劉金華，劉敏，劉雨村，段均，魯毅

（1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸科，重慶400016；2.四川大學華西口腔醫(yī)院正畸科，成都 610041）

我院藥物臨床試驗實施中方案偏離的回顧性研究

劉金華1＊，劉敏2#，劉雨村1，段均1，魯毅1

（1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸科，重慶400016；2.四川大學華西口腔醫(yī)院正畸科，成都 610041）

目的：研究藥物臨床試驗實施中方案偏離的影響要素，為提高藥物臨床試驗的質量提供參考。方法：對重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2010－2016年開展的藥物臨床試驗項目進行質量核查，對各年度方案偏離進行回顧性研究并歸類分析，探討方案偏離的類別、例數，并比較國際與國內試驗項目以及是否有專職研究護士參與試驗管理后方案偏離的差異，并提出改進措施。結果：我院2010－2016年開展藥物臨床試驗27項涉及949例病案，方案偏離發(fā)生176例，占比18.55%；7年間方案偏離發(fā)生比例逐年降低。發(fā)生的方案偏離類別主要為觀察/評價記錄不全（30.11%）、檢查漏項/“超窗”（28.41%）、不良事件及合并用藥不當（14.20%）和藥物管理存在疏漏（11.93%）；有專職研究護士參與的項目方案偏離發(fā)生比例低于沒有專職研究護士參與的項目（11.11%vs.28.67%，P＜0.01）；國際多中心項目方案偏離發(fā)生比例低于國內項目（6.60%vs.28.84%，P＜0.01）。結論：建議應有針對性地加強藥物臨床試驗中的薄弱環(huán)節(jié)，如臨床試驗機構應建立臨床試驗數據留存制度，電子數據及時異地備份等。此外，臨床試驗機構應盡量配備各專業(yè)專職研究護士，學習和借鑒國際多中心臨床試驗項目試驗設計嚴謹科學、操作流程標準化及數據處理真實等做法，以切實減少方案偏離的發(fā)生，提高藥物臨床試驗的質量。

藥物臨床試驗；方案偏離；例數；類別；專職研究護士；國際多中心臨床試驗

ABSTRACTOBJECTIVE：To study the influencing factors of protocol deviation in drug clinical trial implementation，and provide reference for improving the quality of drug clinical trial.METHODS：Quality verification was conducted for the drug clinical trial projects in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University during 2010-2016，and protocol deviations in each year were retrospectively studied，classified and analyzed.Category，frequency，international and domestic pilot projects and the differences of protocol deviation after full-time research nurse participating in trail management were explored，and the measures were put forward.RESULTS：27 drug clinical trials were implemented in our hospital during 2010-2016，including 949 cases，176 cases with protocol deviation，accounting for 18.55%.Deviation protocol in drug clinical trial was decreased year by year for 7 years.The categories were mainly incompleteness of observation/records（30.11%），checking omission/“broaden the window”（28.41%），adverse drug events and improper combined medication（14.20%）and omission in drug management（11.93%）.The proportion of protocol deviation with full-time research nurse participated was lower than the projects without full-time research nurse（11.11%vs.28.67%，P＜0.01），and proportion of deviation protocol in international multi-center project was lower than the domestic projects（6.60%vs.28.84%，P＜0.01）.CONCLUSIONS：It is suggested to pointedly strengthen the weak links of drug clinical trial.For example，clinical trial institutions should establish the clinical trial data retention system，electronic data should be timely backed up in a different places，etc.Besides，clinical trial institutions should equip professional full-time research nurses as much as possible，learn the rigorous scientific experimental design，standard operational procedures and the authenticity of data processing from the international multi-center clinical trial projects to effectively reduce the incidence of deviation protocol and improve the quality of drug clinical trials.

KEYWORDSDrug clinical trial；Protocol deviation；Frequency；Category；Full-time research nurse；International multi-center clinical trial

藥物臨床試驗必須遵循《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）原則、依從倫理委員會批準的試驗方案，任何有意或無意偏離或違反GCP和試驗方案的行為叫做方案偏離（Protocol deviation）或方案違背（Protocol violation）[1]。近年藥物研發(fā)全球化對我國藥物臨床試驗質量也提出了更高的標準和要求[2]。在臨床試驗方案設計及組織實施過程中應盡可能地考慮各種有可能影響試驗的因素，并制訂標準操作規(guī)程，建立質量控制和質量保證體系，盡量避免及減少方案偏離的發(fā)生。但在試驗執(zhí)行過程中，方案偏離往往不可避免。當臨床試驗出現(xiàn)大量方案偏離時，試驗參與各方的利益會受到影響，試驗的質量可能下降，甚至影響整個臨床試驗的結論，從而導致臨床試驗的失敗[3]。本研究對重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院（以下簡稱我院）近年來開展的藥物臨床試驗項目進行質量核查，對各年度方案偏離進行回顧性研究并歸類分析，探討方案偏離的類別、例數，比較國際與國內試驗項目以及是否有專職研究護士參與試驗管理后方案偏離的差異，為以后開展的藥物臨床試驗項目提供參考與借鑒，以更好地提高藥物臨床試驗的質量。

