頊志兵 馬金苗 朱杰 宋麗 吳永偉 張麗葳

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海 200137）

清毒調(diào)血方對膿毒癥凝血功能紊亂干預(yù)的臨床觀察*

頊志兵 馬金苗 朱杰 宋麗 吳永偉 張麗葳

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海 200137）

目的 觀察清毒調(diào)血方對膿毒癥凝血功能紊亂的臨床療效并探討其機(jī)制。方法 選取膿毒癥患者60例。研究采用隨機(jī)、單盲、對照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，分為中西醫(yī)結(jié)合組和對照組，各30例。兩組均按指南予以西醫(yī)規(guī)范治療，中西醫(yī)結(jié)合組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加以清毒調(diào)血方治療，比較兩組患者治療7 d后的臨床療效。結(jié)果 入院時(shí)兩組患者的急性生理和慢性健康（APACHEⅡ）評分和序貫性器官衰竭（SOFA）評分無顯著性差異，治療后兩組患者均顯著降低（P<0.05），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后中醫(yī)證候積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中西醫(yī)結(jié)合組患者治療顯著高于對照組（P<0.05）。治療7 d后，與對照組比較，中西醫(yī)結(jié)合組APACHEⅡ、SOFA評分顯著降低（P<0.05）。與對照組比較，中西醫(yī)結(jié)合組治療后凝血酶原時(shí)間、激活部分凝血酶原時(shí)間降低，纖維蛋白原升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；血小板，ATⅢ升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05），TT治療前后無明顯變化，組間比較無明顯差異。結(jié)論 清毒調(diào)血方升高PLT、ATⅢ，降低APACHEⅡ評分和SOFA評分，改善膿毒癥預(yù)后。

清毒調(diào)血方 膿毒血癥 凝血功能 中醫(yī)證候

膿毒癥是指宿主對感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭，病情危重，易發(fā)展為感染性休克，甚至多器官功能障礙綜合征（MODS），成為患者死亡的重要因素［1-2］。近年來國內(nèi)外均有研究顯示凝血功能紊亂與膿毒癥患者病情嚴(yán)重度以及預(yù)后存在著密不可分的關(guān)系［3-4］，凝血功能障礙貫穿于膿毒癥的整個(gè)病理過程［5］，是膿毒癥發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵因素［6］。 中醫(yī)中藥能進(jìn)行抗炎和抗凝雙方面干預(yù)，在防治膿毒癥凝血功能障礙中發(fā)揮了一定的作用。本研究在西醫(yī)規(guī)范治療基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方清毒調(diào)血方治療膿毒癥，觀察該療法對患者中醫(yī)證候，急性生理和慢性健康（APACHEⅡ）評分，序貫性器官衰竭（SOFA）評分及凝血功能紊亂的影響，以期為臨床治療提供新思路。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年12月華盛頓“國際膿毒癥定義會(huì)議”制訂的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2013年《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》［7］，毒熱內(nèi)盛證：高熱持續(xù)不退，煩躁，神昏，惡心嘔吐，舌質(zhì)紅絳，脈數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：知情同意并簽署知情同意書者；符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡50～85歲的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在心、肝、腎等臟器慢性功能不全病史；入院前半年內(nèi)或入院后常規(guī)治療中曾使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的患者；不符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的病例；近3個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他臨床研究者；不能進(jìn)行中文讀寫者。

