居瑞軍，王曉敏，晁建平，程嵐，李學(xué)濤#

（1.北京石油化工學(xué)院制藥工程系，北京102617；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧大連 116600）

·制劑與工藝·

RGD肽修飾的異長春花堿-粉防己堿脂質(zhì)體的制備及體外抑瘤作用研究

居瑞軍1＊，王曉敏2，晁建平1，程嵐2，李學(xué)濤2#

（1.北京石油化工學(xué)院制藥工程系，北京102617；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧大連 116600）

目的：制備RGD肽修飾的異長春花堿（VRB）-粉防己堿（TET）脂質(zhì)體，研究其對腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的抑制作用。方法：采用薄膜分散法和硫酸銨梯度法制備RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體，觀察其形態(tài)和粒徑分布，測定其中VRB的含量；以磺酰羅丹明B法分別測定空白靶向脂質(zhì)體、VRB普通脂質(zhì)體和RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體對C6細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果：所制RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體呈圓球狀或類圓球狀，表面光滑，粒徑為120 nm左右，其中VRB的平均含量為28.27 μg/mL（RSD＝0.38%，n＝3）?？瞻装邢蛑|(zhì)體對C6細(xì)胞生長無顯著影響；RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體能明顯抑制C6細(xì)胞生長，其作用后細(xì)胞存活率明顯低于VRB普通脂質(zhì)體（P＜0.05）。結(jié)論：成功制得RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體，其具有明顯的抑制C6細(xì)胞生長的作用。

RGD肽；異長春花堿；粉防己堿；脂質(zhì)體；體外抑瘤作用

ABSTRACTOBJECTIVE：To prepare the vinorelbine-tetrandrine liposomes modified with RGD，and study the inhibitory effect on glioma C6 cells.METHODS：Film dispersion method and ammonium sulfate gradient method were used to prepare the vinorelbine-tetrandrine liposomes modified with RGD，and the morphology and particle size distribution were observed.The vinorelbine content was determined，and sulforhodamine B method was used to respectively determine the inhibitory effects of blank targeting liposomes，normal vinorelbine liposomes and vinorelbine-tetrandrine liposomes modified with RGD on C6 cells.RESULTS：The prepared vinorelbine-tetrandrine liposomes modified with RGD were spherical or almost spherical with smooth surface，and particle size was about 120 nm.The average content of vinorelbine was 28.27 μg/mL（RSD＝0.38%，n＝3）.Blank targeting liposomes had no significant effect on the growth of C6 cells；vinorelbine-tetrandrine liposomes modified with RGD can obviously inhibit the growth of C6 cells，and cell viability after its effect was significantly lower than normal vinorelbine liposomes（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Vinorelbine-tetrandrine liposomes modified with RGD are successfully prepared，and they show obvious inhibitory effects on the growth of C6 cells.

KEYWORDSRGD；Vinorelbine；Tetrandrine；Liposomes；in vitro antitumor effect

異長春花堿（Vinorelbine，VRB）是從長春花[Catharathusroseus（L）G.Don]中提取的一種半合成生物堿。作為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，VRB主要作用于細(xì)胞增殖周期的G1、S及M期[1]，并可通過與微管蛋白結(jié)合抑制微管聚合，使分裂的細(xì)胞不能形成紡錘體而終止細(xì)胞分裂，從而起到抑制細(xì)胞增殖的作用[2]。VRB在臨床上主要用于非小細(xì)胞肺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、軟組織肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多種腫瘤的治療[3-5]。脂質(zhì)體具有類似生物細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，可增強(qiáng)藥物的腫瘤靶向性，降低藥物的治療劑量，減少藥物的毒副作用。腫瘤的多藥耐藥性（Multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時，對結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的現(xiàn)象[6]。MDR的出現(xiàn)是導(dǎo)致腫瘤難以被徹底治愈的主要原因。粉防己堿（Tetrandrine，TET）又名漢防己甲素，是從中藥粉防己中提取而來一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、降血壓等作用[7]。有研究顯示，TET有很好的抑制腫瘤MDR的作用[8]。RGD肽是含有精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸（Arg-Gly-Asp）序列的一類短肽，能與腫瘤細(xì)胞表面的整合素受體αvβ3特異性結(jié)合，對腫瘤細(xì)胞具有靶向性[9]。基于此，筆者采用薄膜分散法和硫酸銨梯度法將VRB脂質(zhì)體通過RGD肽和TET進(jìn)行修飾制備成RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體，并研究其對腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的抑制作用，以期增加脂質(zhì)體的主動靶向性能，并降低腫瘤細(xì)胞對VRB的MDR。