1 資料與方法

1.1 資料收集與統(tǒng)計

國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）117號文件要求對已開展的藥物臨床試驗項目進行全面自查。我院根據總局關于發(fā)布藥物臨床試驗數據現(xiàn)場核查要點的公告（2015年第228號）所附《藥物臨床試驗數據現(xiàn)場核查要點》，對我院2010－2016年開展的藥物臨床試驗項目展開質量核查，對存在的方案偏離進行回顧性研究并歸類分析。比較7年中藥物臨床試驗方案偏離的總體發(fā)生率及類別；比較專職研究護士參與藥物臨床試驗對方案偏離的影響；比較國際多中心藥物臨床試驗與國內藥物臨床試驗發(fā)生方案偏離的差異，分析其影響要素。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對所得數據進行分析。數據以頻次和率（%）表示，采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各年度方案偏離情況統(tǒng)計

對醫(yī)院近年來藥物臨床試驗項目進行質量檢查，共檢查藥物臨床試驗27項、病案949例，其中方案偏離176例，占比18.55%；隨著時間的推移，方案偏離數量呈逐年下降趨勢。檢查中2010－2016年方案偏離數量統(tǒng)計見表1；方案偏離的類別及發(fā)生數量統(tǒng)計見表2（表中，“超窗”指訪視日期未在方案規(guī)定的時間段）。

表1 2010－2016年方案偏離數量統(tǒng)計Tab 1 Statistics of protocol deviation number in 2010-2016

2.2 有無專職研究護士參與的試驗方案偏離比較

有無專職研究護士參與的藥物臨床試驗發(fā)生方案偏離的類別與數量比較見表3。

表2 方案偏離的類別及發(fā)生數量Tab 2 Category and number of cases of protocol deviation

表3 有無專職研究護士參與的臨床試驗發(fā)生方案偏離的類別與數量比較Tab 3 Comparison of the category and frequency of protocol deviation with or without full-time research nurse participated

由表3可知，有專職護士參與的藥物臨床試驗核查297例，沒有專職護士參與的藥物臨床試驗核查286例，前者發(fā)生方案偏離的比例顯著低于后者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.3 國際與國內臨床試驗方案偏離比較

將資料完整的106例國際多中心試驗與104例國內多中心試驗比較（其余病例因資料不完整未納入統(tǒng)計），發(fā)生方案偏離的類別與數量比較結果見表4。

表4 國際與國內臨床試驗發(fā)生方案偏離類別與數量比較Tab 4 Comparisons of the category and frequency of protocol deviation in international and domestic clinical trial

結果，國際多中心試驗發(fā)生方案偏離的比例顯著低于國內多中心試驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

3 分析與討論

3.1 藥物臨床試驗質量檢查中各年度方案偏離分析

由表1可知，2010－2016年藥物臨床試驗出現(xiàn)方案偏離由42例下降至5例，呈現(xiàn)逐年下降的趨勢。分析原因，是緣于我院近年來經過學習、借鑒及摸索，制定并實施了三級培訓制度和三級質控管理制度。三級培訓制度即定期外派專業(yè)人員參加國家級GCP培訓、定期在院內及專業(yè)科室（即取得GCP資質的科室）進行GCP培訓、在每一項藥物臨床試驗項目開展前及實施過程中對參加試驗的研究者再次進行GCP及方案培訓。三級培訓貫穿于整個臨床試驗過程中。三級質控管理制度是指在臨床試驗實施過程中，建立的以主要研究者為主的一級質控、以專業(yè)科室組長為主的二級質控及醫(yī)院機構質量控制的三級質控管理制度。通過逐步建立對藥物臨床試驗全過程的監(jiān)管制度，并以GCP和標準操作規(guī)程（SOP）為準則，我院逐步形成了較完善的質量控制體系。經過各級培訓及質量管理，藥物臨床試驗質量逐年提高，發(fā)生方案偏離的例數逐年降低。但由表2可知，觀察/評價記錄不全、檢查漏項/“超窗”、藥物管理存在疏漏仍為我院的薄弱環(huán)節(jié)，這些問題也是全國藥物臨床試驗普遍存在的問題[4-6]。加強三級培訓制度和三級質控管理制度，定期進行三級質量檢查，可以減少上述偏離的發(fā)生。一般醫(yī)院機構的三級質控模式如下：當專業(yè)組承接某項臨床研究后，專業(yè)組會就該項目成立一個項目組；該項目組的主要研究者指定項目組中的一名人員來承擔一級質控，該名人員可以是研究護士也可以是醫(yī)師，但必須熟悉方案和試驗要點，督促項目組成員嚴格按照方案實施，項目結束時該人員的一級質控任務解除；二級質控是由專業(yè)組組長負責設置的一名相對固定的人員，負責專業(yè)所承擔項目的質控，能指導一級質控人員開展工作，一般由專業(yè)組秘書擔任；三級質控則由機構辦公室專職質控員承擔[7]。