1.2 臨床資料 選擇上海第七人民醫(yī)院急診科病房膿毒癥患者60例。研究采用隨機(jī)、單盲、對照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。住院號為隨機(jī)對象，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件編程產(chǎn)生隨機(jī)序列號進(jìn)行分組，分為中西醫(yī)結(jié)合組和對照組。設(shè)盲采用兩級盲法設(shè)置。參與分組及設(shè)盲者不能參與本研究其他的試驗(yàn)過程。中西醫(yī)結(jié)合組30例，男性13例，女性17例；年齡51～80歲，平均（77.64±11.26）歲；病程 0.5～5 d，平均（3.70±0.88） d。對照組30例，男性14例，女性16例；年齡52～80歲，平均（77.21±10.12）歲；病程 1～5 d，平均（4.01±1.03） d。兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、病程等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組依照 《The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis-3）》［2］指南進(jìn)行西醫(yī)規(guī)范治療。中西醫(yī)結(jié)合組在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，予口服或鼻飼清毒調(diào)血方：水牛角 9 g，生地黃 15 g，焦梔子 12 g，生石膏 15 g（包煎），赤芍9 g，參三七10 g，仙鶴草 15 g，生甘草 5 g。 中草藥均購自本院，上述中藥飲片由醫(yī)院代煎，每日1劑，濃煎2次藥汁200 mL藥液，不加任何添加劑，真空分裝2袋，每袋100 mL。每次1袋，每日2次，早晚餐后30 min服用。兩組療程均為7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者在入院時(shí)及服用中藥后分別記錄治療前、7 d療程結(jié)束后APACHEⅡ評分和SOFA評分。根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)合《中醫(yī)診斷學(xué)》《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》［8］等書中的癥狀，編制成調(diào)查表，包括癥狀、舌脈等中醫(yī)四診信息。APACHEⅡ評分和SOFA評分、中醫(yī)證候療效評分。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］擬訂臨床癥狀積分表，采用半定量積分法對癥狀進(jìn)行評分。采集空腹外周肘靜脈血血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、激活部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）測定，ELISA 檢測抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）水平，均由本院中心實(shí)驗(yàn)室完成。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：中醫(yī)證候積分下降≥85%。顯效：中醫(yī)證候積分下降≥50%，<85%。有效：中醫(yī)證候積分下降≥20%，<50%。無效：中醫(yī)證候積分下降<20%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，對計(jì)量數(shù)據(jù)，以方差分析方法（One-Way ANOVA）進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，以百分率或構(gòu)成比做描述性統(tǒng)計(jì)分析。兩組組間比較，用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較 見表1。兩組治療后APACHEⅡ、SOFA評分明顯改善（P<0.05），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時(shí) 間 APACHEⅡ SOFA中西醫(yī)結(jié)合組 治療前 21.87±5.63 8.60±2.43（n＝30） 治療后 13.43±4.27*△ 4.36±1.42*△對照組 治療前 22.33±5.25 8.49±2.55（n＝30） 治療后 16.19±5.39* 6.31±1.68*

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表2。中西醫(yī)結(jié)合組總有效率高于對照組（P<0.05）。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.3 兩組治療前后凝血功能比較 見表3。治療7 d后，與對照組比較，中西醫(yī)結(jié)合組治療后PT、APTT降低，F(xiàn)IB差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05），TT治療前后無明顯變化，組間比較無明顯差異。PLT、ATⅢ升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討 論

2013年《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》的發(fā)布，從膿毒癥的不同階段的中醫(yī)病因病機(jī)著手，分別推薦了早期菌毒炎并治、高熱治療、抗休克、抗凝、腸道功能障礙調(diào)理等。為膿毒癥的中醫(yī)辨證分型及規(guī)范診療指明了方向。大多數(shù)醫(yī)家目前認(rèn)為“毒、熱、瘀、虛”4個(gè)方面為膿毒癥的主要致病因素。正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，正氣不足是本病發(fā)生的內(nèi)在依據(jù)，毒邪內(nèi)蘊(yùn)是本病發(fā)生的重要條件，毒瘀阻絡(luò)是本病病機(jī)的關(guān)鍵［7-8］。劉清泉［10］提出“正虛毒損，絡(luò)脈瘀滯”，趙淳［11］指出“膿毒癥病機(jī)多為素體正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽失衡，又因外感毒邪侵犯機(jī)體，正虛邪盛，正不勝邪，氣機(jī)逆亂而發(fā)病，嚴(yán)重者臟腑受損，甚者陰陽離決”。膿毒癥凝血功能障礙方面，洪峰［12］將感染時(shí)機(jī)體出現(xiàn)的凝血功能障礙歸為“血瘀證”范疇。王令達(dá)的三證三法理論［13］，根據(jù)膿毒癥病情嚴(yán)重程度，及不同并發(fā)癥的出現(xiàn)，膿毒癥劃分為：嚴(yán)重感染時(shí)主要表現(xiàn)為熱毒證，可見毒熱熾盛、陽明腑實(shí)、邪陷心包、濕熱蘊(yùn)結(jié)，出現(xiàn)凝血功能障礙時(shí)為瘀血癥，出現(xiàn)膿毒性休克時(shí)為急性虛證，又可細(xì)分為邪盛亡陰、邪盛亡陽。

