杜倩，王哲，運(yùn)乃茹，黃宇虹，徐強(qiáng)，王保和#（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津0007；.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 0007；.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 00150）

仙靈骨葆膠囊致不良反應(yīng)185例文獻(xiàn)分析

杜倩1＊，王哲2，運(yùn)乃茹3，黃宇虹3，徐強(qiáng)3，王保和3#（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300073；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 300073；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

目的：探討仙靈骨葆膠囊致不良反應(yīng)（ADR）的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索2007年1月－2016年10月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）報(bào)道的仙靈骨葆膠囊致ADR病例，并就收集到的185例ADR相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果：185例患者中，原患疾病主要為骨質(zhì)疏松癥的有63例（34.05%）；聯(lián)合用藥ADR發(fā)生率（70.81%）顯著高于單用藥（29.19%）；ADR多發(fā)生在用藥后90 d內(nèi)（67.03%），臨床表現(xiàn)主要以消化系統(tǒng)損害較多（82.68%）；大部分患者（61.62%）未予處理或經(jīng)對(duì)癥治療或停藥后緩解癥狀。結(jié)論：臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)仙靈骨葆膠囊ADR的監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)重視其在肝功能方面的ADR，以促進(jìn)合理用藥，保證用藥安全。

仙靈骨葆膠囊；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析；合理用藥

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the regularity and characteristics of adverse drug reactions（ADR）induced by Xianling gubao capsule，and to provide reference for rational drug use in the clinic.METHODS：ADR induced by Xianling gubao capsule were retrieved from CJFD，CBM，Wanfang database，VIP during Jan.2007-Oct.2016.The related information of 185 ADR cases were statistically analyzed.RESULTS：Among 185 patients，primary disease was mainly osteoporosis（63 cases，34.05%）.The incidence of ADR induced by drug combination（70.81%）was higher than single drug（29.19%）.ADR mostly occurred within 90 d after medication（67.03%）.Main clinical manifestation was digestive system damage（82.68%）.Most patients（61.62%）did not need treatment，symptomatic treatment or drug withdrawal to relieve ADR symptoms.CONCLUSIONS：The monitoring for ADR induced by Xianling gubao capsule should be strengthened in clinic，especially for ADR of liver fuction，soas to promote rational drug use.

KEYWORDSXianling gubao capsule；ADR；Literature analysis；Rational drug use

仙靈骨葆膠囊是以淫羊藿為主藥，以補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、地黃、丹參、知母為輔藥制成的中成藥，具有滋補(bǔ)肝腎、活血通絡(luò)、強(qiáng)筋壯骨的作用，主要用于骨質(zhì)疏松及相關(guān)疾病的治療。隨著仙靈骨葆膠囊在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)（ADR）屢見(jiàn)報(bào)道，尤其是關(guān)于嚴(yán)重肝功能異常的報(bào)道[1-3]。2015年3月20日，仙靈骨葆膠囊修訂說(shuō)明書(shū)，將ADR項(xiàng)由“尚不明確”修訂為“偶見(jiàn)惡心、嘔吐、腸胃不適、皮疹、瘙癢、肝功能異常等”，并將禁忌項(xiàng)修改為“孕婦及肝功能失代償者禁用”。2016年12月8日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布第72期ADR通報(bào)，提出警惕仙靈骨葆口服制劑引起肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。目前，已經(jīng)發(fā)表關(guān)于仙靈骨葆膠囊引起肝功能損害的報(bào)道多為個(gè)案[1-3]，且尚未見(jiàn)關(guān)于仙靈骨葆膠囊安全性的相關(guān)文獻(xiàn)調(diào)研。因此，本文對(duì)仙靈骨葆膠囊致ADR文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“仙靈骨葆膠囊”“不良反應(yīng)”為檢索詞，檢索2007年1月－2016年10月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）收載的仙靈骨葆膠囊致ADR文獻(xiàn)，共檢出文獻(xiàn)42篇，均符合國(guó)家藥品ADR檢測(cè)中心制定的標(biāo)準(zhǔn)，最終納入發(fā)生ADR的患者185例。通過(guò)閱讀全文后對(duì)185例患者的原患疾病、聯(lián)合用藥、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 原患疾病

