呂明麗，楊 鈺，曾 敏，牛建梅

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院超聲科，上海 200030

乳腺超聲彈性成像聯(lián)合血清MCP-1含量測定在乳腺良惡性腫瘤鑒別診斷中的作用

呂明麗，楊 鈺，曾 敏，牛建梅

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院超聲科，上海 200030

目的：探討乳腺超聲彈性成像聯(lián)合血清人單核細(xì)胞趨化因子1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)含量測定在乳腺良惡性腫瘤鑒別診斷中的作用。方法：選取2015年1—6月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院乳腺科的患者60例，行常規(guī)二維超聲和壓迫式聲彈性成像，計算彈性應(yīng)變率 (strain ratio，SR)。Luminex液相芯片測定患者術(shù)前血清MCP-1水平。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評價上述兩種方法單獨(dú)及聯(lián)用的診斷效能。結(jié)果：乳腺超聲彈性在截斷點(diǎn)為4.87時，靈敏度為83.33%，特異度為70.81%。血清MCP-1測定截斷點(diǎn)為45.6 pg/mL時，靈敏度為100.0%，特異度為91.7%。兩種方法聯(lián)用后其受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積為0.99，與單獨(dú)使用乳腺彈性成像相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002 5)。乳腺惡性腫瘤彈性成像SR值與血清MCP-1水平呈正相關(guān)(r=0.732，P＜0.01)。結(jié)論：乳腺超聲彈性與血清MCP-1聯(lián)用可大大提高對乳腺良惡性腫瘤的鑒別診斷效能，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

乳腺腫瘤；壓迫式彈性成像；單核細(xì)胞趨化因子1

中國每年有超過160萬人被診斷為癌癥，120萬人因癌癥而死亡。中國乳腺癌每年新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別占全世界的12.2%和9.6%。目前，中國乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤第1位，病死率居第6位，且呈持續(xù)增長趨勢。Fan等[1]對中國國家癌癥登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，至2021年，55～69歲的中國女性乳腺癌發(fā)病率將由＜60例/10萬增至＞100例/10萬。早發(fā)現(xiàn)、早診斷可明顯提高乳腺癌患者的生存率及無病生存期，提高生活質(zhì)量。

乳腺超聲檢查及鉬靶攝片是最常用的乳腺檢查及篩查手段。隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新與發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者提出了很多提高乳腺良惡性腫瘤的鑒別診斷方法，如彈性成像、腫瘤造影、三維血管成像等。目前應(yīng)用最多最廣、爭議也最多的莫過于彈性成像。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancerassociated fibroblast，CAF)是導(dǎo)致腫瘤局部組織纖維組織增生、組織彈性硬度增加的主要原因。CAF被腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織中的炎性細(xì)胞激活后，可通過分泌細(xì)胞因子、生長因子和腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)膠原蛋白Ⅰ的生成與重塑，最終使腫瘤局部硬度增高，并促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移[2-3]。因此，有學(xué)者認(rèn)為腫瘤微環(huán)境中炎性細(xì)胞的浸潤尤其是巨噬細(xì)胞的浸潤與腫瘤的硬度密切相關(guān)[4]。

人單核細(xì)胞趨化因子1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)是由乳腺腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞分泌的一種炎性介質(zhì)，是體內(nèi)主要的趨化血液中巨噬細(xì)胞進(jìn)入組織的物質(zhì)之一。本課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血液及腫瘤組織中局部MCP-1水平與腫瘤細(xì)胞的惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)，進(jìn)一步的研究表明MCP-1本身即可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移[5]，并不需借助腫瘤微環(huán)境中的其他因素[6]。

