徐華英 王建茹 王 鳳 杜文婷 章怡祎 劉 萍

（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

冠心康對ApoE-/-動脈粥樣硬化小鼠血清血脂及炎性微環(huán)境的影響*

徐華英 王建茹 王 鳳 杜文婷 章怡祎 劉 萍△

（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

目的 觀察冠心康對ApoE-/-動脈粥樣硬化小鼠的血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達的影響，探討冠心康抗動脈粥樣硬化的作用機制與炎性因子之間的關系。方法以ApoE-/-小鼠給予高脂飼料建立動脈粥樣硬化模型。30只ApoE-/-小鼠隨機分為模型組、冠心康組、辛伐他汀組；10只同遺傳背景的C57BL/6J小鼠作為正常組。冠心康組以冠心康煎劑灌胃，辛伐他汀組以辛伐他汀水溶液進行灌胃。各組干預12周時取材。每周檢測小鼠體質(zhì)量；生化儀檢測血清血脂；酶聯(lián)免疫吸附反應（ELISA）檢測血清IL-6、IL-8、TNF-α蛋白的表達情況。免疫組化法檢測小鼠主動脈CD68蛋白的檢測。結(jié)果干預12周后，用藥組的小鼠體質(zhì)量均低于模型組（P<0.05）。與模型組比較，冠心康組與辛伐他汀組的血清TC、TG、LDL-C 下降（P<0.05），HDL-C 升高（P<0.05）。 用藥組的血清 IL-8、TNF-α 表達比模型組均下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；IL-6表達則升高（P<0.05）。與模型組比較，用藥組的CD68蛋白表達下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 冠心康可能通過調(diào)節(jié)血清血脂及炎性因子的表達，降低血管內(nèi)皮細胞的損傷，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。

動脈粥樣硬化 冠心康 炎性因子 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

動脈粥樣硬化是心血管疾病的病理學標志，又是疾病的前期基礎。近年來研究發(fā)現(xiàn)，對于動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展中，炎癥標志物常伴隨脂質(zhì)的代謝紊亂而出現(xiàn)。在動脈粥樣硬化的不同階段，血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞等產(chǎn)生白細胞介素（Interleukin），白介素作為多種細胞所產(chǎn)生的細胞因子，廣泛作用于細胞的免疫調(diào)節(jié)、增殖分化以及組織炎癥反應中。其中，白介素-8（IL-8）和白介素-6（IL-6）參與炎癥期細胞因子的表達，而IL-6同時又能夠激活巨噬細胞分化［1］。 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是主要由 T 細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的促炎因子，在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用，TNF-α的過表達與中風、動脈粥樣硬化等病理狀況密切相關［2］。本研究以ApoE-/-小鼠建立動脈粥樣硬化模型，通過冠心康的給藥干預，觀察動脈粥樣硬化小鼠的體質(zhì)量及血脂變化，小鼠血清IL-6、IL-8、TNF-α蛋白變化及小鼠主動脈CD68蛋白表達，探討冠心康抗動脈粥樣硬化的可能機制。

1 材料與方法

1.1 動物 雄性APoE-/-小鼠30只，SPF級，6～8周齡，體質(zhì)量（18±2）g，由上海南方模式有限公司提供，動物合格證號：SCXK（滬）2014-0002。相同遺傳背景的雄性C57BL/6J小鼠10只，6～8周齡，體質(zhì)量18～20 g，作為正常組，購自中國科學院上海斯萊克實驗動物有限公司，動物許可證號：SYXK（滬）2014-0002。

1.2 藥物與試劑 冠心康水煎液由上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院中藥房提供，生黃芪30 g，全瓜蔞15 g，薤白12 g，制半夏12 g，益母草 30 g，丹參12 g，水煎 2次，紗布過濾，混合加熱后濃度按43.2 g/kg進行濃縮，4℃保存?zhèn)溆?。辛伐他汀片（舒降之）由杭州默沙東有限公司提供。規(guī)格20 mg。批號：國藥準字J20130068。伊紅蘇木精試劑盒，碧云天生物技術研究所；IL-6、IL-8、TNF-α試劑盒，江蘇凱基生物技術股份有限公司；CD68抗體（批號ab125212），英國Abcam公司；免疫組化試劑盒，武漢博士德生物工程有限公司；DAB顯色劑，北京中杉金橋有限公司。

