馮宇翔 周 靜 李 敏 虞 立 金偉鋒 李曉紅 張宇燕

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053）

益氣活血膠囊的成型工藝研究*

馮宇翔 周 靜 李 敏 虞 立 金偉鋒 李曉紅 張宇燕△

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053）

目的 完善優(yōu)化益氣活血膠囊的制備工藝。方法 按照現(xiàn)代制劑工藝制備方法，通過測定休止角、吸濕度、堆密度等選擇合適的輔料并確定輔料配伍比例，選擇填充的膠囊型號，完成制劑工藝設(shè)計。結(jié)果 選擇以主藥乳糖：微粉硅膠（15∶2∶1）為配方，制成顆粒，選用0號膠囊裝量0.37 g。結(jié)論 設(shè)計的本膠囊制劑成型工藝，經(jīng)3批生產(chǎn)具有較好的穩(wěn)定性，可為下一步研究及新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

益氣活血膠囊 成型工藝 顆粒 穩(wěn)定性 新藥開發(fā)

益氣活血方藥由黃芪、丹參、紅花等3味方藥組成，大量研究表明，黃芪及主要成分黃芪甲苷等皂苷類物質(zhì)、丹參及丹參脂溶性、水溶性等成分、紅花及紅花黃色素等成分，均具有較強的增強細胞功能、抗氧化、抗凋亡、抗炎等藥理活性［1-9］，該方藥配伍在臨床用于治療缺血性中風(fēng)取得了較好的療效［10-11］。為進一步促進開發(fā)本方藥制劑新藥研發(fā)，本實驗在前期已優(yōu)化各藥物成分的提取工藝基礎(chǔ)上，方藥中丹參水溶性組分、脂溶性組分、黃芪皂苷、黃芪多糖、紅花色素（主要為羥基紅花黃色素A等）等各組分浸膏，按照現(xiàn)代制劑工藝要求［12-14］，開展本方藥膠囊劑成型工藝的研究。

1 實驗材料

電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（DGG-9240B型，上海森信實驗儀器有限公司）；電子天平（XS205型，梅特勒-托利多儀器有限公司）；紫外可見分光光度計（UV-2802型，上海恒科儀器有限公司）。微晶纖維素（上海恒信化學(xué)試劑有限公司）；乳糖（上海伯奧生物科技有限公司）；微粉硅膠（青島海洋化工分廠）；水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 浸膏粉的制備 前期已按照藥材的主要成分理化性質(zhì)、提取方法并結(jié)合正交設(shè)計等，優(yōu)化選擇最佳工藝提取丹參酮、黃芪甲苷、多糖、羥基紅花黃色素A等組分［15-17］，制備的提取液分別濃縮、干燥、粉碎、混勻后共得浸膏粉159.28 g，用于進一步益氣活血膠囊成型工藝的研究。

2.2 輔料的選擇 以中藥浸膏為原料制備膠囊劑的關(guān)鍵是改善粉粒的抗吸濕性和流動性，本實驗根據(jù)文獻［12-15］及預(yù)試，藥粉制備根據(jù)臨床處方劑量、本品出膏率、每日劑量等，確定輔料劑量，確定主藥與輔料配比為5∶1，并選用乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠3種輔料。分別以乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠、乳糖：微晶纖維素（2∶1）、乳糖：微粉硅膠（2∶1）、微晶纖維素：微粉硅膠（2∶1）等為輔料，設(shè)計 6 個不同處方（見表 1），分別稱取一定量的浸膏粉末與輔料混合均勻后，測定不同輔料配比的混合粉的休止角和吸濕百分率，比較篩選能較好改善混合粉流動性和抗?jié)裥缘妮o料，作為益氣活血方膠囊的成型輔料。

表1 輔料選擇的處方列表（g）

2.2.1 休止角的測定 采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)，最低漏斗的下口距水平放置坐標(biāo)紙1.0 cm，將不同配伍比例的輔料和原料的混合粉分別沿漏斗壁倒入最上層的漏斗中，直到最下面的漏斗形成的圓錐體尖端接觸到漏斗下口為止并測量高度H，由坐標(biāo)紙測出圓錐體底部的直徑R（重復(fù)測定5次），計算出休止角á（tgá=H/R），結(jié)果見表 2。 實驗結(jié)果表明，處方 5休止角最小，流動性相對較好。

