李先強(qiáng)(塔里木大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，新疆阿拉爾 843300；新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)塔里木畜禽科技重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆阿拉爾 843300)

獸用抗菌藥物的肺部藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展

李先強(qiáng)
(塔里木大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，新疆阿拉爾 843300；新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)塔里木畜禽科技重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆阿拉爾 843300)

肺部藥動(dòng)學(xué)是基于肺部藥物濃度來描述或預(yù)測藥物在肺部隨時(shí)間變化規(guī)律的一項(xiàng)新興研究手段，也是臨床防治呼吸道疾病藥物制定合理給藥方案的重要依據(jù)。近年來，國內(nèi)外關(guān)于動(dòng)物的肺部采樣手段以及藥物分析技術(shù)日趨成熟，使得獸用抗菌藥物的肺部藥動(dòng)學(xué)研究正成為獸醫(yī)藥理學(xué)中的研究熱點(diǎn)。論文綜述了目前獸藥肺部藥動(dòng)學(xué)研究中的肺部采樣手段、動(dòng)物麻醉方法、藥物提取手段以及肺泡液中藥物分析技術(shù)等研究概況，旨在使獸用抗菌藥物的肺部藥動(dòng)學(xué)研究技術(shù)能更好的應(yīng)用于如藥動(dòng)學(xué)—藥效學(xué)結(jié)合模型、折點(diǎn)分析及制定給藥方案等獸藥研究領(lǐng)域中。

獸藥；肺部采樣；藥物分析；肺部藥動(dòng)學(xué)；給藥方案

獸藥的藥動(dòng)學(xué)研究是獸醫(yī)藥理學(xué)中的一個(gè)重要研究項(xiàng)目，探索給藥后藥物濃度隨時(shí)間變化規(guī)律，反映機(jī)體對(duì)藥物的處置過程，包括吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄4個(gè)方面。相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)臨床制定給藥方案、降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測不良反應(yīng)、分析臨床藥效等具有重要意義[1]。呼吸道細(xì)菌感染性疾病是目前養(yǎng)殖業(yè)中最常見的一種傳染性疾病，已逐漸成為限制養(yǎng)殖業(yè)高效快速發(fā)展的最大障礙，而對(duì)治療呼吸道疾病藥物的傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)研究都是基于血藥濃度擬合藥時(shí)曲線和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)等，并沒有檢測和分析肺部組織的藥物濃度，這顯然是不能滿足研究要求的[2]。隨著藥物分析儀器如液相色譜儀、質(zhì)譜儀、氣相質(zhì)譜聯(lián)用儀等檢測限和靈敏度的提升，以及肺部采樣手段如微量探針、肺泡液抽取儀、支氣管鏡等的逐漸成熟和應(yīng)用，使得肺部藥物學(xué)研究正成為一項(xiàng)熱點(diǎn)研究[2-3]，尤其對(duì)大環(huán)類脂類藥物。本文首先從肺部細(xì)菌感染性疾病的臨床特征及治療該病的藥物特點(diǎn)分析肺部藥動(dòng)學(xué)研究的優(yōu)勢和意義，其次通過文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)合在研項(xiàng)目試驗(yàn)過程中遇到的一些問題綜述目前抗菌藥物肺部藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展，最后對(duì)肺部藥動(dòng)學(xué)研究在藥動(dòng)學(xué)—藥效學(xué)結(jié)合模型、折點(diǎn)分析及制定給藥方案中的應(yīng)用進(jìn)行展望。

1 肺部藥動(dòng)學(xué)研究的重要意義

細(xì)菌性呼吸道疾病是目前養(yǎng)殖業(yè)中的一種重要傳染性疾病，臨床表現(xiàn)主要有呼吸系統(tǒng)障礙、死亡率高、飼料報(bào)酬降低、治療成本增加等。其主要的感染性細(xì)菌有鏈球菌、巴氏桿菌、胸膜肺炎桿菌、波氏桿菌等，且常表現(xiàn)為繼發(fā)感染和混合感染，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失[4]。目前，治療該疾病的藥物主要有能在肺部蓄積的大環(huán)類脂類如替米考星，以及肺部藥物濃度較高的達(dá)氟沙星、氟苯尼考、頭孢類等。傳統(tǒng)的關(guān)于上述藥物藥動(dòng)學(xué)研究都是基于血藥濃度來分析的，這主要有如下兩個(gè)弊端：一是呼吸道感染性疾病的致病菌如豬鏈球菌早期大多定植在上呼吸道如扁桃體等[5]，并沒有隨血液傳播到全身各處，這就導(dǎo)致按照血藥濃度來分析該疾病的防治效果是不準(zhǔn)確的。二是很多相關(guān)研究表明肺部藥物濃度并不等于血藥濃度，尤其是大環(huán)類脂類藥物，如替米考星[6]、氟苯尼考[2]、達(dá)氟沙星[7]等藥物的肺部藥物濃度明顯高于血藥濃度數(shù)倍甚至數(shù)十倍，這就導(dǎo)致基于血藥濃度擬合相關(guān)藥學(xué)指標(biāo)的嚴(yán)重不準(zhǔn)確，如按血藥濃度制定的給藥劑量過高等[6]。另外，研究也表明呼吸道疾病藥物的臨床耐藥主要是由頻繁大劑量使用導(dǎo)致的[8]，如基于肺部藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以及藥動(dòng)學(xué)—藥效學(xué)模型制定科學(xué)合理的和較低的給藥劑量對(duì)降低呼吸道疾病防治藥物的耐藥風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義[1]。此外，針對(duì)肺部藥物濃度研究也可更好地將藥理學(xué)與病理學(xué)、微生物學(xué)及免疫學(xué)等學(xué)科緊密聯(lián)系起來，以更好地發(fā)揮獸醫(yī)藥理學(xué)的橋梁作用。

