秦志剛，徐學(xué)增，譚延振，趙達(dá)君，楊 陽，易 蔚，金振曉，易定華

·基礎(chǔ)研究·

沉默信息調(diào)控因子1通路介導(dǎo)補骨脂酚抑制脂多糖誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)及凋亡

秦志剛，徐學(xué)增，譚延振，趙達(dá)君，楊 陽，易 蔚，金振曉，易定華

目的研究補骨脂酚(BAK)對脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的SD乳鼠心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)模型的作用及其分子機制。方法SD乳鼠心肌細(xì)胞經(jīng)1 μM、5 μM或10 μM的BAK孵育4 h后，再用LPS(100 ng/ml)孵育12 h，造成炎性心肌細(xì)胞損傷。用CCK8法檢測心肌細(xì)胞活力，TUNEL法檢測心肌細(xì)胞凋亡水平。ELISA法檢測培養(yǎng)基中炎性因子TNF-α和IL-1水平，Western-blot法檢測SIRT1、Bax和Bcl-2的表達(dá)水平。使用沉默信息調(diào)控因子1(SIRT1)阻斷劑EX527觀察SIRT1信號通路在這一過程中的作用。結(jié)果LPS處理可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞炎性因子腫瘤壞死因子-α和白介素-1釋放(P<0.05 vs control組)，降低心肌細(xì)胞活力并促進其凋亡。蛋白水平抑制SIRT1表達(dá)，Bcl2下調(diào)，Bax上調(diào)(P<0.05 vs control組)。1 μM、5 μM和10 μM的BAK預(yù)孵育可濃度依賴性地抑制炎性因子釋放、改善心肌細(xì)胞活力、上調(diào)SIRT1表達(dá)，提高Bcl2并降低Bax表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡。SIRT1阻斷劑EX527可顯著抑制上述抗炎及抗凋亡作用。結(jié)論BAK通過激活SIRT1信號通路，減輕LPS誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

補骨脂酚；心肌炎癥損傷；沉默信息調(diào)控因子1

膿毒血癥是住院患者死亡的重要原因，往往由急性感染引起，伴隨著細(xì)菌胞壁脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的釋放入血，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)以及多器官損傷[1]。其中，心臟功能損傷是膿毒血癥的典型癥狀且與死亡率密切相關(guān)[2]，其主要損傷機制為LPS誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性因子，募集炎癥細(xì)胞浸潤、損傷心肌組織。研究表明，膿毒血癥極易誘導(dǎo)爆發(fā)性心肌炎，目前尚無有效的藥物治療辦法[3]，其發(fā)生心臟功能障礙的膿毒血癥患者死亡率為70%～90%[4]，而不伴有心功能障礙的患者死亡率僅為20%。因此，抑制炎癥，保護患者心臟功能成為膿毒血癥患者治療過程中的關(guān)鍵點。

補骨脂酚(bakuchiol，BAK)是豆科植物補骨脂果實中提取的單萜化合物，具有廣泛的藥理活性。研究表明，BAK具有抗菌活性、抗腫瘤活性、消炎作用、降糖降血脂作用、抗氧化活性、植物雌激素樣作用等[5-11]。最新研究發(fā)現(xiàn)，BAK在心肌缺血再灌損傷中發(fā)揮抗氧化應(yīng)激及抗心肌凋亡等保護作用[11]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，BAK在膿毒血癥誘導(dǎo)心肌炎癥反應(yīng)中的作用及機制值得探討。

1 材料與方法

1.1材料 清潔級SD大鼠仔鼠，1～3 d齡，購自于第四軍醫(yī)大學(xué)動物中心，F(xiàn)12/DMEM購自于Hyclone公司，胎牛血清購于Gibco公司，Ⅱ型膠原酶、胰酶、BAK、LPS、二甲基亞砜(DMSO)、SIRT1特異性阻斷劑EX527均購自Sigma公司。Ⅱ型膠原酶溶于PBS至終濃度0.1%，胰酶溶于PBS至終濃度0.4%，均使用0.22 μm濾器過濾。BAK及EX527均先溶于DMSO，然后使用生理鹽水稀釋至給藥濃度(DMSO<1%)。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)夾心ELISA試劑盒購自武漢Elabscience公司。TUNEL凋亡檢測試劑盒購于德國羅氏公司。CCK8檢測試劑盒購于七海生物公司。RIPA裂解液、SDS-PAGE凝膠配置試劑盒購于碧云天公司?？钩聊畔⒄{(diào)控因子1(SIRT1)、Bcl-2和Bax一抗購自CST公司?？功?肌動蛋白(β-actin)抗體購自CMCTAG公司，辣根過氧化物酶標(biāo)記的IgG二抗購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.2儀器 二氧化碳細(xì)胞培養(yǎng)箱(Thermo公司)，倒置相差顯微鏡(Nikon，Western blot)電泳、轉(zhuǎn)膜及發(fā)光成像設(shè)備(Bio-Rad公司)。酶標(biāo)儀(SpectraMax公司)，激光共聚焦顯微鏡(OLYMPUS公司)。

