宋倩，劉健，忻凌，何麗云，周巧，黃旦，郭錦晨

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)

·論著·

芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥治療活動(dòng)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床數(shù)據(jù)挖掘及關(guān)聯(lián)規(guī)則研究

宋倩1，劉健2，忻凌2，何麗云3，周巧1，黃旦1，郭錦晨1

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)

目的應(yīng)用臨床數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥治療活動(dòng)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎對(duì)患者免疫、炎癥及氧化指標(biāo)的影響，為優(yōu)化治療提供依據(jù)。方法搜集并整理安徽省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病例采集系統(tǒng)所錄入的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱蘊(yùn)結(jié)型患者的資料。采用SPSS22.0、SPSS Modeler 14.2軟件和Aprior 模塊分析中藥配伍、芙蓉膏治療效果與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的關(guān)系。結(jié)果(1)芙蓉膏組患者的住院時(shí)間小于中藥組患者。(2)治療后內(nèi)治組患者的免疫指標(biāo)補(bǔ)體C3(C3)；炎癥指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、α1酸性糖蛋白(α1-AGP)；尿酸(UA)UA均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)外合治組患者免疫指標(biāo)補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4(C4)、免疫球蛋白A(IgA)；炎癥指標(biāo)血沉(ESR)、hs-CRP、α1-AGP；UA均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；內(nèi)治組與內(nèi)外合治組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差值t檢驗(yàn)分析，內(nèi)外合治組患者ESR、hs-CRP、α1-AGP、UA相對(duì)于內(nèi)治組患者改善更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；(3)所用中藥多集中在健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀、祛風(fēng)除濕四類，提取每類使用頻次前五位的中藥共20味；(4)在關(guān)聯(lián)規(guī)則設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析，發(fā)現(xiàn)芙蓉膏與健脾利濕藥配伍UA、C3、C4、IgG、免疫球蛋白M(IgM)下降及超氧化物歧化酶(SOD)上升關(guān)聯(lián)，與活血藥配伍與IgA下降關(guān)聯(lián)，與祛風(fēng)除濕藥配伍與α1-AGP下降關(guān)聯(lián)，與清熱解毒藥配伍與ESR、CRP下降相關(guān)聯(lián)。結(jié)論芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥可改善活動(dòng)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和縮短住院時(shí)間。

關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)性；數(shù)據(jù)挖掘；中草藥

痛風(fēng)是由尿酸鈉或尿酸結(jié)晶從超飽和的細(xì)胞液外沉積于關(guān)節(jié)及其周圍關(guān)節(jié)囊、滑囊、軟骨及骨質(zhì)中所致的一種或多種病變的臨床綜合征，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇[1]。芙蓉膏作為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，于2005年取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證(批準(zhǔn)文號(hào)：皖藥制字Z20050068)，目前已使用40余年。通過在臨床應(yīng)用及研究證實(shí)了其具有消炎、消腫等功效，主要用于治療癰疽癤腫、瘡瘍、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎等癥，療效顯著。本研究基于臨床數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，初步探討芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥對(duì)活動(dòng)期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者免疫、炎癥及超氧化物歧化酶(SOD)的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 運(yùn)用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病例采集系統(tǒng)軟件調(diào)取2012年6月至2015年10月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱蘊(yùn)結(jié)型患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)釆用1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[2]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]進(jìn)行診斷；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(濕熱蘊(yùn)結(jié)型)參照 2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]進(jìn)行診斷。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)患有心、肺、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重功能不全或影響其生存的重大疾病者，合并基礎(chǔ)疾病多，病情復(fù)雜者；(3)繼發(fā)于其他疾病的繼發(fā)性痛風(fēng)患者；(4)對(duì)本研究中的某些藥物過敏者。

1.4 治療方法 兩組患者除了根據(jù)病情需要酌情采用非甾類消炎藥等常規(guī)治療以外，內(nèi)治組患者內(nèi)服中藥，內(nèi)外合治組患者在內(nèi)服中藥的基礎(chǔ)上加用芙蓉膏外敷。芙蓉膏用法：將芙蓉膏均勻敷于靶關(guān)節(jié)處，厚度4 mm左右(外敷范圍超過病變范圍，若有皮膚破潰處，外敷時(shí)予以避開)，然后用紗布外敷并固定，6～8小時(shí)/次，1 次/天。