1.3 實驗儀器 SL202N電子天平，上海民橋精密科學儀器有限公司；全自動生化檢測儀，日本東芝公司；組織包埋機，德國Leica公司；TP1020全自動組織脫水機，德國Leica公司；RM2335手動石蠟切片機，德國Leica公司；Synergy H1 MF型酶標分析儀，美國Bio Tek公司；超純水儀，美國MilliPore公司；倒置熒光顯微鏡，日本Nikon公司。

1.4 分組與造模 30只雄性ApoE-/-小鼠按完全隨機設計的方法分為冠心康組、辛伐他汀組和模型組，每組10只。另取10只相同遺傳背景的C57BL/6J小鼠作為正常組。30只ApoE-/-小鼠高脂飲食（高脂飼料配方：脂肪21%，膽固醇0.15%，基礎飼料為78.85%）8周，建立動脈粥樣硬化模型。正常組喂以普通飼料，不進行造模。1.5 給藥方法 模型建立以后，冠心康組給予冠心康水煎劑灌胃（43.2 g/kg灌胃）；辛伐他汀組給予辛伐他汀水溶液灌胃（1.5 μg/g灌胃）；模型組給予與用藥組相同劑量的生理鹽水灌胃。每日1次，共灌胃給藥12周，取材前1 d晚上禁食不禁水。

1.6 標本采集與檢測

1.6.1 小鼠的一般狀態(tài)及體質(zhì)量變化 觀察小鼠的一般狀態(tài)。每周測量1次小鼠的體質(zhì)量。監(jiān)測從造模1周至造模后及用藥干預12周的小鼠體質(zhì)量變化。

1.6.2 小鼠血清血脂檢測 小鼠摘眼球取血，血液室溫靜置后，3500 r/min離心15 min，將分離后的上清液進行分裝，全自動生化儀檢測各組小鼠的血脂水平。膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）采用 GPO-PAP 酶法，高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用直接法檢測。

1.6.3 小鼠主動脈病理的檢測 小鼠主動脈進行剝離后置于4%多聚甲醛，置于4℃冰箱固定12～24 h，常規(guī)梯度脫水后進行石蠟包埋，將血管組織橫斷面切片，切片厚度為4～6 μm，將展片、撈片后的組織附于載玻片于37℃恒溫箱過夜固定后行HE染色。在顯微鏡下觀察組織形態(tài)學變化并進行拍照。

1.6.4 小鼠血清IL-6、IL-8、TNF-α 蛋白的檢測 小鼠摘眼球取血，血液室溫靜置后，3500 r/min離心15 min，將分離后的上清液進行分裝，參照ELISA試劑盒說明書進行IL-6、IL-8、TNF-α蛋白的檢測。

1.6.5 小鼠主動脈CD68蛋白的檢測 免疫組化法檢測小鼠主動脈CD68蛋白的檢測。按試劑盒說明進行免疫組化染色，并進行封片。每張切片在400倍的光鏡下隨機挑選5個視野，進行拍照后采用Image-Pro Plus6.0軟件進行半定量分析蛋白表達的平均光密度，區(qū)域面積。平均積分光密度除以陽性著色面積，乘以100為陽性表達率。

1.7 統(tǒng)計學處理 應用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件。計量資料描述服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布以（±s）表示，多組數(shù)據(jù)比較（各組間），符合正態(tài)分布的采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組小鼠一般情況及體質(zhì)量比較 見表1。各組小鼠均精神充沛，靈活好動，飲食、二便正常，毛發(fā)整潔光滑，各藥物組小鼠與模型組、正常組無明顯差異。于高脂喂養(yǎng)8周時隨機處死2只ApoE-/-小鼠，進行主動脈HE染色，已確定造模成功。在實驗過程中正常組和模型組小鼠自然死亡各1只。正常組小鼠體質(zhì)量與其他組別小鼠比較明顯偏低（P<0.05）。經(jīng)藥物干預后，與模型組比較，冠心康組和辛伐他汀組小鼠的體質(zhì)量呈逐漸下降趨勢（P<0.05）；模型組小鼠體質(zhì)量呈逐漸上升趨勢（P<0.05）。