1.3方法

1.3.1大鼠心室肌原代細(xì)胞培養(yǎng) 1～3 d齡清潔級SD大鼠仔鼠，浸于75%酒精消毒兩次，以肋弓下緣為界，作一T形切口剪開皮膚并向兩側(cè)撥開。充分暴露胸廓后，從心尖位置向上縱行剪開骨性胸廓，暴露心臟，用眼科剪剪取心尖部分置于預(yù)冷的PBS溶液中，洗滌干凈后，將心尖剪碎成1 mm3大小組織塊，使用0.4%胰酶與0.1%Ⅱ型膠原酶交替消化至組織塊完全消失。使用培養(yǎng)基終止消化，1 000 rpm離心3 min，棄上清后使用含10%胎牛血清的F12/DMEM培養(yǎng)基重懸細(xì)胞，差速貼壁120 min。小心吸取上層培養(yǎng)基接種于培養(yǎng)瓶，48 h后即可獲得貼壁的大鼠心室肌原代細(xì)胞。細(xì)胞給藥前12 h給予無血清F12/DMEM培養(yǎng)基換液處理。

1.3.2實驗分組及CCK8細(xì)胞活性檢測 為探究BAK在LPS模型中的作用，首先將實驗分為5組，分別為對照組、LPS組、BAK(1 μM)+ LPS組、BAK(5 μM)+ LPS組和BAK(10 μM)+LPS組，每組n=8。BAK給藥方式為，含不同濃度BAK的無血清F12/DMEM培養(yǎng)基孵育4 h后，棄上清，PBS洗滌后加入含100 ng/ml LPS的無血清培養(yǎng)基孵育12 h建立模型。隨后，為觀察SIRT1通路在BAK抑制心肌炎癥中的作用，將實驗分為4組，分別為LPS組、BAK(10 μM)+LPS組、BAK(10 μM)+EX527+ LPS組、EX527+ LPS組，每組n=8。EX527配制方法如前文，用法為在BAK給藥前，以10 μM濃度處理2 h，特異性阻斷SIRT1通路。各組處理后將培養(yǎng)液棄掉，磷酸鹽緩沖液(PBS)清洗細(xì)胞培養(yǎng)板3次，再加入 100 μl DM EM 培養(yǎng)液和10 μl CCK-8檢測液，置于37細(xì)胞培養(yǎng)箱孵育2 h，用酶標(biāo)儀檢測各孔OD值(450 nm波長下吸光度值)，實驗重復(fù)3次。

1.3.3細(xì)胞上清IL-1、TNF-α水平檢測 給予LPS 12 h后，收集細(xì)胞培養(yǎng)液，1 000 rpm離心3 min后，吸取上清。嚴(yán)格根據(jù)操作說明，使用ELISA試劑盒檢測炎性因子水平，每個樣品設(shè)2復(fù)孔，每組實驗重復(fù)8次。

1.3.4TUNEL染色檢測細(xì)胞凋亡 取細(xì)胞共聚焦培養(yǎng)皿，嚴(yán)格按照說明書操作進行染色(綠色熒光)，使用DAPI進行細(xì)胞核染色(藍(lán)色熒光)。高倍鏡下觀察熒光，隨機選取5個視野計數(shù)凋亡細(xì)胞核數(shù)，計算心肌細(xì)胞凋亡率。

1.3.5組織SIRT1通路及凋亡水平變化 收集各組細(xì)胞，用PBS清洗后置于冰上，加入RIPA及蛋白酶抑制劑混合物40 μl，充分震蕩混勻，冰上裂解20 min，隨后以12 000 rpm離心20 min。收集細(xì)胞裂解上清，采用BCA法測定蛋白濃度并調(diào)整其至一致。然后將其與5x上樣緩沖液按照1∶4比例混勻并煮沸10 min。使用10%SDS-PAGE凝膠進行蛋白電泳并用轉(zhuǎn)膜儀轉(zhuǎn)到PVDF膜上。使用含5%脫脂奶粉的TBST室溫封閉2 h后分別孵育在SIRT1 (1∶1 000)，Bcl-2 (1∶1 000)，Bax (1∶1 000)，β-actin (1∶3 000)抗體中，4℃過夜。使用TBST洗滌并使用辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗室溫孵育2 h。TBST洗滌后，使用Bio-Rad照相系統(tǒng)采集照片，并用ImageLab軟件進行條帶分析。

