馬仁燕 Juliandri 王小燕 周炳榮 駱 丹 許 陽

2%夫西地酸乳膏聯(lián)合小劑量鹽酸米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡自身對(duì)照研究

馬仁燕 Juliandri 王小燕 周炳榮 駱 丹 許 陽

目的： 評(píng)價(jià)2%夫西地酸乳膏外用聯(lián)合小劑量鹽酸米諾環(huán)素口服治療玫瑰痤瘡的臨床療效。方法： 選取門診20例玫瑰痤瘡患者，予鹽酸米諾環(huán)素50 mg每晚口服，隨機(jī)選擇一側(cè)面部外用2%夫西地酸乳膏，另外一側(cè)作為對(duì)照，6周后評(píng)估臨床療效并測(cè)定皮膚紅斑指數(shù)、經(jīng)皮水分丟失和皮膚彈性，記錄不良反應(yīng)。結(jié)果： 6周后外用夫西地酸側(cè)總有效率和紅斑指數(shù)分別為83.33%和982.94±8.09 高于對(duì)照側(cè)的22.22%和997.94±8.40(均P<0.05)；外用夫西地酸側(cè)經(jīng)皮水分丟失為16.17±3.79,低于對(duì)照側(cè)的21.28±3.88(P<0.05)；治療前后皮膚彈性無明顯變化，組間無差異。結(jié)論： 2%夫西地酸乳膏外用聯(lián)合小劑量鹽酸米諾環(huán)素口服治療玫瑰痤瘡較單用小劑量鹽酸米諾環(huán)素口服更為有效。

玫瑰痤瘡； 夫西地酸； 米諾環(huán)素

玫瑰痤瘡是臨床一種常見的面部慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，好發(fā)于30～40歲人群，女性多于男性，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的以面中部為主的一過性或持久性紅斑，并發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰、水腫、組織纖維化等，患者可有面部自覺不適，包括：干燥感、瘙癢感、灼熱感、針刺感、緊繃感、腫脹感、蟻行感和疼痛[1,2]。2015年研究顯示我國玫瑰痤瘡人群中67.11%患者存在嚴(yán)重自覺尷尬、自我評(píng)價(jià)降低的心理、情感障礙的狀態(tài)，患者生活質(zhì)量明顯下降[1]。因此找尋可靠、便捷、有效且安全的治療方法為臨床亟需。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，米諾環(huán)素每日100 mg可有效治療玫瑰痤瘡[3]，而夫西地酸是一種梭鏈孢酸類抗生素，除抗感染作用外可抑制IL-1、IL-2等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[4]，具有抗非感染性炎癥作用。故我們探索了臨床小劑量鹽酸米諾環(huán)素50 mg每日口服及外用2%夫西地酸乳膏聯(lián)合治療玫瑰痤瘡的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其效果優(yōu)于單口服小劑量鹽酸米諾環(huán)素?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。選取2016年1～6月我科玫瑰痤瘡門診患者20例?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷符合玫瑰痤瘡，至少包括一條主要癥狀及一條次要癥狀，主要癥狀包括陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張；次要癥狀包括灼熱刺痛感、干燥、斑塊、腫脹、眼部癥狀、面部外癥狀、肥大增生[5]；(2)年齡范圍20～50歲；(3)簽署研究入組知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并內(nèi)科疾病患者，包括高血壓、糖尿病等；(2)精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(3)孕婦、哺乳期患者；(4)近4周內(nèi)口服或外用除了維A酸類藥物外治療玫瑰痤瘡的患者；(5)近4周使用其他方法包括激光、光子等治療玫瑰痤瘡的患者；(6)近3個(gè)月曾外用或口服維A酸類藥物等治療玫瑰痤瘡的患者。

1.2 治療方法 每例患者晚睡前口服鹽酸米諾環(huán)素(美滿霉素?，惠氏制藥有限公司)50 mg，由隨機(jī)軟件生成選擇一側(cè)面部作為聯(lián)合治療側(cè)，同時(shí)聯(lián)合2%夫西地酸乳膏(立思丁?，丹麥利奧制藥有限公司)每日兩次外用，另一側(cè)為對(duì)照側(cè)。治療6周后門診隨訪。另囑患者規(guī)律生活作息，減少日曬，早晚溫水清潔面部及全面部使用溫和保濕劑。

