徐一凱，陳素珍，胡丹丹，王世強(qiáng)，章潛，樓黎明

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科，杭州 310053)

·論著·

腫瘤標(biāo)志物神經(jīng)特異性烯醇化酶與糖鏈抗原125及血清細(xì)胞角蛋白19片段和癌胚抗原在肺癌診斷與分期中的價(jià)值

徐一凱，陳素珍，胡丹丹，王世強(qiáng)，章潛，樓黎明

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科，杭州 310053)

目的探討腫瘤標(biāo)志物神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、糖鏈抗原125 (CA125)、血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)的檢測(cè)在肺癌診斷與分期中的應(yīng)用價(jià)值。方法選擇確診的65例肺癌患者，設(shè)為肺癌組；65例肺部良性疾病患者，設(shè)為良性組；65例同期健康體檢者，設(shè)為對(duì)照組。統(tǒng)計(jì)血清腫瘤標(biāo)志物[CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA]檢出水平；統(tǒng)計(jì)肺癌組不同病理分型CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA的檢出情況；統(tǒng)計(jì)各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷及聯(lián)合診斷肺癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確度。結(jié)果肺癌組CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA水平為(15.49±4.52)μg/L、(88.80±14.17)μg/L、(43.51±9.17)μg/L、(10.87±4.33)μg/L，明顯高于良性組的(3.85±1.82)μg/L、(22.16±4.12)μg/L、(12.38±3.44)μg/L、(4.01±1.12)μg/L (P<0.05)，且明顯高于小細(xì)胞癌組的(1.32±0.52) μg/L、(13.11±1.68) μg/L、(5.19±2.11) μg/L、(1.04±0.54) μg/L (P<0.05)；良性組CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA血清濃度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。腺癌組CA125、CEA水平為(192.46±9.67) μg/L、(19.15±3.28) μg/L，明顯高于鱗癌組的(38.86±8.82) μg/L、(7.33±1.78) μg/L (P<0.05)，且明顯高于小細(xì)胞癌組的(41.66±8.45) μg/L、(6.21±1.29) μg/L (P<0.05)；腺癌組CYFRA21-1、NSE水平為(6.28±1.22) μg/L、(22.85±4.19) μg/L，明顯低于鱗癌組(26.33±6.19) μg/L、(32.65±7.12) μg/L (P<0.05)，且明顯低于小細(xì)胞癌組(9.25±2.84) μg/L、(89.62±11.37) μg/L (P<0.05)；鱗癌組CYFRA21-1血清濃度高于小細(xì)胞癌組(P<0.05)，NSE血清濃度低于小細(xì)胞癌組(P<0.05)。聯(lián)合檢測(cè)CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA的敏感性和準(zhǔn)確度為91.75%、94.87%，分別高于單獨(dú)檢測(cè)值。結(jié)論CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA等腫瘤標(biāo)志物水平在肺癌患者血清中異常增高，單獨(dú)檢測(cè)可輔助診斷肺癌以及進(jìn)行病理分型，聯(lián)合檢測(cè)能提高肺癌早期診斷的準(zhǔn)確度和敏感性。

肺腫瘤；抗原，腫瘤相關(guān)，碳水化合物；角蛋白19；癌癥早期檢測(cè)

肺癌是我國較常見的惡性腫瘤，近幾年來，肺癌發(fā)病率快速增長(zhǎng)，死亡率在男性人群中占所有惡性腫瘤之首，在女性人群中居第2位[1]。肺癌患者就診時(shí)多數(shù)已處于中晚期，主要與肺癌早期癥狀不明顯，以及臨床檢測(cè)手段敏感性差有關(guān)，中晚期患者治療效果不甚理想，5年生存率很低。因此，找到合適的檢測(cè)手段早期發(fā)現(xiàn)、診斷肺癌，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期非常重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)糖類抗原系列對(duì)癌癥有較高的診斷價(jià)值，但是單一血清標(biāo)志物的檢測(cè)敏感性和準(zhǔn)確度均較差[2]，本研究聯(lián)合檢測(cè)肺癌患者血清神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、糖鏈抗原125 (CA125)、血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)等腫瘤標(biāo)志物，以期發(fā)現(xiàn)其在肺癌診斷與分期中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年3月至2017年1月間在我院確診并收治的65例肺癌患者，設(shè)為肺癌組。男29例，女36例；年齡36～74歲，平均(50.4±4.2)歲；病理分類：非小細(xì)胞肺癌49例(腺癌21例，鱗癌28例)，小細(xì)胞肺癌16例。選擇同期我院確診并收治的65例肺部良性疾病患者，設(shè)為良性組。男32例，女33例；年齡32～76歲，平均(49.4±4.2)歲；疾病類型：肺結(jié)核15例，肺囊腫13例，慢性阻塞性肺疾病10例，肺部炎性變9例，肺血管瘤8例，肺錯(cuò)構(gòu)瘤10例。選擇同期在我院健康體檢者65例，男28例，女37例；年齡30～72歲，平均(48.4±3.1)歲；兩組在性別、年齡等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①除對(duì)照組外經(jīng)過臨床專業(yè)醫(yī)生診斷符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]或肺部良性病變標(biāo)準(zhǔn)；②患者均經(jīng)過病理學(xué)、組織學(xué)、影像學(xué)確診后分組；③知情同意；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能不全；②妊娠；③近期接受過放化療；④精神障礙；⑤凝血系統(tǒng)異常。