1 材料

1.1 儀器

20AT液相色譜儀和AY220電子分析天平（日本島津公司）；Anke TDL-500B離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）；脂質(zhì)體擠出儀（上海陽溢生物科技有限公司）；Mastersizer 2000粒徑分析儀（英國Malvern公司）；JEM-2000EX透射電子顯微鏡（日本電子公司）。

1.2 藥品與試劑

VRB原料藥（批號：MB20886，純度：＞98%）、VRB對照品（批號：MB1263，純度：99.50%）、TET原料藥（批號：MB6635，純度：＞98%）均購自大連美侖生物技術(shù)有限公司；卵磷脂（日本NOF公司，批號：120015）；二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG 2000，日本精化株式會社，批號：B10206，相對分子量：2 800.5）；膽固醇（上海普邁生物科技有限公司，批號：8280100）；RGD肽（上海吉爾生化有限公司，批號：052305）；DSPE-PEG 2000-RGD（遼寧中藥大學(xué)實驗室合成）；乙醇、甲醇、氯仿、乙腈、磷酸等均為分析純，水為娃哈哈純凈水。

1.3 細(xì)胞

C6細(xì)胞（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所）。

2 方法與結(jié)果

2.1 RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體和VRB普通脂質(zhì)體的制備

分別精密稱取卵磷脂、膽固醇、DSPE-PEG 2000、TET和DSPE-PEG 2000-RGD適量（20∶8∶4∶3∶2.5，m/m/m/m/m）于圓底燒瓶中，加入適量氯仿超聲使溶解，40℃水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯仿，形成一層均勻的脂膜；加入適量250 mmol/L（NH4）2SO4水溶液，冰浴中超聲使之水化，形成均勻的乳白色粗脂質(zhì)體；然后超聲10 min（工作時間10 s，間歇時間10 s，保護(hù)溫度35℃，功率200 W），即得脂質(zhì)體溶液；將超聲后的脂質(zhì)體溶液依次擠壓通過孔徑為400、200 nm的聚碳酯膜各2次，即得空白靶向脂質(zhì)體。將空白靶向脂質(zhì)體密封于透析袋（截留分子量：10 000～12 000）中，磷酸鹽緩沖液（PBS）中透析24 h，每8 h更換1次透析液。另精密稱取0.15 mg的VRB于圓底燒瓶中，加入甲醇適量超聲使其溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇形成一層藥膜，將透析后的空白靶向脂質(zhì)體加入到圓底燒瓶內(nèi)（藥脂比為1∶15，m/m），40℃水浴中振搖30 min，即得RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體。按上述方法制備不加入TET和DSPE-PEG 2000-RGD的VRB普通脂質(zhì)體。

2.2 VRB的含量測定

2.2.1 色譜條件色譜柱：Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈-0.06 mol/L KH2PO4水溶液（38∶62，V/V，含0.3%三乙胺，用磷酸調(diào)pH至4.0）；流速：1.0 mL/min；柱溫：30 ℃；檢測波長：267 nm；進(jìn)樣量：20 μL。理論板數(shù)按VRB計不低于3 000。

2.2.2 供試品溶液和空白溶液的制備 精密量取RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體或空白靶向脂質(zhì)體1 mL，置于10 mL量瓶中，加入甲醇超聲破乳，定容，用0.45 μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.3 VRB系列對照品溶液的制備 精密稱取VRB對照品0.26 mg，加甲醇溶解并稀釋成質(zhì)量濃度為2.6、6.5、9.1、13.0、19.5、26.0 μg/mL的VRB系列對照品溶液，用0.45 μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.4 系統(tǒng)適用性試驗 取VRB對照品溶液（13.0 μg/mL）、空白溶液和供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄色譜。結(jié)果表明，空白靶向脂質(zhì)體對VRB的測定無干擾，色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.2.5 線性關(guān)系考察 取VRB系列對照品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以VRB質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、對應(yīng)的峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程y＝53 006x－20 724（r＝0.999 8）。結(jié)果表明，VRB質(zhì)量濃度在2.6～26.0 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.6 精密度試驗 取13.0 μg/mL的VRB對照品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件平行進(jìn)樣5次，記錄峰面積。結(jié)果VRB峰面積的RSD＝0.48%（n＝5），表明精密度良好。

2.2.7 重復(fù)性試驗 取同一供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件平行進(jìn)樣5次，記錄峰面積。結(jié)果VRB峰面積的RSD＝0.73%（n＝5），表明方法重復(fù)性良好。