表2 休止角測定結(jié)果

2.2.2 吸濕百分率的測定 將稱量瓶烘干至恒重，冷卻后稱質(zhì)量記為空瓶質(zhì)量（W0），將混合粉在瓶底平坦至2 mm厚，將瓶蓋打開放在105℃烘箱干燥至恒重，冷卻后稱質(zhì)量，記為吸濕前質(zhì)量（W1）。將底部有NaCl過飽和溶液的干燥器放入25℃恒溫培養(yǎng)箱中箱中5 h，此時培養(yǎng)箱中相對濕度為75%，將稱量瓶打開放在干燥器上部，72 h后再次稱量記為吸濕后質(zhì)量（W2）。 吸濕百分率計算公式：吸濕率（%）=（W2-W1）/（W1-W0）×100%。見表3。根據(jù)上述休止角與吸濕百分率結(jié)果，本實驗選擇輔料配方5，即主藥乳糖：微粉硅膠為 15∶2∶1。

2.3 膠囊填充粉末與顆粒的比較 浸膏粉按規(guī)定比例加入輔料，分別制備混合粉末與顆粒，測定混合粉末和顆粒的休止角和吸濕百分率（見表4）。結(jié)果顯示，顆粒的休止角＜30°，且比粉末小，流動好，同時顆粒的吸濕率較小，有利產(chǎn)品的保存，本實驗選用制備成顆粒進行膠囊劑填充。

表3 吸濕百分率測定結(jié)果

表4 粉末與顆粒的比較-休止角和吸濕百分率測定結(jié)果

2.4 顆粒的臨界相對濕度的測定 將制備的顆粒，分別干燥至恒重，置已恒重的稱量瓶中，在底部攤平，厚約2 mm，精密稱定，打開瓶蓋，放入底部分別盛有CH3COOK、MgCl2、K2CO3、NaBr、NaCL、KCL、KNO3的 干燥器內(nèi)，使相對濕度分別為20%、33%、42.8%、59.7%、75.3%、84.3%、92.5%，于 25℃條件下放置 48 h，測定吸濕百分率，見表5。吸濕平衡曲線見圖1，可知其臨界相對濕度為65%。

表5 臨界相對濕度測定結(jié)果（%）

圖1 吸濕平衡曲線

2.5 堆密度的測定和膠囊型號選擇 取5 mL量筒，精密稱定顆粒重量后測定體積，計算得平均堆密度為0.549 g/mL，按照處方浸膏得率和輔料劑量，結(jié)合實際的日服劑量及日服次數(shù)，每粒裝0.37 g內(nèi)容物，占體積約為0.67 mL，故選用0號膠囊。在此基礎(chǔ)上分別同步制備3批，按照設(shè)計的制劑成型工藝，均符合要求。

3 討 論

濕度和水分是影響中藥顆粒劑制備和穩(wěn)定性的重要原因，一般認為藥物吸濕的原因是因為藥物中存在能與水分子中的極性羥基結(jié)合的極性基團，尤其是其中的活性羥基，而添加輔料可降低藥物中吸濕基團的濃度，起到稀釋作用，從而達到防潮的目的。本實驗設(shè)計的6個處方吸濕率均小于30%，從流動性考慮，選用配方5。根據(jù)休止角與吸濕百分率選擇配方5，即主藥乳糖：微粉硅膠（15∶2∶1）。 顆粒的休止角＜30°且比粉末小，流動好，同時顆粒的吸濕率較小，有利產(chǎn)品的保存，并根據(jù)堆密度和每日用量，選擇0號膠囊。

本方療程較長，存在服用不便、不易儲存、運輸、攜帶等不足，制成膠囊劑既繼承了湯劑作用迅速的優(yōu)點，又具有載藥量大、藥效持久、掩蓋不良氣味的特點。本實驗結(jié)果可為下一步的膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、中試生產(chǎn)及新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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Study on the Molding Process of Yiqi Huoxue Capsule

FENG Yuxiang，ZHOU Jing，LI Min，et al. Zhejiang

University of Chinese Medicine，Zhejiang，Hangzhou 310053，China.

Objective： To optimize the preparation process of Yiqi Huoxue Capsule.Methods： In accordance with the preparation process of modern preparation technology，the appropriate excipients were selected by determining the angle of repose，the moisture absorption and the bulk density，and the proportion of excipients was determined.The capsule model was selected to complete the preparation process design.Results：The proportion of the main drug，lactose and gum arabic was 15∶2∶1，as a formula，which was made into particles.Capsule No.0 was selected and the volume was 0.37 g.Conclusion：The preparation process of the capsule prepared by the 3 batch has good stability and can lay the foundation for further research and new drug development.

Yiqi Huoxue Capsule；Molding process；Granule；Stability；New drug development

R285.6

A

1004-745X（2017）09-1517-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.004

2017-06-09）

國家自然科學(xué)基金項目（81473587，81403284）；浙江省自然科學(xué)基金（LR16H270001）；浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（2017ZB024）

△通信作者（電子郵箱：yannoo7376@sina.com）