185例患者中，骨質(zhì)疏松相關(guān)疾病145例（78.38%），非骨質(zhì)疏松相關(guān)疾病40例（21.62%）。原患疾病分布見(jiàn)表1。

2.2 聯(lián)合用藥

185例患者中，單用藥54例（29.19%），聯(lián)合用藥131例（70.81%），聯(lián)合用藥ADR發(fā)生率顯著高于單用藥；聯(lián)合用藥中以聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素（25.95%）、鈣制劑（18.92%）較多。單用藥和聯(lián)合用藥情況見(jiàn)表2。

表1 原患疾病分布Tab 1 Distribution of primary diseases

表2 單用藥和聯(lián)合用藥情況Tab 2 Single drug and drug combination

2.3ADR發(fā)生時(shí)間

185例患者中，用藥后≤90 d發(fā)生率較高（67.03%）。ADR發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表3。

表3ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Distribution of occurrence time ofADR

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

185例患者中，仙靈骨葆膠囊致ADR的臨床表現(xiàn)以消化系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、心血管系統(tǒng)損害較為常見(jiàn)。ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表4。

表4 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.5 轉(zhuǎn)歸

185例患者中，大部分患者（61.62%）可未予處理或經(jīng)對(duì)癥治療或停藥后ADR癥狀緩解。轉(zhuǎn)歸情況見(jiàn)表5。

表5 轉(zhuǎn)歸情況Tab 5 Prognosis

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡

由于入選文獻(xiàn)均為療效分析，發(fā)生ADR的例數(shù)較少，且絕大部分文獻(xiàn)均未報(bào)道發(fā)生ADR的患者性別、年齡。因此，本研究未對(duì)ADR與患者年齡、性別進(jìn)行分析。

3.2 聯(lián)合用藥

臨床上使用仙靈骨葆膠囊多為聯(lián)合用藥，且聯(lián)合用藥ADR發(fā)生率（70.81%）顯著高于單用藥（29.19%），這可能與藥物之間相互作用有關(guān)；大多數(shù)藥物導(dǎo)致的ADR多為消化道反應(yīng)，這也使得聯(lián)合用藥時(shí)難以判斷是哪種藥物導(dǎo)致的ADR；聯(lián)合用藥中以聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素（25.95%）、鈣制劑（18.92%）較多。因此，建議臨床用藥時(shí)，盡量簡(jiǎn)化給藥方案，優(yōu)先選擇聯(lián)合ADR發(fā)生率小的藥物。仙靈骨葆膠囊說(shuō)明書(shū)推薦服用方法為每日2次，每次3粒，而本研究中雖然單用藥時(shí)，每日2次服藥的ADR發(fā)生率（18.38%）高于每日3次服藥（8.11%），但不能說(shuō)明每日3次用法比每日2次用法安全，這可能與大多數(shù)患者均按照說(shuō)明書(shū)推薦的方法服用有關(guān)。

3.3 ADR發(fā)生時(shí)間

ADR多發(fā)生在用藥后≤90 d，其次為91～180 d，最后為181～360 d，且隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低。提示，仙靈骨葆膠囊使用后3個(gè)月內(nèi)均需監(jiān)測(cè)ADR的發(fā)生。

3.4 ADR轉(zhuǎn)歸

185例患者中，大部分患者（61.62%）可未予處理或經(jīng)對(duì)癥治療或停藥后ADR癥狀緩解。但本研究中有5例患者退出，其中2例患者因服藥兩周后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)退出[4]，3例患者因頸胸部皮疹難以耐受退出。

3.5 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

仙靈骨葆膠囊致ADR的臨床表現(xiàn)主要為消化系統(tǒng)損害，這與說(shuō)明書(shū)所述“偶見(jiàn)惡心、嘔吐、腸胃不適、皮疹、瘙癢、肝功能異常等”基本一致，本研究中有45例患者（19.48%）發(fā)生便秘，但在說(shuō)明書(shū)中未有“便秘”列出。仙靈骨葆膠囊致ADR癥狀均較輕微，大部分ADR可自行或?qū)ΠY治療后癥狀緩解或消失，未影響繼續(xù)用藥。