表3 兩組治療前后凝血功能比較）

表3 兩組治療前后凝血功能比較）

組 別 時(shí) 間 PLT（10×109/L） PT（S） APTT（S） TT（S） FIB（g/D）DD（ng/L） ATⅢ（%）中西醫(yī)結(jié)合組 治療前 176.33±4.15 20.18±4.15 48.87±5.31 17.26±6.83 1.85±0.42 4.37±0.92 82.33±19.97（n＝30） 治療后 211.77±22.66*△ 16.15±3.11*42.12±4.35*18.96±7.02 2.52±0.76*2.51±0.76 93.83±19.43*△對照組 治療前 182.85±13.06 20.41±4.84 48.46±6.22 17.17±4.78 1.9±0.38 4.46±1.12 82.75±16.71（n＝30） 治療后 200.32±15.72 17.84±3.05 43.15±4.26 17.92±5.32 2.45±0.35 3.02±1.45 88.89±13.37*

研究表明毒邪內(nèi)蘊(yùn)是發(fā)病基礎(chǔ)，內(nèi)陷營血是病變層次，瘀滯絡(luò)脈是主要病機(jī)。病性屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛為主，標(biāo)實(shí)則為瘀毒膠結(jié)，故本研究以清熱解毒、活血降濁為主，兼益氣扶正為治療之旨［10，14］。膿毒癥凝血功能障礙屬“血瘀證”范疇，對應(yīng)于內(nèi)陷營血病變及絡(luò)脈瘀滯之病機(jī)?；陉庩柡托l(wèi)氣營血理論，辨證遣方以清毒調(diào)血方治療。水牛角、生地黃、赤芍、生石膏涼血救陰；參三七止血散瘀，仙鶴草益氣止血，生甘草清熱解毒。本方發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)［15］、雙向調(diào)節(jié)和整體療效的優(yōu)勢，通過本臨床研究可以看出，清毒調(diào)血方升高PLT、ATⅢ，同時(shí)降低APACHEⅡ評分和SOFA評分，說明該方可以拮抗炎性細(xì)胞因子，減少血小板的聚集，消除促凝因素，恢復(fù)凝血與纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，對凝血與纖溶系統(tǒng)具有保護(hù)作用。對中醫(yī)證候的有著明顯的改善。顯示在防治膿毒癥中醫(yī)藥整體治療的優(yōu)勢。中醫(yī)藥防治膿毒癥的研究從整體辨證出發(fā)，對膿毒癥多環(huán)節(jié)防治進(jìn)行了一系列研究，對膿毒癥患者凝血功能的改善，一方面可能與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)，另一方面可能因該方本身具有一定的抗凝作用，其具體的作用靶點(diǎn)尚需在未來的研究中進(jìn)一步探索［16］。

綜上所述，在西醫(yī)規(guī)范治療膿毒血癥的基礎(chǔ)上配合中藥內(nèi)服治療，能有效控制患者的臨床癥狀，下調(diào)APACHEⅡ、SOFA評分，降低炎性因子水平，提高存活率，有良好的臨床效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］Odden AJ，Govindan S，Sheth J，et al.A systematic assessment of the surviving sepsis campaign's evidence supporting the care of patients with severe sepsis on the wards［J］.Ann Am Thorac Soc，2015，12（6）：956-958.