2.2.8 穩(wěn)定性試驗 將供試品溶液分別放置0、2、4、8、12 h后，按“2.2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果VRB峰面積的RSD＝0.55%（n＝5），表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.9 加樣回收率試驗 精密量取空白靶向脂質(zhì)體1 mL，置于10 mL量瓶中，加26.0 μg/mL的VRB對照品溶液1 mL，加甲醇超聲破乳，定容至刻度。按“2.2.1”項下色譜條件平行進(jìn)樣6次，記錄峰面積，計算加樣回收率。結(jié)果平均加樣回收率為97.69%（RSD＝0.72%，n＝6）。2.2.10 含量測定 精密量取3個批次RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體各3份，每份1.0 mL，按“2.2.2”項下方法制備成供試品溶液后，進(jìn)樣測定，計算VRB的含量。結(jié)果3個批次RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體中VRB的含量分別為 28.12、28.31、28.38 μg/mL，平均含量為28.27 μg/mL（RSD＝0.38%，n＝3）。

2.3 RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體的表征

2.3.1 透射電子顯微鏡觀察 取少量的RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體，按文獻(xiàn)[10]中的方法處理樣品后，于JEM-2000EX透射電子顯微鏡下觀察其形態(tài)。結(jié)果顯示，RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體呈圓球狀或類圓球狀，表面光滑。透射電子顯微鏡圖見圖2。

圖2 RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體的透射電子顯微鏡圖Fig 2 Transmission electron microscopy of vinorelbine-tetrandrine liposomes modified with RGD

2.3.2 粒徑分布的測定 精密量取RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體0.5 mL，以5%葡萄糖注射液稀釋至20 mL，以乳滴的個數(shù)作為基準(zhǔn)，用Mastersizer 2000粒徑分析儀測定其粒徑。結(jié)果顯示，RGD肽修飾的VRBTET脂質(zhì)體的粒徑為120 nm左右，呈單峰正態(tài)分布。粒徑分布圖見圖3。

圖3 RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體的粒徑分布圖Fig 3 Particle size distribution of vinorelbine-tetrandrine liposomes modified with RGD

2.4 RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體對C6細(xì)胞的抑制作用評價

2.4.1 細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察 將新制備的空白靶向脂質(zhì)體、VRB普通脂質(zhì)體及RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體，均用培養(yǎng)液分別稀釋成0.04、0.1 μmol/L。取對數(shù)生長期的C6細(xì)胞，接種于96孔板，待細(xì)胞融合度達(dá)80%左右時，分別加入含上述脂質(zhì)體的培養(yǎng)液，孵育48 h后，倒置顯微鏡下觀察細(xì)胞的生長狀態(tài)；以培養(yǎng)液為空白對照。C6細(xì)胞的生長狀態(tài)顯微鏡圖見圖4。

圖4 C6細(xì)胞的生長狀態(tài)顯微鏡圖（×20）Fig 4 Microscope figure of growth state of C6 cells（×20）

由圖4顯示，未給藥時，C6細(xì)胞貼壁生長，呈菱形或長條形生長，細(xì)胞間隙均勻、排列整齊、輪廓清晰；加入空白脂質(zhì)體后，C6細(xì)胞生長狀態(tài)無明顯變化；加入VRB普通脂質(zhì)體后，C6細(xì)胞數(shù)量減少，且藥物濃度越大，細(xì)胞減少越多；加入RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體后，C6細(xì)胞的生長狀態(tài)變差，細(xì)胞數(shù)量明顯減少，且藥物濃度越大，細(xì)胞減少越多。

2.4.2 細(xì)胞毒性試驗 取對數(shù)生長期的C6細(xì)胞，接種于96孔板中，設(shè)6個復(fù)孔，孵育24 h后，分別給加入空白靶向脂質(zhì)體、VRB普通脂質(zhì)體及RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體，使VRB的最終濃度為0.005、0.01、0.02、0.04、0.05、0.08、0.1 μmol/L。給藥后的細(xì)胞繼續(xù)孵育48 h，然后采用磺酰羅丹明B（SRB）法測定C6細(xì)胞存活率，細(xì)胞存活率＝藥物處理后的吸光度值A(chǔ)540nm/空白對照孔的吸光度值A(chǔ)540nm×100%。C6細(xì)胞的生存曲線見圖5。

圖5 C6細(xì)胞的生存曲線Fig 5 Survival curves of C6 cells

由圖5顯示，各脂質(zhì)體對C6細(xì)胞增殖的抑制能力強(qiáng)弱為：RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體＞VRB普通脂質(zhì)體＞空白靶向脂質(zhì)體?？瞻装邢蛑|(zhì)體對C6細(xì)胞表現(xiàn)出極微弱的抑制作用，表明制備脂質(zhì)體的各種原料對C6細(xì)胞增殖無影響。與空白靶向脂質(zhì)體與VRB普通脂質(zhì)體比較，RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體能明顯抑制C6細(xì)胞生長（P＜0.05），提示C6細(xì)胞對RGD肽修飾的VRB與TET脂質(zhì)體的攝取量增加，從而使不同濃度下RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體對C6細(xì)胞都有明顯的抑制作用。這是由于RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體表面的RGD肽與C6細(xì)胞表面的整合素受體特異性結(jié)合，從而增加了RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體對C6細(xì)胞的主動靶向性從而顯著提高了其對C6細(xì)胞的抑制作用。