1.3 方法 ①于清晨空腹抽取三組患者肘正中靜脈血8～10 mL，常溫放置30 min，離心后取血清(不能及時(shí)檢測(cè)的要放-20 ℃暫時(shí)保存) ；②采用化學(xué)發(fā)光法(儀器：日本東曹生產(chǎn)AIA360 型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光)檢測(cè)NSE的水平，采用酶聯(lián)免疫吸附方法(試劑盒來源于上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn))測(cè)定CYFRA21-1、CA125、CEA的水平，一切實(shí)驗(yàn)由專業(yè)實(shí)驗(yàn)員按照正規(guī)操作進(jìn)行；③每次檢測(cè)均進(jìn)行室內(nèi)和室間質(zhì)控(質(zhì)量控制產(chǎn)品來源于試劑盒配套正規(guī)產(chǎn)品)；④各腫瘤標(biāo)志物正常值：NSE正常范圍在0～20 μg/L之間，CYFRA21-1正常范圍在0～3.5 μg/L之間，CA125正常范圍在0～35 μg/L，CEA正常范圍在0～5.0 μg/L，最高值也是該標(biāo)志物的陽性臨界值。

2 結(jié)果

2.1 三組各腫瘤標(biāo)志物檢出水平比較 肺癌組CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA血清濃度明顯高于良性組和對(duì)照組(P<0.05)；良性組CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA血清濃度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 三組各腫瘤標(biāo)志物檢出水平比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與良性組比較，bP<0.05

2.2 肺癌不同病理分型各腫瘤標(biāo)志物的檢出情況

腺癌組CA125、CEA含量明顯高于鱗癌組和小細(xì)胞癌組(P<0.05)；腺癌組CYFRA21-1、NSE含量明顯低于鱗癌組和小細(xì)胞癌組(P<0.05)；鱗癌組CYFRA21-1含量明顯高于小細(xì)胞癌組(P<0.05)，NSE含量明顯低于小細(xì)胞癌組(P<0.05)。見表2。

表2 肺癌組不同病理分型各腫瘤標(biāo)志物的檢出情況

注：與小細(xì)胞癌組比較，aP<0.05；與鱗癌組比較，bP<0.05

2.3 各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合診斷時(shí)敏感性、特異性及準(zhǔn)確度 檢測(cè)后，聯(lián)合檢測(cè)CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA的敏感性和準(zhǔn)確度均高于單獨(dú)檢測(cè)，特異性與單獨(dú)檢測(cè)相當(dāng)。見表3。

表3 各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確度(%)

3 討論

為了探究腫瘤細(xì)胞隱匿性的存在、腫瘤生長(zhǎng)時(shí)機(jī)以及生長(zhǎng)狀態(tài)，檢測(cè)癌組織以及宿主體液中腫瘤在生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生的一些活性物質(zhì)[4-6]。這種方式能夠早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在，是當(dāng)前肺癌初篩中易操作、無創(chuàng)以及簡(jiǎn)便快捷的最重要手段。CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA是檢測(cè)腫瘤的四種重要的血清標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)其在肺癌診斷與分期中的價(jià)值，能夠提高早期肺癌診斷率[7-8]。