作為極少數(shù)可在患者血清中測定的因子，可通過測定血清MCP-1水平來提高乳腺彈性診斷的靈敏度及特異度。本研究通過前瞻性測定手術(shù)前乳腺腫瘤患者血液中MCP-1水平和分析乳腺腫瘤超聲彈性，綜合評價術(shù)前乳腺腫瘤的良惡性及其惡性程度，討論此方法在乳腺篩查中的應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2015年1—6月因乳腺腫塊首次就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院乳腺科的女性患者60例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：患者超聲檢查前未接受過細(xì)針穿刺及放化療等治療，且超聲檢查腫塊后評定分級為乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System，BIRADS) 4A及4B。排除標(biāo)準(zhǔn)：腋窩淋巴結(jié)已接受活檢，原發(fā)腫瘤破潰、紅腫、皮膚侵犯、胸壁侵犯等表現(xiàn)，多中心腫瘤，患有乳腺以外的其他組織器官的腫瘤，隆胸或假體植入術(shù)后，以及既往接受過化療、放療、內(nèi)分泌治療的患者。

患者均為女性，年齡32～75歲，平均(45.36±7.21)歲。腫瘤最長徑5～41 mm，平均(15.91±7.45) mm。

1.2 儀器和方法

乳腺超聲彈性成像：所有病例采用意大利百勝公司的MyLab Class C彩色超聲診斷儀進(jìn)行二維超聲及超聲彈性成像。探頭型號為LA523，發(fā)射頻率5～13 MHz。儀器自帶彈性組織彌散定量分析軟件。對所有腫塊先行常規(guī)二維超聲檢測，獲得乳腺腫瘤的二維及彩色多普勒聲像圖，觀察病灶位置、數(shù)目、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲和血流情況等。對二維超聲診斷為BI-RADS 4A級以上的病灶行壓迫式超聲彈性成像。根據(jù)病灶位置調(diào)整患者體位，盡可能使病灶保持水平，切換為彈性成像模式。彈性成像范圍包括病灶及其周邊組織，總面積為可疑病灶的3倍左右。采用實(shí)時顯示功能，同時觀察灰階超聲圖與彈性圖，采用手動平穩(wěn)微小抖動施壓，直至獲得穩(wěn)定的動態(tài)彈性圖。以連續(xù)色譜實(shí)時顯示施壓程度，當(dāng)色譜顯示為綠色時表示結(jié)果穩(wěn)定有效，可進(jìn)行病灶區(qū)與感興趣區(qū)的勾畫和計算。手動勾畫腫塊邊界作為感興趣區(qū)，選取周圍同水平的正常乳腺組織作為對照區(qū)，計算彈性應(yīng)變率(strain ratio，SR)。對照區(qū)應(yīng)為與感興趣區(qū)處于同一深度的乳腺組織，且盡量避開脂肪組織。所有病灶進(jìn)行不同切面彈性成像3次。

Luminex液相芯片法檢測血清MCP-1水平：采用患者入院后術(shù)前檢查剩余血液，3 000 r/min，離心10 min后吸取血清，分裝于150 μL Eppendorf管中并放入-80 ℃冰箱中凍存。待所有樣本收集完成后，采用Luminex液相芯片檢查血清MCP-1水平。每個樣本設(shè)3個復(fù)孔。

聯(lián)合診斷法：患者術(shù)前行乳腺超聲彈性成像，然后抽取靜脈血，行Luminex液相芯片檢測血清MCP-1含量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0和MedCalc統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。對計量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，獲得3種方法(乳腺超聲彈性成像、血清MCP-1測定及兩者聯(lián)合診斷)的最佳診斷界點(diǎn)，并計算其曲線下面積(area under curve，AUC)、靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率。

2 結(jié) 果

2.1 乳腺腫塊臨床病理診斷情況

本組60個乳腺病灶中，惡性病例35例，占58.3% (35/60)，包括導(dǎo)管內(nèi)癌8例、浸潤性導(dǎo)管癌27例、囊內(nèi)乳頭狀癌1例；良性病例25例，占41.7% (25/60)，包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴導(dǎo)管上皮高度增生5例、乳腺病及乳腺病伴纖維腺瘤20例。