3.2 方案偏離的種類分布及例數分析

3.2.1 觀察/評價記錄不全 在本次核查中此類問題發(fā)生53例，占總方案偏離例數的30.11%。其中，實驗室數據無法溯源36例，主要以心電圖及X光片較為突出，表現(xiàn)為雖然有報告結果，但部分結果無法在心電圖機及X光機上溯源；病例報告表（CRF）的數據與化驗單的數據或日期不一致7例；部分化驗單缺失5例；實際完成例數與臨床總結報告不符2例；患者日記卡有3次不良事件記錄，而在研究病歷中沒有體現(xiàn)等。按GCP要求，記錄與報告內容必須完整、真實、準確、規(guī)范、可追溯。本次檢查中常見因搬遷、數據系統(tǒng)更新等各種原因，導致實驗室檢查數據無法溯源等問題。這提示臨床機構應建立臨床試驗數據留存相關制度，做到電子數據及時異地備份。

3.2.2 檢查漏項/“超窗”在本次核查中此類問題發(fā)生50例，占方案偏離總例數的28.41%，以訪視或實驗室檢查“超窗”為主，共發(fā)現(xiàn)31例，這可能與方案中未考慮訪視時間窗及受試者與研究者重視程度不夠有關。在以往的一些調查中顯示，受試者與研究者多認為訪視及檢查超幾天沒關系，因此受試者在訪視時間到期時不及時回訪，研究者也未給予充分的強調與重視。實驗室檢查漏項13例，其中以女性妊娠及較早完成的試驗項目中心電圖漏查較常見，與研究者認為這兩項檢查出現(xiàn)異常的可能性較小、可做可不做的主觀判斷有關；實驗室檢查結果超過正常值范圍未進行判斷及復查4例；未按方案中規(guī)定的項目進行操作2例。在試驗過程中，如果研究者經驗認為某些指標結果與方案規(guī)定的參數標準相差不大而不查或漏查，結果可能造成試驗方案偏離；而任何偏離試驗方案的做法都被認為是未遵照方案的[8]。

3.2.3 藥物管理存在疏漏，不良事件及合并藥物的記錄、使用不規(guī)范 在本次核查中，此類問題分別占11.93%、14.20%。在藥物管理發(fā)生偏離的21例中，試驗用藥的發(fā)放、回收、銷毀記錄不完整12例；藥物發(fā)放、回收登記表的數量與原始病歷或病例報告表上的發(fā)放、回收數量不一致5例；處方藥物批號與臨床試驗用藥物批號不符3例；未按藥物編號依入組時間順序發(fā)放藥物1例。GCP對試驗用藥的發(fā)放、回收與管理均有嚴格的規(guī)定，嚴禁試驗用藥用于非臨床試驗的患者，對每一片、每一劑藥物的去向都需有清晰的記錄，避免本應回收的試驗用藥遺失在外，這要求研究者對該項目的試驗用藥精準到片劑、噴劑數量的精確記錄。本研究發(fā)現(xiàn)，每次受試者回訪時，從受試者處回收剩余藥物及各種裝置有較多不可控因素、清點記數已用的和需回收剩余藥片的操作煩瑣，造成了研究者記錄不完整、不一致。

在不良事件與合并藥物不當中，使用合并藥物記錄不全較多，共計18例；不良事件記錄與受試者日記卡記錄不符2例；嚴重不良事件（SAE）超規(guī)定上報時間窗3例；SAE無跟蹤及總結報告2例。由于少數研究者對GCP和藥物管理的相關法規(guī)知識掌握不夠，對合并藥物往往只記錄一些自認為治療疾病的主要藥物，而忽略了某些輔助藥物，從而導致方案偏離發(fā)生。