2 結(jié) 果

2.1BAK對LPS模型炎性因子影響 LPS孵育誘導(dǎo)大鼠心室肌原代細(xì)胞炎性因子IL-1、TNF-α釋放，培養(yǎng)液中含量明顯升高(與control組相比，P<0.05)，BAK孵育顯著抑制大鼠心室肌原代細(xì)胞炎癥反應(yīng)(與LPS組相比，P<0.05)，培養(yǎng)液中IL-1、TNF-α含量降低，且降低幅度隨著BAK濃度升高而增大，提示BAK抗炎作用與藥物劑量呈正相關(guān)(P<0.05)。見圖1。

注： a與control組比較P<0.05；b與LPS組比較P<0.05；c與BAK 1 μM+LPS組比較P<0.05；d與BAK 5 μM+LPS組比較P<0.05。圖1 BAK對LPS模型炎性因子水平的影響

2.2BAK對LPS模型心肌細(xì)胞活力及凋亡的影響 LPS顯著降低心肌細(xì)胞活力(與control組相比，P<0.05)，梯度給予BAK后，細(xì)胞活力明顯恢復(fù)(與LPS組相比，P<0.05)。見圖2。

LPS可明顯誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡(與control組相比，P<0.05)，給予BAK后凋亡比例明顯降低(與LPS組相比，P<0.05)。見圖3。

注： a與control組比較P<0.05；b與LPS組比較P<0.05；c與BAK 1 μM+LPS組比較P<0.05；d與BAK 5 μM+LPS組比較P<0.05。圖2 BAK對LPS模型心肌細(xì)胞活力的影響

注： a與control組比較P<0.05；b與LPS組比較P<0.05；c與BAK 10μM+LPS組比較P<0.05；d與BAK 10 μM+ EX527+LPS組比較P<0.05。圖3 BAK及阻斷劑EX527對LPS模型心肌細(xì)胞凋亡的影響

2.2BAK對LPS模型大鼠心肌SIRT1、凋亡相關(guān)蛋白水平的影響 LPS組SIRT1 、Bcl-2表達(dá)顯著下降，而Bax水平明顯上升，Bcl-2/Bax比值降低(與對照組相比，P<0.05)，其結(jié)果提示LPS可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞促凋亡蛋白的表達(dá)升高。給予BAK預(yù)處理后，隨著BAK給藥濃度提高， SIRT1 、Bcl-2表達(dá)水平逐漸回升，Bax蛋白表達(dá)水平則降低(與LPS組相比，P<0.05)，提示BAK激活SIRT1通路，具有抗凋亡作用，且具有劑量依賴性(P<0.05)。Western blot結(jié)果見圖 4。

2.4EX527處理對BAK抑制LPS誘導(dǎo)的炎性因子水平、提高心肌細(xì)胞活性、減少凋亡及SIRT1通路和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響 給予EX527選擇性阻斷SIRT1通路后，培養(yǎng)基中炎性因子水平及心肌細(xì)胞活性明顯升高(與BAK 10 μM+LPS組相比，P<0.05)，但低于單純LPS組及EX527+LPS組(P<0.05)，提示SIRT1為BAK發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)作用的重要蛋白。而單獨給予EX527+ LPS并未提高IL-1、TNF-α表達(dá)水平及心肌細(xì)胞活性(與LPS組相比，P>0.05)。如圖3，給予EX527后，心肌凋亡明顯增加(BAK 10 μM+LPS組vs BAK 10 μM+EX527+ LPS組，P<0.05)，可見阻斷SIRT1信號可明顯減弱BAK的抗凋亡作用。見圖5。

Western blot典型結(jié)果如圖6 所示，BAK 10 μM+ LPS組與LPS組相比，SIRT1、Bcl-2水平明顯升高，Bax蛋白表達(dá)下降，Bcl-2/Bax比值升高(P<0.05)。BAK 10 μM+EX527+ LPS組與BAK 10 μM+ LPS組相比，SIRT1及Bcl-2水平表達(dá)下調(diào)，Bax蛋白呈上調(diào)趨勢(P<0.05)，提示心肌細(xì)胞促凋亡蛋白表達(dá)增加。EX527+LPS組與LPS組各蛋白指標(biāo)并無明顯差異(P>0.05)。上述結(jié)果表明，SIRT1為BAK發(fā)揮抗LPS誘導(dǎo)心肌細(xì)胞炎性反應(yīng)和凋亡信號的重要通路。

注： a與control組比較P<0.05；b與LPS組比較P<0.05；c與BAK 1 μM+LPS組比較P<0.05；d與BAK 5 μM+LPS組比較P<0.05。圖4 BAK對LPS模型大鼠心肌SIRT1、凋亡相關(guān)蛋白水平的影響

注： a與LPS組比較P<0.05；b與BAK 10 μM+LPS組比較P<0.05；c與BAK 10 μM+EX527+LPS組比較P<0.05。圖5 EX527處理對BAK抑制LPS誘導(dǎo)的炎性因子水平及心肌細(xì)胞活性的影響