CEA是一種分子量約為200 kd的酸性糖蛋白，正常成人含量極低，癌細(xì)胞增殖細(xì)胞數(shù)越多，CEA含量越高，對(duì)肺癌有一定的診斷價(jià)值[9]。CA125是一種存在于卵巢癌細(xì)胞表面的糖蛋白復(fù)合物，當(dāng)肺組織惡變、浸潤(rùn)到突破肺泡基底組織時(shí)，即可釋放入血，此時(shí)在血液中含量極高，對(duì)肺腺癌診斷有一定的特異性[10]。本研究結(jié)果顯示：腺癌組CA125、CEA含量明顯高于鱗癌組和小細(xì)胞癌組(P<0.05)；肺癌組CA125、CEA含量明顯高于良性組和對(duì)照組 (P<0.05)；良性組CA125、CEA含量明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，可見，肺癌組織中兩種標(biāo)志物的高表達(dá)對(duì)肺癌有一定的診斷價(jià)值，而且腺癌組織中兩種標(biāo)志物表達(dá)更高，對(duì)肺腺癌的診斷意義更大，和Wang等[11]的報(bào)道相一致，良性組CA125、CEA含量的表達(dá)高于健康組。

CYFR21-1是細(xì)胞蛋白19片段，肺細(xì)胞癌變時(shí)，蛋白酶被激活，細(xì)胞角蛋白被加速分離降解成片段，釋放入血，是肺鱗癌的重要標(biāo)志物[12-13]。NSE是神經(jīng)烯醇化酶，也是神經(jīng)元及其細(xì)胞內(nèi)特有的一種酸性蛋白酶，能夠特異性診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤，而肺癌中的小細(xì)胞癌起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，因此NSE在肺小細(xì)胞癌癥也過量表達(dá)[14]。李月海[15]在研究中也指出，肺小細(xì)胞癌患者血清中NSE高表達(dá)，可用于作為肺小細(xì)胞癌療效判定的一項(xiàng)可靠標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)后，肺癌組CYFRA21-1、NSE含量明顯高于良性組和對(duì)照組 (P<0.05)；良性組CYFRA21-1、NSE含量明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；檢測(cè)后，腺癌組CYFRA21-1、NSE含量明顯低于鱗癌組和小細(xì)胞癌組(P<0.05)；鱗癌組CYFRA21-1含量明顯高于小細(xì)胞癌組(P<0.05)，NSE含量明顯低于小細(xì)胞癌組(P<0.05)，可見鱗癌組織中CYFRA21-1的高表達(dá)對(duì)肺鱗癌的診斷具有一定的特異性，NSE在小細(xì)胞癌中高表達(dá)也對(duì)腺鱗癌診斷有一定意義。

上述研究結(jié)果，在一定程度上說明各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢測(cè)的意義和價(jià)值，對(duì)不同肺癌病理分型靈敏度不同，但是臨床價(jià)值有局限性，聯(lián)合檢測(cè)非常有必要。本研究顯示：聯(lián)合檢測(cè)CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA的敏感性和準(zhǔn)確度均高于單獨(dú)檢測(cè)，特異性與單獨(dú)檢測(cè)相當(dāng)。可見，雖然單獨(dú)檢測(cè)有一定價(jià)值，但是聯(lián)合檢測(cè)敏感度高達(dá)91.75%，準(zhǔn)確度高達(dá)94.87%，對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行初步篩查很有價(jià)值。

綜上所述，CYFRA21-1、CA125、NSE、CEA等腫瘤標(biāo)志物水平在肺癌患者血清中異常增高，單獨(dú)檢測(cè)能診斷肺癌以及進(jìn)行病理分型，聯(lián)合檢測(cè)能提高肺癌早期診斷的準(zhǔn)確度和敏感性。

[1] 張欣,劉連清,劉英健,等.多種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值[J].中國臨床保健雜志,2016,19(3):290-292.

[2] 李琳,別志欣,張萍,等.高齡晚期非小細(xì)胞肺癌患者112 例臨床分析[J].中國臨床保健雜志,2014,17(5):536-538.

[3] 毛紹蓉,唐小玲.腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷價(jià)值[J].中國臨床保健雜志,2014,17(3):269-270.

[4] SHAW AT,OU SI,BANG YJ,et al.Crizotinib in ROS1-Rearranged Non-Small-Cell lung cancer-NEJM[J].NEJM,2015,372(7):1963.

[5] BORGHAEI H,PAZARES L,HORN L,et al.Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].NEJM,2015,373(17):1627.

[6] 張子成.多層螺旋CT在早期肺癌診斷中的臨床價(jià)值研究[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2014,10(8):1054-1055.

[7] 史文娟,楊瑞萍,倪兵.聯(lián)合檢測(cè)5種血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的意義[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2016,37(10):1411-1413.

[8] 張亞男,趙宗興,張亞坤,等.血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2014,18(2):219-222.