表1 各組小鼠藥物干預前后體質(zhì)量水平比較（g）

表1 各組小鼠藥物干預前后體質(zhì)量水平比較（g）

與正常組比較，*P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05；與辛伐他汀組比較，△P＜0.05。 下同。

組 別 n 1周 7周 14周 21周正常組 8模型組 8冠心康組 8 18.32±0.46 20.84±1.24 25.08±1.17 27.50±1.14 21.61±0.98*33.64±1.12*38.68±2.24*39.10±2.11*22.25±0.83*34.58±1.09*34.45±1.63*#33.35±1.19*#辛伐他汀組 821.74±0.76*34.38±1.04*34.21±1.34*#34.94±0.93*#

2.2 各小鼠血脂水平比較 見表2。藥物干預12周后，與正常組比較，模型組小鼠血清TC、TG、LDL-C顯著升高，HDL-C顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與模型組比較，辛伐他汀組小鼠血清TC、TG、LDL-C顯著降低，HDL-C顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。冠心康組小鼠血清較模型組TC、LDLC顯著降低，HDL-C顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），模型組與冠心康組組間TG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與辛伐他汀組比較，冠心康組小鼠血清 TG、LDL-C 更高（P<0.05），兩組間 TC、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表2 各組小鼠血脂水平比較（mmol/L）

表2 各組小鼠血脂水平比較（mmol/L）

與正常組比較，*P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05；與辛伐他汀組比較，△P＜0.05。 下同。

組 別 n TC TG HDL-C LDL-C正常組 8模型組 8冠心康組 8 3.63±0.87 0.68±0.15 2.23±0.53 2.00±0.61 20.28±2.47*3.21±1.04* 1.21±0.22* 8.08±0.87*14.04±2.11*#2.86±0.81*△ 2.01±0.55# 4.76±0.84*#△辛伐他汀組 815.19±2.31*#1.59±0.57*#2.18±0.68# 3.85±0.79*#

2.3 各組小鼠主動脈病理的影響 見圖1。正常組小鼠主動脈內(nèi)皮相對光滑、無斑塊形成，平滑肌細胞排列整齊。模型組小鼠主動脈壁存在不同程度的內(nèi)膜增厚，并有纖維帽的形成，主動脈管壁厚度不均一，動脈粥樣硬化病灶較為明顯，斑塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)粗糙，平滑肌細胞萎縮明顯。其中模型組可見膽固醇結(jié)晶的形成。冠心康組及辛伐他汀組小鼠內(nèi)膜增厚及脂質(zhì)沉積程度減輕，平滑肌細胞萎縮不明顯，斑塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)相對不粗糙，病變程度較模型組減輕。

2.4 各組小鼠血清IL-6、IL-8、TNF-α比較 見表3。藥物干預12周后，與正常組比較，模型組小鼠血清IL-6、IL-8、TNF-α顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與模型組比較，冠心康組、辛伐他汀組IL-8、TNF-α顯著降低，IL-6顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 冠心康組小鼠血清 IL-6、IL-8、TNF-α與辛伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

圖1 各組小鼠主動脈形態(tài)學（HE染色，100倍）

表 3 各組小鼠血清 IL-6、IL-8、TNF-α 比較（pg/mL

表 3 各組小鼠血清 IL-6、IL-8、TNF-α 比較（pg/mL

組 別 n IL-6 IL-8 TNF-α組 8模型組 8冠心康組 8 51.84±27.35 78.78±33.42 53.98±18.26 81.29±21.85*183.65±42.84*120.66±35.57*122.81±44.78*#133.47±41.46*#68.79±23.85#辛伐他汀組 8109.63±29.36*#112.30±35.67# 75.69±38.78#