1.5 資料收集方法 應(yīng)用安徽省中醫(yī)院信息中心自主研發(fā)的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)。本系統(tǒng)軟件架構(gòu)采用B/S模式，軟件開發(fā)環(huán)境為VisualStudio.NET，數(shù)據(jù)庫軟件使用SQL Server。采集住院患者的一般資料(姓名、性別、年齡、發(fā)病季節(jié))、主訴、現(xiàn)病史、刻下癥、既往史、家族史、中醫(yī)望聞問切、病程、用藥及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果等信息，建立“安徽省中醫(yī)院風(fēng)濕科數(shù)據(jù)中心”。采用SPSS 22.0和SPSS Modeler 14.2軟件Aprior 模塊分析中藥、芙蓉膏與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的關(guān)系。

1.6 數(shù)據(jù)挖掘

1.6.1 數(shù)據(jù)挖掘的數(shù)據(jù)預(yù)處理 求治療前后UA、C3、C4、IgA、IgM、IgG、ESR、hs-CRP、α1-AGP、SOD的差值，其中UA、C3、C4、IgA、IgM、IgG、ESR、hs-CRP、α1-AGP定義下降取值定為“1”，不變或上升取值定為“0”。SOD定義上升取值定為“1”，不變或下降取值定為“0”。使用頻率最高的前10味中藥“有”取值定為“T”，“無”取值定為“F”。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)去除頻次<5的中藥。

1.6.2 數(shù)據(jù)挖掘 (1)描述性分析：將資料按以上數(shù)據(jù)處理規(guī)定輸入Excel表中，建立數(shù)據(jù)庫。(2)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS 22.0和SPSS Modeler 14.2軟件Aprior 模塊分析中藥、芙蓉膏與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的關(guān)系。Aprior算法現(xiàn)已成為數(shù)據(jù)挖掘中簡(jiǎn)單關(guān)聯(lián)規(guī)則技術(shù)的核心算法[5]。置信度和支持度是關(guān)聯(lián)規(guī)則的兩個(gè)重要概念。一個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則的覆蓋量是關(guān)聯(lián)規(guī)則能夠正確預(yù)測(cè)的實(shí)例數(shù)量，稱為支持度。正確率常稱為置信度，是將正確預(yù)測(cè)的實(shí)例數(shù)量表示為它在關(guān)聯(lián)規(guī)則應(yīng)用所涉及的全部實(shí)例中占據(jù)的比例[6]。本研究將關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為70%，支持度設(shè)為20%。

1.7 分組方法 根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則所得結(jié)果，服用中藥治療病例資料按某種(些)藥再分組，某種(些)藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般情況 330例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱蘊(yùn)結(jié)型患者，其中單純中藥組(以下簡(jiǎn)稱內(nèi)治組)54例(16.4%)，其中男性52例，女性2例，平均年齡(51.39±13.35)歲，住院天數(shù)(17.62±10.43)d；芙蓉膏外敷配合中藥組(內(nèi)外合治組)276例(83.6%)，其中男性259例，女性17例，平均年齡(52.30±14.13)歲，住院天數(shù)(14.63±8.68)d。

2.2 中藥使用情況 330例患者共涉及300余味中藥。通過數(shù)據(jù)分析可知，治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常用藥物一般分為四大類：清熱解毒藥、健脾利濕藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥。再根據(jù)每類藥物使用頻次前5位提取，列出其使用頻次、頻率、性味、歸經(jīng)。見表1。

