱（北京協(xié)和藥廠(chǎng)，規(guī)格：1 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103522）1 000 mg/m2，d1、8，固定靜脈滴注30 min+注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.1 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064297）130 mg/m2，d1，靜脈滴注。B組患者給予注射用吉西他濱 1 000 mg/m2，d1、8，固定輸注速率 10 mg/（m2·min）+注射用奧沙利鉑（用法用量同A組）。兩組患者化療前30 min均給予鹽酸帕洛諾司瓊注射液[齊魯制藥（海南）有限公司，規(guī)格：5 mL∶0.25 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080227]0.25 mg，靜脈滴注，預(yù)防嘔吐。出現(xiàn)Ⅲ～Ⅴ級(jí)骨髓抑制者給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：150 μg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20123003）2～4 g（/kg·次），靜脈滴注，每日1次。兩組均以3周為1個(gè)療程，至少行2個(gè)療程治療。

1.4 觀察指標(biāo)

隨訪(fǎng)3年，觀察兩組患者總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間?？偵鏁r(shí)間：化療開(kāi)始至死亡或最后1次隨訪(fǎng)。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或最后1次隨訪(fǎng)[5]。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解（CR）：靶病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持4周；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大徑之和減少未達(dá)PR，或增加未達(dá)疾病進(jìn)展（PD）；PD：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶[5]。客觀緩解率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 不良反應(yīng)

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）[5]分為0～Ⅳ級(jí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；生存時(shí)間采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

兩組患者均至少完成2個(gè)療程治療。B組患者客觀緩解率、疾病控制率均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效比較（例）Tab 1 Comparison of short-term efficacies between 2 groups（case）

2.2 兩組患者總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

B組患者總生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均顯著長(zhǎng)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較（月）Tab 2 Comparison of total survival time and progression-freesurvivaltimebetween 2 groups（month）

2.3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較

B組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板下降發(fā)生率、白細(xì)胞下降發(fā)生率均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

3 討論

已有研究顯示，對(duì)于膽管癌患者即使具有手術(shù)指征，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率亦接近75%，且隨訪(fǎng)5年生存率僅為1%～4%[6]。目前，臨床治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌多采用氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)化療方案，但疾病控制率低于15%[7]。近年來(lái)，隨著吉西他濱在膽管癌治療中的廣泛應(yīng)用，已被證實(shí)以其為基礎(chǔ)的姑息治療方案具有良好臨床療效[8]；同時(shí)，吉西他濱可提高鉑類(lèi)藥物與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合的穩(wěn)定性，干擾損傷后修復(fù)進(jìn)程，而兩者亦無(wú)明顯交叉耐藥性，合用具有協(xié)同作用[9]。

表3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 3 Comparison of the incidence ofⅢ-Ⅳ degreeADR between 2 groups[case（%）]

目前，多個(gè)臨床診療指南推薦吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)藥物方案為膽管癌的一線(xiàn)化療方案，其中奧沙利鉑因其不良反應(yīng)程度輕、治療耐受性好等優(yōu)勢(shì)，已逐步取代順鉑成為臨床治療首選[10]。藥動(dòng)學(xué)研究表明，脫氧嘧啶激酶在吉西他濱活性成分吉西他濱三磷酸酯代謝過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用；該酶在體內(nèi)可與藥物充分結(jié)合而使其活性處于飽和狀態(tài)，故單純?cè)黾蛹魉麨I劑量并不能明顯改善療效，但可通過(guò)延長(zhǎng)輸注時(shí)間來(lái)增加病灶部位藥物濃度，延長(zhǎng)有效血藥濃度維持時(shí)間，這對(duì)于提高腫瘤細(xì)胞抑殺效果具有重要意義[11]。有研究顯示，吉西他濱以10 mg/（m2·min）勻速輸注時(shí)可維持有效血藥濃度20 mmol/L左右，而采用常規(guī)30 min內(nèi)靜脈滴注完畢方案時(shí)，其有效血藥濃度受脫氧嘧啶激酶飽和度影響，血藥濃度明顯降低，腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性成分累積量亦隨之減少，而影響局部抑殺效應(yīng)[12]。因此，調(diào)整吉西他濱給藥方案可能在一定程度上會(huì)提高療效。近年來(lái)，多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究證實(shí)，吉西他濱固定輸注速率在胰腺癌、復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤及晚期卵巢癌方面可獲得更明顯療效[13]，但對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌患者采用固定輸注速率能否增加臨床收益尚無(wú)明確定論。

本研究結(jié)果顯示，B組患者客觀緩解率、疾病控制率均顯著高于A組，總生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均顯著長(zhǎng)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明，吉西他濱固定輸注速率給藥方案用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌在縮小靶病灶，控制病情進(jìn)展及延長(zhǎng)生存時(shí)間方面均顯著優(yōu)于固定滴注時(shí)間給藥方案。B組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板下降發(fā)生率、白細(xì)胞下降發(fā)生率均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明，吉西他濱固定輸注速率用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌患者后可能會(huì)誘發(fā)血小板和白細(xì)胞下降。經(jīng)積極對(duì)癥干預(yù)后，各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，無(wú)患者退出治療。

綜上所述，吉西他濱固定輸注速率給藥方案聯(lián)合奧沙利鉑用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性膽管癌患者在控制病情進(jìn)展、延長(zhǎng)生存時(shí)間、改善遠(yuǎn)期預(yù)后方面均顯著優(yōu)于吉西他濱固定滴注時(shí)間給藥方案，但用藥后可能會(huì)增加血液相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于本研究納入的樣本量較小，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯：陳 宏）

Clinical Observation of Different Gemcitabine Dosage Regimens Combined with Oxaliplatin in the Treatment of Recurrent Metastatic Cholangiocarcinoma

WU Yanli，ZENG Hui，WANG Zhiyong（Zhongnan Hospital，Wuhan University，Wuhan 430071，China）

R735.8

A

1001-0408（2017）27-3794-04

2016-12-08

2017-07-18）

＊主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話(huà)：027-67812605。E-mail：cophone@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.14