2.2 乳腺超聲彈性成像對乳腺腫瘤的診斷

按上述方法，對每個乳腺腫瘤取3個不同切面進(jìn)行彈性成像，取3次SR的平均值。根據(jù)病理學(xué)結(jié)果，將病例分成良性及惡性兩組。良性腫塊組SR值為5.87±9.36，惡性腫瘤組SR值為20.73±23.46，兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.001)。根據(jù)病理結(jié)果繪制ROC曲線。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示，AUC為0.868，約登指數(shù)為0.583，截斷點(diǎn)為4.87，所對應(yīng)的靈敏度為83.33%，特異度為70.81% (圖1)。

2.3 血清MCP-1含量對乳腺腫瘤的診斷

取3個復(fù)孔測得的MCP-1平均值。根據(jù)病理學(xué)結(jié)果，將病例分成良性及惡性兩組。良性腫塊組患者血清MCP-1水平為(28.15±12.91) pg/mL，惡性腫瘤組患者血清MCP-1水平為(84.69±15.54)pg/mL，兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。根據(jù)病理結(jié)果繪制ROC曲線。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示，AUC為0.99，約登指數(shù)為0.92，截斷點(diǎn)為45.6 pg/mL，所對應(yīng)的靈敏度為100.0%，特異度為91.7%(圖2)。

圖1 乳腺超聲彈性成像對乳腺腫瘤診斷的ROC曲線分析

圖2 血清MCP-1含量對乳腺腫瘤診斷的ROC曲線分析

2.4 乳腺超聲彈性成像聯(lián)合血清MCP-1含量測定對乳腺腫瘤的診斷

根據(jù)病理學(xué)結(jié)果，將病例分成良性及惡性兩組，比較乳腺彈性成像、血清MCP-1含量測定及彈性成像聯(lián)合MCP-1含量測定這3種方法對乳腺腫瘤的診斷價值。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示，乳腺彈性成像與血清MCP-1含量測定聯(lián)用診斷乳腺腫瘤的AUC為0.99，與單獨(dú)使用乳腺彈性成像相比，AUC有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.002 5)(圖3)。聯(lián)合診斷的約登指數(shù)為0.94，乳腺彈性成像的截斷點(diǎn)為4.16，血清MCP-1含量的截斷點(diǎn)為45.1 pg/mL。聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度與單獨(dú)使用MCP-1相同，均為100.0%和91.7%，但明顯高于單獨(dú)使用乳腺彈性成像(P＜0.01)。

2.5 乳腺超聲彈性成像與患者血清MCP-1水平的相關(guān)性

對60例患者的乳腺超聲彈性成像SR值和血清MCP-1水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示兩者呈正相關(guān)(r=0.344，P=0.007)。將35例惡性腫瘤患者的乳腺超聲彈性成像SR值與血清MCP-1水平進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示兩者亦呈正相關(guān)(r=0.732，P＜0.01)(圖4)。

圖3 乳腺超聲彈性成像、血清MCP-1含量測定及兩者聯(lián)用對乳腺腫瘤診斷的ROC曲線分析

圖4 乳腺超聲彈性成像與患者血清MCP-1水平的相關(guān)性分析

3 討 論

人類惡性腫瘤的組織硬度通常大于正常組織，因此腫瘤硬度可用于腫瘤的診斷及分期[7]。大多數(shù)實(shí)體腫瘤的最主要特點(diǎn)是其細(xì)胞外基質(zhì)中含有大量膠原纖維，這也是導(dǎo)致腫瘤力學(xué)結(jié)構(gòu)改變的主要原因[8-9]。有學(xué)者認(rèn)為，實(shí)體腫瘤硬度的增加意味著腫瘤惡性程度增加[10-11]。Conklin等提出，在乳腺原位癌中，如果有粗的線性膠原纖維出現(xiàn)并與腫瘤的邊界垂直相交，那么這種乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌很易進(jìn)展為浸潤性乳腺癌[12]。乳腺癌組織中膠原蛋白交聯(lián)賴氨?；趸?collagen cross-linker lysyl oxidase，LOX)含量越高，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率越大[13-14]。