[9] 褚丹,張慶憲,焦鵬飛,等.聯(lián)合檢測(cè)降鈣素原與癌胚抗原在胸腔積液中的診斷價(jià)值[J].中國實(shí)用醫(yī)刊,2014,41(10):34-36.

[10] WANG XF,WU YH,WANG MS,et al.CEA,AFP,CA125,CA153 and CA199 in malignant pleural effusions predict the cause[J].APJCP，2014,15(1):363-368.

[11] WANG G,QIN Y,ZHANG J,et al.Nipple discharge of CA15-3,CA125,CEA and TSGF as a new biomarker panel for lung cancer[J].Int J Mol Sci,2014,15(6):9546-9565.

[12] 李芳芳,路堯,張國俊.胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA72-4對(duì)原發(fā)性肺癌的診斷價(jià)值[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2014,27(1):49-52.

[13] 董瑞蘭.CYFRA21-1、NSE、CEA、SCCAg腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在肺癌中的診斷價(jià)值[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24(1):87-89.

[14] 朱琳,郭廣宏.血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC和ProGRP聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2016,23(11):1237-1241.

[15] 李月海.NSE、CYFRA21-1、CA125聯(lián)合檢測(cè)在肺癌分型診斷中的價(jià)值[J].實(shí)用癌癥雜志,2016,31(10):1609-1612.

ValueoftumormarkersCYFRA21-1,NSEandCEAinthediagnosisandstagingoflungcancer

XuYikai,ChenSuzhen,HuDandan,WangShiqiang,ZhangQian,LouLiming

(RespiratoryMedicineDepartmentofThirdAffiliatedHospitalofZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China)

ObjectiveTo investigate the value of tumor markers CYFRA21-1,CA125,NSE and CEA in the diagnosis and staging of lung cancer.Methods65 patients with lung cancer diagnosed and treated in our hospital were enrolled as lung cancer group,65 patients with benign lung disease were enrolled as lung benign group,and 65 healthy people were enrolled as control group.The tumor markers[nerve specific enolase (NSE),sugar chain antigens 125 (CA125),cytokeratin 19 fragment (CYFRA21-1),carcinoembryonic antigen (CEA)]levels were collected. The CYFRA21-1,CA125,NSE and CEA levels of pathological types in lung cancer group were collected. The sensitivity,specificity and accuracy of tumor markers alone and combined in the diagnosis of lung cancer were analyzed.ResultsCYFRA21-1,CA125,NSE and CEA levels of lung cancer group were (15.49±4.52) μg/L,(88.80±14.17) μg/L,(43.51±9.17) μg/L,(10.87±4.33) μg/L,which were significantly higher than those of benign group [(3.85±1.82) μg/L,(22.16±4.12) μg/L,(12.38±3.44) μg/L,(4.01±1.12) μg/L] (P<0.05),and significantly higher than those of control group [(1.32±0.52) μg/L,(13.11±1.68) μg/L,(5.19±2.11) μg/L,(1.04±0.54) μg/L] (P<0.05). CYFRA21-1,CA125,NSE and CEA levels of benign group were significantly higher than those of control group (P<0.05). CA125 and CEA levels of adenocarcinoma group were (192.46±9.67) μg/L,(19.15±3.28) μg/L,which were significantly higher than those of squamous cell carcinoma group [(38.86±8.82) μg/L,(7.33±1.78) μg/L] (P<0.05),and were significantly higher than those of small cell carcinoma group [(41.66±8.45) μg/L,(6.21±1.29) μg/L] (P<0.05). CYFRA21-1 and NSE levels of adenocarcinoma group were (6.28±1.22) μg/L,(22.85±4.19) μg/L,which were significantly lower than those of squamous cell carcinoma group [(26.33±6.19) μg/L,(32.65±7.12) μg/L] (P<0.05),and were significantly lower than those of small cell carcinoma group [(9.25±2.84) μg/L,(89.62±11.37)μg/L] (P<0.05). The sensitivity and accuracy of combined detection of CYFRA21-1,CA125,NSE and CEA were 91.75% and 94.87%，which were higher than those of single detection.ConclusionThe serum CYFRA21-1,CA125,NSE,CEA levels are abnormally increased in patients with lung cancer. Individual detection can help diagnose lung cancer and pathological type and combined detection can improve the accuracy and sensitivity of early diagnosis of lung cancer.

Lung neoplasms；Antigens,tumor-associated,carbohydrate;Keratin-19;Early detection of cancer

R734.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.05.005

2017-06-26)

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目(2016ZA111)

徐一凱，中醫(yī)師，Email：zjzyxyk@163.com