1.3 觀察指標(biāo)及臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)療效評(píng)分：在治療前和治療后6周，分別由兩位獨(dú)立臨床醫(yī)生根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)左右半臉進(jìn)行評(píng)分后取均數(shù)：評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：①主觀癥狀：瘙癢、灼熱、發(fā)干等不適從無癥狀、輕微不適、有不適感但可忍受、嚴(yán)重不適影響生活及工作分別評(píng)分為0、1、2和3分；②客觀癥狀：依據(jù)紅斑及毛細(xì)血管面積(0 cm2、0～20 cm2、20～50 cm2、>50 cm2)依次評(píng)為0，1，2和3分?？偡譃橹饔^癥狀與客觀癥狀評(píng)分之和。療效指數(shù)=(治療前-治療后)總分/治療前總分×100%。療效指數(shù)判定臨床療效：療效指數(shù)≥90%、60%～89%、30%～59%和0～29%分別判定為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)及無效?？傆行?(痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)皮膚指數(shù)測(cè)定：采用多功能皮膚測(cè)試儀MPA9(Courage+Khazaka, Inc)定量測(cè)定皮損區(qū)域紅斑指數(shù)(Erythema Index，EI)、經(jīng)皮水分丟失(Transepidermal Water Loss，TEWL)和皮膚彈性；(3)不良反應(yīng)記錄：每次隨訪記錄可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、頭昏、視力模糊、耳鳴、胃腸道反應(yīng)、面部刺激、紅斑、脫屑、瘙癢等。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 共入組20例患者，其中男2例，女18例，平均年齡(36.18±5.43)歲，平均病程(8.90±2.04)個(gè)月，1例患者因服藥過程中頭暈退出治療，另1例患者失訪，共18例患者完成隨訪。

2.2 臨床療效評(píng)分 6周治療后，如圖1所示，大部分患者灼熱、瘙癢及面部紅斑等臨床癥狀治療后均有所好轉(zhuǎn)，聯(lián)合治療側(cè)改善情況優(yōu)于對(duì)照側(cè)。臨床癥狀總評(píng)分見表1，治療前兩側(cè)評(píng)分無明顯差別，治療6周后聯(lián)合治療側(cè)、對(duì)照側(cè)評(píng)分均下降，且治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，組間亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)總評(píng)分改善情況判定臨床療效，聯(lián)合治療組中1例患者皮損痊愈，14例患者顯效，3例好轉(zhuǎn)，總有效率83.33%；而對(duì)照側(cè)中，無痊愈患者，顯效4例，好轉(zhuǎn)12例，另有2例患者無明顯好轉(zhuǎn)，總有效率22.22%，好轉(zhuǎn)率66.67%。

圖1 玫瑰痤瘡患者治療前、治療后6周臨床表現(xiàn)(a.患者正面照；b.對(duì)照側(cè)；c.聯(lián)合治療側(cè))

表1 臨床癥狀評(píng)分總分

2.3 皮膚指數(shù)測(cè)定 (1)紅斑指數(shù)(EI)：(圖2)治療前聯(lián)合治療側(cè)EI為1018.22±10.88，對(duì)照側(cè)為1017.89±11.11，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，6周后聯(lián)合治療側(cè)EI降至982.94±8.09，而對(duì)照側(cè)為997.94±8.40，兩組與治療前相比均有明顯改善(*P, **P<0.05)，兩組之間療效亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(***P<0.05)。

(2)經(jīng)皮水份丟失(TEWL)：(圖3)治療前聯(lián)合治療側(cè)TEWL為28.00±4.45，對(duì)照側(cè)為28.50±4.00，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，6周后聯(lián)合治療側(cè)TEWL降至16.17±3.79，而對(duì)照側(cè)為21.28±3.88，兩組與治療前相比均有明顯改善(#P, ##P<0.05)，兩組之間療效亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(###P<0.05)。

(3)皮膚彈性，聯(lián)合治療側(cè)及對(duì)照側(cè)在治療前后、兩組之間皮膚彈性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

圖2 治療前、治療6周后聯(lián)合治療側(cè)、對(duì)照側(cè)皮膚紅斑指數(shù)測(cè)定

圖3 治療前、治療6周后治療側(cè)、對(duì)照側(cè)經(jīng)皮水分丟失測(cè)定

2.4 不良反應(yīng) 1例患者因服藥3天后自覺頭暈退出治療，余患者無系統(tǒng)及局部明顯不良反應(yīng)。

3 討論

玫瑰痤瘡是臨床上常見的顏面部慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于中年女性，不僅影響外觀，還伴隨不同程度的瘙癢、灼熱、刺痛等不適感，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近些年隨著研究的深入，認(rèn)為玫瑰痤瘡發(fā)病與皮膚微菌群和皮膚免疫兩方面均有關(guān)。玫瑰痤瘡局部除了毛囊蠕形螨[2]之外，還存在表皮葡萄球菌[5]、痤瘡丙酸桿菌、Oleronius桿菌[6，7]等細(xì)菌的感染，這些細(xì)菌均可在共生狀態(tài)或增殖異常的狀態(tài)下，產(chǎn)生一些細(xì)菌肽物質(zhì)，這些細(xì)菌產(chǎn)物與皮膚表面識(shí)別受體結(jié)合后，促發(fā)或加重皮膚的炎癥反應(yīng)，引起玫瑰痤瘡的多種臨床表現(xiàn)[6]。另外，玫瑰痤瘡患者皮膚屏障功能下降[7]，炎癥相關(guān)效應(yīng)分子增高明顯，Toll樣受體-2(Toll-like receptor-2，TLR2)、人抗菌肽LL-37及抗菌肽蛋白酶kallikrein 5(KLK5)以及炎癥相應(yīng)細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白介素(interlukin，IL)-1等都是玫瑰痤瘡發(fā)生機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)[10-12]。皮膚免疫與微菌群這兩個(gè)方面相互依存、相互影響，因此治療過程中如兼顧兩方面則較為重要。