2.5 各組小鼠主動脈CD68蛋白表達的比較 見圖2，表4。CD68蛋白為細胞膜/胞漿染色，陽性染色呈深棕色，顏色越深，陽性表達率越明顯。本實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型組小鼠血管中CD68陽性表達率為（32.44±3.89）%，與正常組的陽性表達率（13.37±1.90）%相比升高，巨噬細胞浸潤明顯，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。冠心康組、辛伐他汀組小鼠中動脈的CD68陽性表達率為（19.40±2.05）%，（17.53±1.53）%。 與模型組比較，陽性表達率降低（P<0.05）。用藥組小鼠血管組織中的巨噬細胞浸潤減輕。

圖2 用藥干預12周后各組小鼠主動脈CD68蛋白的表達（IHC 染色，400倍）

表4 各組小鼠主動脈CD68蛋白的表達（%s）

表4 各組小鼠主動脈CD68蛋白的表達（%s）

組 別 n IL-6正常組 8模型組 8冠心康組 8 13.37±1.90 32.44±3.89*19.40±2.05*#辛伐他汀組 817.53±1.53*#

3 討 論

心血管疾病，包括缺血性卒中和心臟病發(fā)作，是全球死亡和發(fā)病的主要原因。研究顯示，其基礎病理學動脈粥樣硬化被定義為動脈壁的慢性炎性疾?。?］。本病的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂、血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應密切相關。炎癥貫穿動脈粥樣硬化的各個階段。同時，以脂代謝紊亂、血清高LDL水平等危險因素的相互作用亦可以擴大炎癥的進程。研究表明，IL-8是由單核/巨噬細胞、中性粒細胞等多種細胞分泌，屬于CXC亞科的一種促炎趨化因子，與動脈粥樣硬化的發(fā)病等密切相關［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，其水平的升高，可以增加臨床冠心病患者中的心血管事件［5］。本實驗中發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-動脈粥樣硬化小鼠的血清IL-8水平升高，經(jīng)藥物干預后與模型組相比，用藥組的小鼠血清中IL-8水平均下降，表明冠心康組及辛伐他汀組都可以降低ApoE-/-小鼠血清IL-8的表達，具有抗炎作用。

TNF-α是主要由巨噬細胞和T細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，其在許多生理學免疫過程中起關鍵作用，但是當產(chǎn)生過量時，其可能對宿主造成嚴重損害。TNF-α的過度表達與許多病理狀況有相關，比如潰瘍性結(jié)腸炎，糖尿病、多發(fā)性硬化，中風，動脈粥樣硬化等［6］。多實驗研究也表明，阻滯TNF-α信號傳導與動脈粥樣硬化發(fā)展減少有相關性，可以減少動脈粥樣硬化的發(fā)展趨勢［7-8］。在胰島素抵抗的患者中，抗TNF-α治療具有增加胰島素敏感性，具有調(diào)節(jié)肥胖等代謝疾病的效力［9-10］。筆者的實驗表明，用藥干預后小鼠的TNF-α水平明顯降低，冠心康組與辛伐他汀組都能夠降低血清TNF-α的表達水平，進一步表明其抗炎效應。

IL-6屬于細胞因子，認為是一種參與炎癥期細胞因子表達而引起局部炎癥，同時激活巨噬細胞的分化和浸潤而加快動脈粥樣硬化的發(fā)生有關［11］。但近年研究表明，IL-6又被證明可以增加全身葡萄糖耐量和胰島素的敏感性，降低體質(zhì)量、逆轉(zhuǎn)脂肪肝等，從而發(fā)揮肥胖中的預后價值［12-15］。同時，IL-6又能促進M2型巨噬細胞的極化［1］。 而 M2 型巨噬細胞則發(fā)揮抗炎效應［16］。在筆者的研究中，中藥復方冠心康和辛伐他汀組干預后小鼠IL-6都有所升高，這與用藥干預組的小鼠在體質(zhì)量、脂代謝等水平上的改善結(jié)果相一致。