此外，知情同意書簽署不規(guī)范在本次核查中占8.37%，因申辦者設計知情同意書存在缺陷，多存在信息留取不全，如身份證號及電話號碼缺失等；住院受試者的部分檢查日期在簽署知情同意的日期之前而未進行說明。根據CFDA頒布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》中相關要求，知情同意書作為保護受試者權益非常重要的文書之一，一旦出現(xiàn)方案偏離，倫理委員會應要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明[9]。違背入選方案在本次核查中發(fā)生較少，僅占6.25%，多為年齡及入組時化驗值輕度超標而被誤納入。

3.3 專職研究護士的參與對方案偏離發(fā)生的影響

由表3可知，有專職研究護士參與的藥物臨床試驗方案偏離發(fā)生比例低于無專職研究護士參與者（P＜0.01）。專職研究護士可以協(xié)助主要研究者及合作研究者完成臨床試驗中大量瑣碎但又非常重要的工作，保證試驗順利且高質量地完成。參考臨床試驗的專職研究護士對試驗進程和質量標準有較強的把控能力，能夠及時發(fā)現(xiàn)和解決問題，減少方案偏離的發(fā)生。專職研究護士在臨床試驗中肩負以下重要職責。

3.3.1 GCP相關法規(guī)職責 ①保障所有資料均需通過倫理委員會審核：與受試者有關的資料均需遞交倫理委員會審核，經倫理委員會同意并出具倫理批件后才能正式開始臨床試驗，以充分保護受試者的權益。而工作較忙的主要研究者及合作研究者很易忽視這一點，檢查中亦有發(fā)現(xiàn)早年完成的試驗項目入選受試者的時間在倫理批件的時間之前的情況發(fā)生。②協(xié)助做好知情同意工作：按照GCP要求，專職研究護士應協(xié)助研究醫(yī)師完成受試者知情同意書的簽署以保障受試者的權益，在試驗前向受試者耐心講解藥物臨床試驗有關知識，把深奧的醫(yī)學語言轉化為生活中的常用易懂的語言，用舉例子、打比方的方法講解，使受試者易于理解，達到事半功倍的效果[10]。尤其對老年受試者，讓其更加充分地知情與理解需要花費大量的時間，這對臨床醫(yī)療工作繁忙的主要研究者及合作研究者是較難做到的，需要專職研究護士肩負起相關責任。

3.3.2 觀察與應急處理的職責 ①藥物不良事件及SAE的觀察：藥物臨床試驗不僅要評價試驗藥物的臨床療效，同時還要評價其安全性。專職研究護士在臨床試驗過程中應密切觀察受試者的病情變化及不良反應發(fā)生情況，及時發(fā)現(xiàn)、記錄和報告，對院外受試者進行電話隨訪，囑其及時詳細地將癥狀記錄于日記卡上；協(xié)助主要研究者或合作研究者及時對受試者出現(xiàn)的不良反應給予合理解釋，消除受試者的恐慌心理，告知受試者試驗期間嚴禁使用其他同類藥物并不得隨意更改藥物的使用方法；同時，關注受試者合并疾病及用藥史，向受試者提供藥物信息咨詢服務[11]。②注意給藥時間及劑量的準確性：不按規(guī)定間隔時間及劑量給藥會導致血藥濃度產生很大波動，過高可發(fā)生毒性反應，過低則無效[12]。專職研究護士應嚴格注意給藥時間及劑型的準確性，如發(fā)現(xiàn)SAE應及時聯(lián)系主要研究者或合作研究者作出停藥或對癥處理；同時詳細記錄病情及治療情況，協(xié)助合作研究者在24 h內將不良反應事件上報倫理委員會、申辦方及CFDA。

3.3.3 溝通與協(xié)調的職責 ①防止受試者失訪：專職研究護士熟悉試驗方案，可協(xié)助研究醫(yī)師嚴格篩查入選和排除標準，減少方案偏離的發(fā)生；此外，做好病例的篩選工作也是防止受試者失訪的關鍵[13]。根據受試者的年齡、住址等基本信息，對其依從性進行初步評估，盡量選擇依從性佳的受試者納入研究，與受試者交換聯(lián)系方式，定期進行隨訪，增進雙方關系，減少失訪的概率。②在住院治療期間對受試者進行關懷：專職研究護士有更多的時間與受試者進行交流與溝通，使其感受到溫暖和關懷。社會支持雖然不能改善受試者的生理癥狀，但能明顯改善受試者的心理狀況，如Penedo FJ等[14]研究顯示，社會支持能減輕疾病的癥狀和發(fā)展，或改變受試者的行為，提高受試者的依從性。與院外受試者保持聯(lián)系，確保受試者能夠按照計劃來院隨訪，這提高了受試者的依從性，同時可減少“超窗”的發(fā)生概率。③協(xié)調研究各方時間：主要研究者或合作研究者往往兼任大量臨床工作，工作檔期滿，易遺忘受試者的訪視時間。專職研究護士可及時協(xié)調研究醫(yī)師和受試者的時間，確保在訪視時間窗內安排受試者進行就診及檢查，及時完成原始病歷的記錄與填寫。