鹽酸米諾環(huán)素是半合成的四環(huán)素類藥物，具有高效廣譜的抗菌活性，亦具有抑制補(bǔ)體系統(tǒng)和中性粒細(xì)胞的趨化，具有抗炎作用，抗菌劑量口服(每日鹽酸米諾環(huán)素100～200 mg)可有效治療玫瑰痤瘡，但玫瑰痤瘡并非一種單一感染性疾病，長期口服米諾環(huán)素如何在保證抗炎效果的前提下，避免抗生素不良反應(yīng)十分重要。國外有文獻(xiàn)采用亞抗菌劑量(每日口服米諾環(huán)素緩釋劑45 mg)16周后可有效治療玫瑰痤瘡[13,14]，如何短期內(nèi)迅速提高療效，則需要聯(lián)合外用藥物。

夫西地酸是一種梭鏈孢酸類抗生素，是從紅色梭鏈孢霉提取、有著類似甾族化合物結(jié)構(gòu)而沒有類固醇活性的抗生素，同時(shí)具有抗感染和非特異性抗炎作用。其抗菌機(jī)制是通過抑制核糖體的易位來干擾延長因子G，阻礙細(xì)菌蛋白的合成，對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭狀孢芽菌屬、痤瘡丙酸桿菌等非常敏感，臨床可用于多種細(xì)菌感染性疾病如毛囊炎、甲溝炎、痤瘡及玫瑰痤瘡[8]。除了抗菌作用外，由于夫西地酸有類似甾族化合物結(jié)構(gòu)，具有一定非特異性抗炎作用。早有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)夫西地酸可以抑制趨化作用以及淋巴細(xì)胞對(duì)多種絲裂原的反應(yīng)，并證實(shí)可抑制IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[4]，能消除細(xì)菌所致的組織水腫、滲出、變性、壞死等炎癥反應(yīng)[9]。有研究還發(fā)現(xiàn)夫西地酸乳膏外用對(duì)于小鼠皮膚屏障損傷后的炎癥反應(yīng)有明顯的抑制作用，降低包括IL-1α在內(nèi)的炎癥因子表達(dá)[10]。我們的6周臨床觀察發(fā)現(xiàn)2%夫西地酸乳膏聯(lián)合小劑量米諾環(huán)素對(duì)玫瑰痤瘡有明顯治療效果，與單口服藥物側(cè)相比，聯(lián)合治療側(cè)臨床癥狀改善明顯，自覺癥狀改善，面部潮紅緩解，皮膚屏障功能修復(fù)加速，且無明顯不良反應(yīng)。由于本臨床觀察是單側(cè)面部對(duì)照研究，從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)角度我們只設(shè)置了6周的隨訪時(shí)間，兩者聯(lián)合治療玫瑰痤瘡的長期效果以及后續(xù)復(fù)發(fā)概率尚須更大樣本的人群隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。

綜上所述，2%夫西地酸乳膏聯(lián)合小劑量鹽酸米諾環(huán)素口服可短期內(nèi)迅速改善癥狀，明顯減退面部紅斑、促進(jìn)皮膚屏障功能修復(fù)，無明顯不良反應(yīng)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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(收稿：2016-11-30 修回：217-04-08)

Assessmentoftheefficacyoftopical2%fusidicacidcreamcombinedwithlowdoseoforalminocyclineinthetreatmentofthepatientswithrosacea:asplit-faceclinicalstudy

MARenyan,Juliandri,WANGXiaoyan,ZHOUBingrong,LUODan,XUYang.

DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

XUYang,E-mail:yangxu@njmu.edu.cn

Objective: To assess the efficacy of the combined therapy of topical 2% fusidic acid cream and low dosage of oral minocycline in the treatment of the patients with rosacea.Methods: Twenty patients with rosacea were treated with oral 50mg minocycline, once a day and one side of the face was treated with topical 2% fusidic acidcream, twice a day, and the other side was used as control. Erythema Index (EI), trans-epidermal water loss (TEWL) and skin elasticity were assessed after 6 weeks treatment.Results: The effective rate and the EI of the face treated with 2% fusidic acid cream was 83.33% and 982.94±8.09, which was higher than those of the control side (22.22% and 997.94±8.40), with significant differences (P<0.05). TEWL of the face treated with 2% fusidic acid cream was 16.17±3.79, which was lower than those of the control side (21.28±3.88), with a significant difference (P<0.05). There was no significant difference of the skin elasticity between the face treated with 2% fusidic acid cream and control side.Conclusion: Combined therapy of topical 2% fusidic acid cream and low dosage of oral minocycline is more effcetive for the treatment of rosacea than oral treatment alone.

rosacea; fusidic acid; minocycline

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)皮膚科分會(huì)-LEO皮膚研究基金(2016)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南京，210029

許陽，E-mail: yangxu@njmu.edu.cn