動脈粥樣硬化屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”等范疇。結(jié)合臨床特征，現(xiàn)代醫(yī)家認為其主要病機是本虛和痰濁、氣滯、血瘀等標實為主的相互共同作用的結(jié)果，本項目組結(jié)合中醫(yī)基礎理論及前期的臨床研究，認為氣虛痰瘀證候是冠心病、動脈粥樣硬化的主要證型，提出益氣活血、祛痰降濁的治療方法，由此構(gòu)成基本方藥冠心康。本方由生黃芪、丹參、制半夏、全瓜蔞、薤白、益母草組成，方中黃芪、丹參、益母草益氣活血，制半夏、薤白、全瓜蔞祛痰降濁，有補有通，標本兼治。前期研究表明，中藥復方冠心康具有調(diào)節(jié)血脂、調(diào)節(jié)肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)、抑制 MCP-1、NF-κΒ 表達等作用［17-19］。 本研究中，筆者選擇他汀類藥物作為陽性對照藥，他汀具有阻斷膽固醇合成和調(diào)節(jié)炎癥反應的能力，選用ApoE-/-小鼠作為動脈粥樣硬化模型可以較好反映動脈粥樣硬化的形成過程。本實驗研究顯示，用藥干預后小鼠動脈粥樣硬化組織的巨噬細胞浸潤減少，冠心康可以控制小鼠體質(zhì)量的過度增長，并可以改善ApoE-/-小鼠脂代謝紊亂，調(diào)節(jié)血清 IL-6、IL-8、TNF-α 的表達，具有調(diào)脂及控制體質(zhì)量、改善炎性環(huán)境，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化的發(fā)病因素多樣，病情發(fā)展和轉(zhuǎn)變的原因復雜，對動脈粥樣硬化過程中炎性因子與其他信號轉(zhuǎn)導分子間的關系如何，中藥復方對炎性因子的具體作用靶點，以及中藥復方的多靶點、多調(diào)控問題，以后仍需進一步深入研究。

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Effect of Guanxinkang Decoction on Serum Lipids and Inflammatory Microenvironment in APoE-/-Atherosclerotic Mice

XU Huaying ，WANG Jianru，WANG Feng，et al.Longhua Hospital of Shanghai Univer-sity of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China.

Objective： To observe the effect of Guanxinkang Decoction on the serum lipids and the expression of IL-6，IL-8 and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in APoE-/-atherosclerotic mice，and to investigate the relationship between anti-atherosclerosis mechanism and inflammatory factors of Guanxinkang Decoction.Methods：APoE-/-mice were given high fat diet to establish atherosclerosis model.Thirty APoE-/-mice were randomly divided into the model group，traditional Chinese medicine group and western medicine group.Ten C57BL/6J mice with same genetic background were used as the normal group.TCM group was treated with Guanxinkang Decoction，and the western medicine group was fed with simvastatin aqueous solution.Each group was drawn at 12 weeks of intervention.Mouse weight was measured weekly.Detection of serum lipids by biochemical analyzer.The expression of IL-6，IL-8 and TNF-α in serum was detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）.CD68 protein in mouse aorta was detected by immunohistochemistry.Results： After 12 weeks of intervention，the body weight of the mice in the treated groups was lower than that in the model group （P<0.05）.Compared with the model group，the serum levels of TC，TG and LDL-C in the traditional Chinese medicine group and the western medicine group decreased（P<0.05） and HDL-C increased（P<0.05）.The difference was statistically significant（P<0.05）.The expression of IL-6 was increased（P<0.05），and the expression of IL-8 and TNF-α in the treated groups decreased（P<0.05）.Compared with the model group，the expression of CD68 protein in the treated groups decreased，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion： Guanxinkang Decoction may regulate the expression of serum lipids and inflammatory factors，reduce the damage of vascular endothelial cells，and thus play the role of anti-atherosclerosis.

Atherosclerosis；Guanxinkang Decoction；Inflammatory factors；Tumor necrosis factor-α（TNF-α）

R285.5

A

1004-745X（2017）09-1509-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.002

2017-06-24）

國家自然科學基金項目（81573739）；上海市中醫(yī)藥三年行動計劃項目（ZY3-CCCX-3-3039）

△通信作者（電子郵箱：liuPing23@sina.com）