人乳腺癌組織中通常有包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的大量免疫細(xì)胞浸潤，大量實(shí)驗(yàn)也證實(shí)乳腺癌的浸潤與轉(zhuǎn)移和炎癥密切相關(guān)，而人為破壞巨噬細(xì)胞功能后可阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移[15-16]。其原因可能是巨噬細(xì)胞分泌大量細(xì)胞趨化因子、生長因子及金屬蛋白等，而這些因子與腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的重塑、CAF的激活及膠原纖維的產(chǎn)生密切相關(guān)。MCP-1是由乳腺腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌的一種可趨化血液中巨噬細(xì)胞進(jìn)入腫瘤局部的細(xì)胞因子，也是趨化血液中巨噬細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織的最主要、最重要的趨化因子[17]。本課題組前期研究及其他研究均證實(shí)，乳腺腫瘤組織局部和乳腺癌患者血液MCP-1含量均與乳腺腫瘤細(xì)胞的惡性程度及患者預(yù)后密切相關(guān)[5,18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，彈性成像用于鑒別診斷乳腺良惡性腫瘤時，感興趣區(qū)與對照區(qū)域SR的AUC為0.868，截斷點(diǎn)為4.87，所對應(yīng)的靈敏度為83.33%，特異度為70.81%。目前國內(nèi)學(xué)者對乳腺彈性成像SR值的認(rèn)定并無同一標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)研究結(jié)果通常為3～4[19]。本研究結(jié)果的截斷點(diǎn)略高于目前相關(guān)報道，特異度較低，只有70.81%，這可能與操作時施壓力度不同、對照區(qū)域選擇不同及病例數(shù)較少有關(guān)。此外，乳腺彈性成像結(jié)果與腫瘤大小和對照區(qū)域的選擇密切相關(guān)。

采用患者血清MCP-1含量評價乳腺良惡性腫瘤時，AUC為0.99，約登指數(shù)為0.92，截斷點(diǎn)為45.6 pg/mL，對應(yīng)的靈敏度為100.0%，特異度為91.7%。將腫瘤最長徑限制在2 cm之內(nèi)后，其截斷點(diǎn)為3.32，靈敏度為95.5%，特異度為70%。因此，采用患者血清MCP-1含量評價乳腺良惡性具有較高的靈敏度和特異度，尤其在腫瘤體積較小時更是如此。目前，國內(nèi)尚無此類相關(guān)報道。Lebrecht等的研究表明，乳腺癌患者血清MCP-1水平高于乳腺良性腫瘤患者或正常志愿者，且與患者預(yù)后及淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)[20]。Dehqanzada等研究發(fā)現(xiàn)，血清中高濃度MCP-1是患者預(yù)后不良的指標(biāo)，但也意味著很可能從a/neu E75免疫治療中獲益[21]。本課題組前期研究及本次研究均認(rèn)為，患者血清MCP-1與乳腺癌良惡性密切相關(guān)，可作為乳腺惡性腫瘤篩選的輔助診斷指標(biāo)[5]。但血清MCP-1水平易受患者局部炎癥的影響，且很多腫瘤也可分泌MCP-1，因此單獨(dú)使用MCP-1作為評價乳腺腫瘤的指標(biāo)易出現(xiàn)假陽性，特異度較低。

在乳腺彈性成像與血清MCP-1的相關(guān)性分析中，發(fā)現(xiàn)兩者在一定程度上呈正相關(guān)(r=0.344，P=0.007)，特別是將腫瘤限定為病理學(xué)診斷為惡性時，相關(guān)性大大提高(r=0.732，P＜0.01)，提示乳腺惡性腫瘤局部MCP-1水平可能與腫瘤組織局部硬度密切相關(guān)。推測這可能與MCP-1可促進(jìn)血液中巨噬細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織局部，進(jìn)而促進(jìn)局部炎性細(xì)胞增殖及CAF激活有關(guān)。