表1 內(nèi)外合治組中藥使用情況

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況 內(nèi)治組、內(nèi)外合治組患者的血尿酸、免疫指標(biāo)(C3、C4、IgA、IgM、IgG)、炎癥指標(biāo)(ESR、hs-CRP、AGP)、氧化指標(biāo)(SOD)治療前后變化見表2。2.4 芙蓉膏配合中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析，分別在健脾利濕、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥中選擇含有芙蓉膏的藥對(duì)，提取與各項(xiàng)指標(biāo)置信度、支持度較高的作為最后結(jié)果，發(fā)現(xiàn)芙蓉膏與健脾利濕藥配伍UA、C3、C4、IgG、 IgM下降及及SOD上升關(guān)聯(lián)，與活血藥配伍與IgA下降關(guān)聯(lián)，與祛風(fēng)除濕藥配伍與α1-AGP下降關(guān)聯(lián)，與清熱解毒藥配伍與ESR、CRP下降相關(guān)聯(lián)。見表3。

3 討論

痛風(fēng)是一種由于單鈉尿酸鹽晶體與組織微環(huán)境相互作用導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的急性炎性反應(yīng)。隨著基因分子生物學(xué)與免疫學(xué)的發(fā)展，機(jī)體內(nèi)炎癥、免疫反應(yīng)(尤其是天然免疫)與痛風(fēng)有著緊密的關(guān)聯(lián)，炎性細(xì)胞因子、抗原、免疫球蛋白和各類受體等已成為痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因子[5-7]。ESR和CRP常用于評(píng)價(jià)風(fēng)濕性疾病活動(dòng)性，α1-AGP 是一種急性時(shí)相蛋白，在一些炎癥性和自身免疫性疾病中，常有較大的變化。疾病活動(dòng)時(shí)ESR、hs-CRP、α1-AGP 等炎癥指標(biāo)，IgG、IgA、IgM、C3、C4 等免疫學(xué)指標(biāo)均有不同程度的升高[8]。由表2可以看出，芙蓉膏聯(lián)合中藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可降低UA、炎癥、免疫等指標(biāo)。

同時(shí)，由表3可以看出，在關(guān)聯(lián)規(guī)則設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析，發(fā)現(xiàn)芙蓉膏與健脾利濕藥配伍UA、C3、C4、IgG、 IgM下降及及SOD上升關(guān)聯(lián)，與活血藥配伍與IgA下降關(guān)聯(lián)，與祛風(fēng)除濕藥配伍與α1-AGP下降關(guān)聯(lián)，與清熱解毒藥配伍與ESR、CRP下降相關(guān)聯(lián)，再次體現(xiàn)了我院治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的健脾單元綜合療法。芙蓉膏外敷配合中藥，局部用藥與整體用藥相結(jié)合，可使藥物直達(dá)病所，快速緩解癥狀，提高療效，又可減少口服藥物的使用，保護(hù)脾胃功能，同樣可達(dá)到健脾的作用[9-10]。臨床研究[11-14]表明，采用芙蓉膏配合中藥復(fù)方治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有更好地療效，且安全性好。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘和關(guān)聯(lián)分析研究可以看出，芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥可改善急性期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，縮短住院時(shí)間。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況

注：t1值、P1值為同組內(nèi)治療前后比較結(jié)果；t2值、P2值為兩組治療前后的差值比較結(jié)果

表3 芙蓉膏與中藥配伍后與免疫、炎癥指標(biāo)及SOD的關(guān)聯(lián)分析

[1] 尹磊,林麗雅,李學(xué)峰.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)治療研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥,2017,39(5):751-756.

[2] 葛均波,徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：857-858.

[3] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京:南京大學(xué)出版社,1994:204.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002:179-183.

[5] 李巧鳳,梅艷,呂春花，等.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎25例的高頻超聲表現(xiàn)[J].中國(guó)臨床保健雜志,2015,18(3):318-319.

[6] 張劍勇,肖敏,張薇.痛風(fēng)免疫遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016,5(10):74-80.

[7] 宋倩,劉健,忻凌，等.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者超氧化物歧化酶的變化及關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘[J].中國(guó)臨床保健雜志,2017,20(1):77-80.

[8] 宋倩,劉健,忻凌,等.基于關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)內(nèi)外合治對(duì)患者免疫、炎癥等指標(biāo)的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017,20(1):9-13.