［2］Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al.The third international consensus definitions for sepsis and septic shock［J］．JAMA，2016，315（8）：801-810.

［3］郭清華，史春芝，王助衡，等.凝血功能紊亂與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究［J］.醫(yī)學(xué)臨床研究，2015，32（2）：335-337.

［4］Yao YM，Luan YY，Zhang QH，et al.Pathophysiological aspectsofsepsis：anoverview［J］.MethodsMolBiol，2015， 1237：5-15.

［5］葉文，王錦權(quán)，陶曉根.膿毒癥與凝血功能紊亂［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2006，12（5）：296-298.

［6］馬曉春.加強(qiáng)對獲得性凝血病的認(rèn)識［J］.中國實(shí)用外科雜志，2012，3（11）：885.

［7］中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì).膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識［J］.中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（4）：194-197.

［8］姚乃禮.中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：19-23.

［9］中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指南原則［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：185-189.

［10］劉清泉.對膿毒癥中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)及治法的認(rèn)識［J］.北京中醫(yī)藥，2007，26（4）：198-200.

［11］唐彬，李云華，彭映輝，等.趙淳教授中西醫(yī)結(jié)合救治膿毒癥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)［J］.中國中醫(yī)急癥，2010，19（6）；984-985.

［12］洪峰，俞興群.膿毒癥凝血功能障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2014，26（8）：864.

［13］王今達(dá)，李志軍，李銀平.從“三證三法”辨證論治膿毒癥［J］.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2006，18（11）：643-644.

［14］金志元.中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒血癥45例臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2015，47（5）：136-137.

［15］Chen HC，Chen WC，Lin KH，et al.Simultaneous use of traditional Chinese medicine （Si-Ni-Tang） to treat septic shock patients： study protocol for a randomized controlled trial［J］.Trials，2011，12（1）：199.

［16］張六松，朱曉林.從毒瘀虛論治膿毒癥［J］.山西中醫(yī)，2012，28（7）：1-3.

Clinical Observation of the Intervention of Qingdu Tiaoxue Decoction on Coagulation Disorders of Sepsis

XU Zhibing，MA Jinmiao，ZHU Jie，et al. The Seventh People′s Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200137，China.

Objective： To observe the clinical curative effect of Qingduu Tiaoxue Decoction on coagulation disorders of sepsis，and to explore its mechanism.Methods： 60 patients with sepsis were selected.The randomized，single blind and controlled clinical trial design was used to divide the cases into 30 cases in the integrative medicine group and 30 cases in the control group.The two groups were treated by Western standard treatment according to the guidelines，and the integrative medicine group was treated with Qingdu Tiaoxue Decoction，based on the routine treatment of Western medicine.The clinical efficacy of the two groups was Compared 7d after treatment.Results：There was no significant difference in APACHEⅡ and SOFA between the two groups before treatment.APACHEⅡ and SOFA in both groups decreased significantly after treatment （P<0.05）.There was significant statistic difference（P<0.05）.The scores of TCM syndromes in the two groups after treatment were statistically significant（P<0.05）.The integrative medicine group was significantly higher than the control group（P<0.05）.Seven days after treatment，Compared with the control group，in the integrative medicine group，APACHEⅡ and SOFA decreased significantly（P<0.05）；PT and APTT decreased；FIB increased；the difference was not statistically significant （P>0.05）；PLT and ATⅢ rose；the difference was statistically significant （P<0.05）.No significant changes in TT were observed before and after treatment，and there was no statistical difference between the two groups.Conclusion：Qingdu Tiaoxue Decoction can elevate levels of blood platelets （PLT） and ATⅢ，reduce the APACHEⅡ score and SOFA score，and improve the prognosis of sepsis.

Qingdu Tiaoxue Decoction；Sepsis；Coagulation；TCM syndrome

R631

B

1004-745X（2017）09-1551-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.014

2017-06-10）

上海市浦東新區(qū)中醫(yī)領(lǐng)軍型人才培養(yǎng)項(xiàng)目資助（PDZYXK-4-2014007）