本研究還嘗試將乳腺彈性成像與血清MCP-1水平測定聯(lián)用，觀察其評估乳腺良惡性腫瘤的效能。結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.99，與單獨(dú)使用乳腺彈性成像相比，AUC有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.002 5)，而與單獨(dú)應(yīng)用血清MCP-1之間無統(tǒng)計學(xué)差異，提示血清MCP-1測定可提高乳腺彈性成像的靈敏度及特異度。但血清MCP-1水平的影響因素較多，單獨(dú)使用MCP-1作為評價乳腺腫瘤的指標(biāo)易出現(xiàn)假陽性，特異度較低。兩者結(jié)合則可排除部分假陽性病例。

本研究存在以下不足。首先，樣本量較小，且對入選病例的要求較嚴(yán)格，因此統(tǒng)計學(xué)結(jié)果可能存在一定程度上的選擇性偏移。其次，本研究所涉及的乳腺腫瘤類型較少，良性者主要集中在乳腺纖維瘤及乳腺病，惡性以浸潤性導(dǎo)管癌為主。當(dāng)良性病變合并鈣化或機(jī)化，惡性病例合并出血壞死、囊性變等情況時，無論乳腺彈性成像還是血清MCP-1水平測定均會出現(xiàn)一定的假陽性與假陰性，此時兩者聯(lián)用是否可避免誤診及漏診，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來證實(shí)。此外，乳腺腫瘤局部MCP-1如何導(dǎo)致腫瘤局部細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維增加及乳腺腫瘤硬度增加，也需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，乳腺腫瘤超聲彈性成像與血清MCP-1測定評估乳腺良惡性腫瘤具有較高的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率。乳腺腫瘤SR值越高，患者血清MCP-1水平越高，其惡性的可能性越大，反之，則良性的可能性越大。兩者聯(lián)用可彌補(bǔ)不足，避免單獨(dú)使用時假陽性及假陰性病例的誤診及漏診，從而大大提高診斷準(zhǔn)確率。

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Compression elastography and serum MCP-1 level in differential diagnosis of benign and malignant breast tumors

LV Mingli, YANG Yu, ZENG Min, NIU Jianmei

(Department of Ultrasonography, International Peace Maternity & Child Health Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200030, China)

NIU Jianmei E-mail: niujm5@126.com

Objective:To evaluate the roles of compression elastography and serum monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) level in the differential diagnosis of begin and malignant breast tumors.Methods:A total of 60 patients with liver lesions were selected from International Peace Maternity & Child Health Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from January to June 2o16. They underwent the conventional ultrasound and compression elastography examinations and strain ratio (SR) was obtained. Luminex liquid chip technology was used to analyze the level of MCP-1 in serum. The two methods alone and in combination were applied in this study. The pathological results were set as the gold standard and used to evaluate the diagnosis efficiency in differential diagnosing benign and malignant breast tumors.Results:With the cutoffvalue of SR at 4.87, the sensitivity and speci ficity of compression elastography in the diagnosis of malignant breast tumor were 83.33% and 70.81%. With the cutoffvalue of serum MCP-1 level at 45.6 pg/mL, the sensitivity and speci ficity of compression elastography in the diagnosis of malignant breast tumor were 100.0% and 91.7%. When the two methods were combined, the area under receiver operating characteristic (ROC) curve was 0.99, with statistical difference in comparison with compression elastography alone(P=0.002 5). Further correlation analysis showed that there was apositively correlation between SR value and MCP-1 level in serum(r=0.732, P＜0.000).Conclusion:The combination of compression elastography and serum MCP-1 level is useful for the differential diagnosis of benign and malignant breast tumors.

Breast tumor; Compression elastography; Monocyte chemoattractant protein 1

R445.1

A

1008-617X(2017)04-0289-06

2017-04-15

2017-06-10）

中國福利會國際和平婦幼保健院優(yōu)秀青年培育計劃；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No：81402386)

牛建梅 E-mail：niujm5@126.com