3 討論

脂質(zhì)體是由具有類脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的物質(zhì)形成的具有類生物膜結(jié)構(gòu)的超微囊，可包裹水溶性和脂溶性藥物。作為藥物遞送載體，脂質(zhì)體粒徑通常在50～450 nm之間，可以利用實體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)自動蓄積于腫瘤部位，表現(xiàn)出腫瘤靶向性，從而有效降低由于藥物全身分布引起的系統(tǒng)毒性，減少藥物的不良反應(yīng)。脂質(zhì)體脂材具有良好的細(xì)胞親和性和組織相容性，且本身無毒性，因此脂質(zhì)體制劑在腫瘤治療方面受到越來越多的關(guān)注[11-12]。然而，普通脂質(zhì)體很容易被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，使到達(dá)靶部位的藥物減少，治療效果降低。為了能夠使這些微粒逃脫網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識別和清除[13]，可以在脂質(zhì)體的表面修飾一層“保護(hù)膜”，一般用PEG修飾。修飾后的脂質(zhì)體不僅減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，還延長了其在體循環(huán)中的滯留時間，提高了藥物的治療效果，增強(qiáng)了藥物的靶向性和穩(wěn)定性。

腦膠質(zhì)瘤是由神經(jīng)外胚層分化而來的腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，在顱內(nèi)腫瘤中發(fā)病手術(shù)切除率位于第一。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，臨床逐漸形成了以手術(shù)切除為基礎(chǔ)，放療、化療等療法相結(jié)合的抗腫瘤綜合治療方案[14-15]。盡管治療技術(shù)有了長足進(jìn)步，但由于腦膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，表現(xiàn)出難治性、預(yù)后性差、易局部播散和復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[16]；長期使用化療藥又容易產(chǎn)生耐藥性，一旦形成MDR，將嚴(yán)重影響多數(shù)化療方案的治療效果，貽誤治療時機(jī)。腫瘤細(xì)胞耐藥類型大致可分為內(nèi)源性耐藥和獲得性耐藥，前者是腫瘤細(xì)胞化療前就存在的對某種化療藥或多種化療藥物無反應(yīng)性，后者則是化療誘導(dǎo)的耐藥性[17-18]。

本研究以磷脂、膽固醇、DSPE-PEG 2000為基本膜材制備脂質(zhì)體，加入的膽固醇與磷脂結(jié)合后能阻止磷脂凝結(jié)成晶體；將DSPE-PEG 2000作為脂質(zhì)體的親水基修飾材料，可阻止脂質(zhì)體被血液中的調(diào)理素識別，降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對脂質(zhì)體的親和力，從而延長藥物在體內(nèi)的滯留時間、提高靶向性；將TET包裹在脂質(zhì)體雙分子層中，可抑制腫瘤的MDR，提高腫瘤對抗腫瘤藥物的敏感度；將VRB作為抗腫瘤藥物包封在脂質(zhì)體水相中，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡；RGD肽修飾在磷脂材料的一端，可發(fā)揮其主動靶向親和作用。本研究成功制得的RGD肽修飾的VRB-TET脂質(zhì)體可有效抑制C6細(xì)胞的生長，為惡性腦膠質(zhì)瘤的治療提供了一定的實驗基礎(chǔ)。

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Preparation of Vinorelbine-tetrandrine Liposomes Modified with RGD and Study on the in vitro Antitumor Effect

JU Ruijun1，WANG Xiaomin2，CHAO Jianping1，CHENG Lan2，LI Xuetao2
（1.Dept.of Pharmaceutical Engineering，Beijing Institute of Petrochemical Technology，Beijing 102617，China；2.School of Pharmacy，Liaoning University of TCM，Liaoning Dalian 116600，China）

R943；R979.1

A

1001-0408（2017）25-3549-04

2016-10-11

2016-12-31）

（編輯：鄒麗娟）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.25

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81673603，81541081）；遼寧省教育廳重點(diǎn)實驗室基礎(chǔ)研究項目（No.LZ2015053）

＊講師。研究方向：藥物新制劑與新劑型。E-mail：juruijun@bipt.edu.cn

#通信作者：教授。研究方向：新型給藥系統(tǒng)。E-mail：lixuetao 1979@163.com