[9] 宋惠.痛風(fēng)丸防治原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[D].山東：山東中醫(yī)藥大學(xué),2010.

[10] 曠惠桃.中醫(yī)藥治療痛風(fēng)研究概述[J].湖南中醫(yī)雜志,2005,21(2)：79-80.

[11] 王桂珍,劉健,黃傳兵,等.中藥內(nèi)外合治濕熱痹阻型膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(8)：1581-1584.

[12] 張琦,于慶生,潘晉方,等.名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方芙蓉膏體外抗炎作用實(shí)驗(yàn)研究[J].安徽醫(yī)學(xué),2011,32(11):1904-1906.

[13] 范海霞,劉健,黃傳兵,等.中西醫(yī)結(jié)合治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,11(7):987-989.

[14] 縱瑞凱,劉健,黃傳兵,等.黃芩清熱除痹膠囊配合外敷治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].陜西中醫(yī),2016,37(9):1187-1189.

StudyonclinicaldataminingandassociationrulesinthetreatmentofactivegoutyarthritiswithFurongointmentcombinedwithtraditionalChinesemedicine

SongQian*,LiuJian,XinLing,HeLiyun,ZhouQiao,HuangDan,GuoJinchen

(*AnhuiUniversityofTraditionalChineseMedicineGraduateSchool,Hefei230038,China)Correspondingauthor:LiuJian,Email:liujianahzy@126.com

ObjectiveTo analyze the immune effects,inflammation and oxidative index in the treatment of active gouty arthritis in patients with Furong ointment combined with traditional Chinese medicine using the technology of clinical data mining and association rules and provide the basis for the optimization of treatment.MethodsThe acute gouty arthritis of damp heat accumulation type in the data acquisition system of the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University were collected and sorted.SPSS22.0,SPSS Modeler 14.2 and Aprior software module were used to analyze the relationship of traditional Chinese medicine,Furong ointment and changes of laboratory indexes.ResultsThe length of stay of the patients in the lotus paste group was smaller than that of the traditional Chinese medicine group.The immune indexes of complement C3 group after treatment;inflammatory markers hs-CRP,1-AGP;UA were lower,the difference was statistically significant (P<0.05);Combined internal and external treatment group of immune function in patients with C3,C4,IgA;ESR hs-CRP,a marker of inflammation,1-AGP;UA were lower,the difference was statistically significant (P<0.05).Combined internal and external treatment group′s ESR,hs-CRP,alpha 1-AGP,UA compared with the traditional internal group were improved more significantly,the difference was statistically significant (P<0.05).The use of traditional Chinese medicine and more concentrated in the spleen dampness,detoxification,blood stasis,Qufengchushi four categories,each one of the top five frequency of use of traditional Chinese medicine 20 flavor;(4) set the minimum confidence as 70% in association rules,the minimum support for 20%.Aprior module analysis found Furong ointment and compatibility of spleen dampness medicine UA,C3,C4,IgG,IgM and SOD decreased and increased,associated with the IgA compatibility with blood activating drugs associated with decreased drug compatibility with alpha Qufengchushi 1-AGP and ESR decreased,and the compatibility of drug detoxification,CRP decline is associated.ConclusionApplication of Furong ointment combined with traditional Chinese medicine can improve the activity of patients with gouty arthritis clinical symptoms,laboratory indicators,shorten the hospitalization time.

Arthritis,gouty；Data mining；Drugs,chinese herbal

R593.21

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.05.014

2017-06-19)

安徽省科技攻關(guān)項(xiàng)目(1604a0802085)；中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)(201307001)；2016年中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展專項(xiàng)[財(cái)教〔2016〕1188]；現(xiàn)代中醫(yī)內(nèi)科應(yīng)用基礎(chǔ)與開發(fā)研究安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(財(cái)教〔2016〕518)；2015年技術(shù)創(chuàng)新服務(wù)體系專項(xiàng)[財(cái)教〔2015〕1551]

宋倩，碩士在讀，Email:1960583127@qq.com

劉健，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，Email:liujianahzy@126.com