注： a與LPS組比較P<0.05；b與BAK 10 μM+LPS組比較P<0.05；c與BAK 10 μM+EX527+LPS組比較P<0.05。圖6 EX527處理對BAK抑制SIRT1通路和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

3 討 論

心功能損傷是膿毒血癥患者的常見癥狀和重要死因，研究表明，膿毒血癥可以引起LPS的釋放，從而激活TLR4等受體，產(chǎn)生IL-1、TNF-α等大量炎性因子[13]，下調(diào)Bcl-2和上調(diào)Bax，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[14]。氧化應(yīng)激也是膿毒血癥引發(fā)心功能損傷的另一重要因素，在膿毒血癥的病理過程中，活性氧簇(ROS)促進脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，引起細(xì)胞及線粒體膜結(jié)構(gòu)損傷，從而誘導(dǎo)細(xì)胞壞死及凋亡。此外，ROS還能改變線粒體內(nèi)膜勢能，使細(xì)胞色素C泄露進入細(xì)胞質(zhì)中，激活細(xì)胞程序性凋亡通路[15-16]。

BAK具有廣泛的藥理活性。研究表明，BAK對多種疾病均具有治療和預(yù)防作用[5-11]。以往研究發(fā)現(xiàn)，在LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞系RAW264.7模型中，BAK可以顯著降低其炎性因子表達(dá)水平，提示其抗炎作用[17]。在LPS誘導(dǎo)的肺損傷中，BAK亦表現(xiàn)出明顯的抗炎、肺組織保護功能[18]。在心肌缺血再灌注損傷中，BAK通過SIRT1信號通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激及抗心肌凋亡等保護作用[12]。

SIRT1是一種位于細(xì)胞核的脫乙酰化酶，可作用于下游的多種底物發(fā)揮生理效應(yīng)[19-20]，研究表明SIRT1信號通路在心臟缺血再灌注損傷中發(fā)揮保護作用且同Bcl-2/Bax凋亡信號通路密切相關(guān)[22-24]。本研究發(fā)現(xiàn)LPS小鼠模型中，心功能損傷伴隨著SIRT1信號通路受損以及Bcl-2/Bax比值增加。BAK可劑量依賴性的激活SIRT1信號通路，改善心功能，降低炎性因子水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡。

本研究證實，BAK可通過SIRT1保護性信號通路，抑制LPS誘導(dǎo)的心肌炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞凋亡。

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BakuchiolamelioratesLPS-inducedcardiomyocyteinflammationandapoptosisviaSIRT1pathway

Qin Zhi-gang, Xu Xue-zeng, Tan Yan-zhen, Zhao Da-Jun, Yang Yang, Yi Wei, Jin Zhen-xiao，Yi Ding-hua

DepartmentofCardiovascularSurgery,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Shaan'xiXi'an710032，China

YiDing-hua,E-mail:yidh@fmmu.edu.cn

ObjectiveTo investigate whether BAK exerts an effect on LPS-induced cardiomyocyte inflammation and the mechanisms involved.MethodsNeonatal rat ventricular myocytes (NRVMs) were pretreated with BAK in three dose (1/5/10 μM) for 4 hours and then subjected to LPS stimulation (100 ng/ml, 12 hours). CCK-8 kits were used to measure cell viability.To analyze cardiomyocyte apoptosis, TUNEL assay was performed. ELISA kits were used to measure TNF-α & IL-1 and the expression of SIRT1, Bcl2 and Bax were evaluated by western blotting. The specific inhibitor of SIRT1, EX527 were used to investigate roles of SIRT1 in this process.ResultsLPS administration could induce the release of inflammation factors (TNF-α & IL-1) and LDH1 in neonatal rat ventricular myocytes (NRVMs). Lower cell viability and more apoptosis were observed. Decreased SIRT1 was observed in LPS-induced inflammation (P<0.05, vs control group). After administration of BAK, as demonstrated by dose-independent decreases of TNF-α & IL-1 and LDH1 cell viability increased while less apoptosis was observed. Western blot analysis showed an upregulation of SIRT1 and Bcl2/Bax ratio. EX527 reversed the anti-inflammatory function of BAK.ConclusionBAK pretreatment may prevent LPS induced inflammation and reduce cardiomyocyte apoptosis via SIRT1 signaling pathway in myocytes.

Bakuchiol；LPS-induced inflammation；Silent information regulation 1

2017-02-14)

2017-04-18)

10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.03.13

國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年項目(81422004)；面上項目(81570231、81470480、81670356)

710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科(秦志剛、徐學(xué)增、譚延振、趙達(dá)君、易 蔚、金振曉、易定華)；210008 南京，南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院心胸外科(楊 陽)

易定華，E-mail：yidh@fmmu.edu.cn