肝功能異常方面，有2例患者出現(xiàn)輕度肝功能損害，但未見(jiàn)嚴(yán)重肝功能損害發(fā)生，這可能與納入的患者已經(jīng)排除了肝功能異常、未進(jìn)行全部的不良事件觀察、疾病伴隨的其他癥狀掩蓋了較輕的ADR、且大部分病例為短期隨訪，而掩蓋了長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致的藥物蓄積有關(guān)。必須引起注意的是，消化系統(tǒng)損害可能是引起肝功能損害的先兆表現(xiàn)，尤其是CFDA已通報(bào)應(yīng)警惕仙靈骨葆膠囊引起肝功能損害風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床更應(yīng)警惕消化道反應(yīng)。

有研究認(rèn)為，仙靈骨葆膠囊致肝功能損害可能與制劑中含有的淫羊藿和補(bǔ)骨脂具有的肝毒性有關(guān)[5-7]；補(bǔ)骨脂可干擾肝細(xì)胞正常代謝，降低膽汁酸排出肝細(xì)胞的能力，引起膽汁酸濃度升高，膽汁淤積，肝細(xì)胞腫脹及壞死，而引發(fā)肝壞死。淫羊藿有雄激素樣作用，可抑制肝細(xì)胞的正常代謝，引起肝內(nèi)毛細(xì)膽管的膽汁淤積而出現(xiàn)肝功能損害[3]。有學(xué)者在后續(xù)的研究中進(jìn)一步考察了仙靈骨葆中各組分血藥濃度在肝臟組織內(nèi)分布的差異，以及肝臟代謝對(duì)其的影響[8]。因此，仙靈骨葆膠囊對(duì)肝功能損害應(yīng)引起臨床醫(yī)師、藥師的高度重視。

3.6 建議

仙靈骨葆膠囊為骨傷科的常用藥物，市場(chǎng)占有率較高，療效確切。本研究發(fā)現(xiàn)，仙靈骨葆膠囊引起的ADR一般為消化系統(tǒng)損害，且癥狀較輕微，對(duì)原患疾病并無(wú)明顯影響。鑒于仙靈骨葆膠囊可導(dǎo)致肝功損害，故臨床應(yīng)用時(shí)需注意：①重視患者個(gè)體差異，仔細(xì)詢問(wèn)患者是否有藥物過(guò)敏史、ADR史、肝功能損害等，有肝功能損害者應(yīng)避免使用仙靈骨葆膠囊。②遵從說(shuō)明書(shū)合理用藥，按照說(shuō)明書(shū)的用法用量合理用藥，盡量單用藥，若必須聯(lián)用其他藥物時(shí)，應(yīng)簡(jiǎn)化用藥方案，避免聯(lián)用易致肝毒性的藥物，且需選擇ADR發(fā)生率相對(duì)較小的藥物。③做好長(zhǎng)期隨訪，嚴(yán)格控制療程，尤其是老年患者、合并慢性肝腎疾病者；對(duì)長(zhǎng)期用藥者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能指標(biāo)，若出現(xiàn)惡心、納差、腹脹、乏力、尿黃等消化道癥狀時(shí)需及時(shí)停藥。④普及用藥教育，加強(qiáng)患者及家屬的用藥教育，用藥期間避免飲酒，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，以減少ADR的發(fā)生。

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（編輯：陳 宏）

Literature Analysis of 185 Cases of ADR Induced by Xianling Gubao Capsule

DU Qian1，WANG Zhe2，YUN Nairu3，HUANG Yuhong3，XU Qiang3，WANG Baohe3（1.Graduate School of Tianjin University of TCM，Tianjin 300073，China；2.College of TCM，Tianjin University of TCM，Tianjin 300073，China；3.The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300150，China）

R979.9

A

1001-0408（2017）27-3785-03

2017-01-24

2017-07-13）

＊主管藥師，博士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)、臨床評(píng)價(jià)。E-mail：duqian331100@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)診療心血管疾病、中藥臨床藥理、中藥臨床評(píng)價(jià)。E-mail：wbh3423@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.11