3.3.4 其他職責 專職研究護士還負責收集檢驗報告，及時粘貼于原始病歷上，避免遺失，減少方案偏離的發(fā)生；定期接受機構辦公室的質量控制檢查及本專業(yè)自查，接待申辦方或國內合同研究組織（CRO）派遣的監(jiān)察人員的監(jiān)察，及時發(fā)現(xiàn)和彌補問題，避免同一方案偏離重復發(fā)生；對其他協(xié)助研究護士進行培訓，提高各方對GCP及試驗方案的依從性，減少方案偏離發(fā)生。

3.4 國際與國內多中心臨床試驗方案偏離發(fā)生情況比較

由表4結果可知，國際多中心項目方案偏離發(fā)生比例低于國內項目（P＜0.01），分析原因可能如下。

（1）嚴謹、科學的試驗方案設計，規(guī)范、合理的試驗操作是國際多中心項目方案偏離發(fā)生率低的前提與保障。國內項目往往因方案設計不嚴謹或存在缺陷、試驗組織實施可操作性不強，使得研究者對方案理解產生分歧，導致試驗記錄不完善，甚至遺漏某些項目的記錄及檢查。在臨床試驗實施過程中，也常發(fā)生申辦方、項目監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)方案缺陷或按他們自己對方案的解讀，讓研究者在試驗實施中作出調整，給研究者造成諸多困惑、無所適從，最后造成方案偏離的情況。

（2）完善的SOP及高素質的監(jiān)查員是國際多中心項目高質量的重要保證。而國內監(jiān)查員業(yè)務水平良莠不齊，大多未經過嚴格的GCP培訓或缺少嚴謹的GCP素養(yǎng)，以及對方案的解讀與理解不準確、不充分，對試驗中的方案偏離不能及時地發(fā)現(xiàn)和彌補，對引起方案偏離發(fā)生的行為不能及時糾正，從而影響臨床試驗的質量。

（3）試驗數據處理的真實性和合理性，也是國內項目需要學習與完善的地方。國際多中心項目，對整個團隊的要求更嚴謹，對試驗組織實施有較強的把控與調節(jié)能力；此外，國際多中心項目試驗過程中經費充分，寧可進度慢一些或增加開展試驗項目的中心，也要追求試驗數據的有效真實。這些都為減少方案偏離的發(fā)生提供了保障。

4 結語

必須承認，方案偏離在臨床試驗中是難以避免的。但如果同一方案偏離反復出現(xiàn)，就是對GCP的漠視，也可能潛在影響受試者的安全和權益，還可能破壞研究數據的質量和研究的重現(xiàn)性。筆者通過對我院藥物臨床試驗進行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，我院方案偏離的例數逐年減少，而配備了專職研究護士的項目及國際多中心項目方案偏離的發(fā)生率更低。筆者建議各中心開展藥物臨床試驗時，應盡可能配備專職研究護士，學習和借鑒國際多中心臨床試驗項目的試驗設計科學嚴謹、操作流程標準化及數據處理真實的做法，進一步提升國內多中心項目團隊的整體實力；研究者需嚴格遵循GCP原則及研究方案，以更好地保障藥物臨床試驗的質量，減少方案偏離的發(fā)生。

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Retrospective Study on the Protocol Deviation in Drug Clinical Trial Implementation of Our Hospital

LIU Jinhua1，LIU Min2，LIU Yucun1，DUAN Jun1，LU Yi1
（1.Dept.of Respiratory，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Dept.of Orthodontics，West China Hospital of Stomatology，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

R95

A

1001-0408（2017）25-3474-05

2017-03-13

2017-06-29）

（編輯：劉明偉）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.06

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院護理科研基金項目（No.HLJJ2014-08）

＊主管護師。研究方向：新藥臨床試驗及呼吸系統(tǒng)慢病管理。電話：023-89012833。E-mail：Cqmu_liujinhua@126.com

#通信作者：主管護師。研究方向：口腔正畸。電話：028-85503477。E-mail：736919585@qq.com