2 肺部藥動(dòng)學(xué)研究方法

2.1 麻醉方案

肺部藥動(dòng)學(xué)研究的技術(shù)難點(diǎn)主要集中在肺部采樣上，尤其是大動(dòng)物，像小白鼠或雞等可通過宰殺取肺組織研磨分析藥物濃度，而像豬、牛馬等大動(dòng)物通過宰殺會(huì)造成巨大的資源浪費(fèi)。這就需要活體采樣，而活體肺部采樣首要面臨的問題就是麻醉，麻醉的成功與否將直接關(guān)系到試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行。如果麻醉藥品選取不當(dāng)或麻醉劑量不合理，動(dòng)物反復(fù)掙扎導(dǎo)致無法采樣，而麻醉過深將可能直接引起試驗(yàn)動(dòng)物的死亡。另外，全身麻醉狀態(tài)下機(jī)體對(duì)藥物的處置過程是否會(huì)受到影響也是需要進(jìn)一步驗(yàn)證，可基于血藥濃度分析機(jī)體未給麻醉藥與麻醉狀態(tài)下對(duì)藥物處置過程的差異即可。

目前，臨床上較為常用的麻醉藥物有戊巴比妥類、硫噴妥鈉、水合氯醛、丙泊酚、阿扎哌隆、速眠新、氯胺酮等。筆者前期針對(duì)仔豬的麻醉進(jìn)行大量的預(yù)試驗(yàn)并摸索出一套合理的麻醉方案為鹽酸氯胺酮注射液與丙泊酚注射液聯(lián)用，具體使用方案如下：在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)前10～15 min肌肉注射適量的鹽酸氯胺酮注射液，待動(dòng)物出現(xiàn)淺麻醉狀態(tài)進(jìn)行靜脈推注丙泊酚注射液直至采樣完成。本麻醉方案的最大優(yōu)點(diǎn)在于麻醉時(shí)間短，僅為0.5 h 左右，可將麻醉影響降到最低；麻醉效果好且麻醉劑量可通過丙泊酚注射液的推注速度直接得到控制。

2.2 肺細(xì)胞外液的獸藥蓄積

長期以來關(guān)于獸用抗菌藥的給藥劑量擬合等指標(biāo)均是基于血藥濃度，而臨床出現(xiàn)的如耐藥性等不良局面已經(jīng)對(duì)此提出嚴(yán)重警告[9-10]，如瑞典、歐盟分別于1996年和2006年相繼禁用抗菌促生長劑 (歐盟議會(huì)和理事會(huì)條例EC No. 1831/2003)。檢測治療畜禽呼吸道疾病的大環(huán)類脂類等藥物在肺部的藥物濃度對(duì)制定合理給藥劑量以降低耐藥分險(xiǎn)具有重要意義[11]。如圖1所示，抗菌藥可通過血—?dú)馄琳蠌拿?xì)血管向肺上皮細(xì)胞襯流液分布，血—?dú)馄琳现饕袃蓪由锬?毛細(xì)血管壁和肺泡壁)和充滿液體的胞間隙組成?？咕幫ㄟ^主動(dòng)運(yùn)輸或被動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞奖憧傻竭_(dá)肺細(xì)胞外液并蓄積[12]。這種穿透方式主要受兩個(gè)因素影響，一是藥物的血漿蛋白結(jié)合率，結(jié)合率越高肺部藥物蓄積的也就越少；二是藥物本身的理化性質(zhì)，親脂性以及穿透性越好則穿透的越多[13]。根據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道，肺細(xì)胞外液的蓄積部位可能有肺上皮黏液層(PELF)、上皮細(xì)胞液(ELF)、支氣管上皮細(xì)胞液(BELF)、肺細(xì)胞內(nèi)液(Cellular concentrations)、細(xì)支氣管末梢液(Distal bronchi)、近側(cè)細(xì)支氣管液(Proximal bronchi)[2,14-15]，從研究報(bào)道看最主要的蓄積部位是PELF。

圖1 抗菌藥穿透血—?dú)馄琳鲜疽鈭DFig.1 Schematic diagram of the blood-alveolar antibiotic barrier

2.3 采樣技術(shù)

國內(nèi)外關(guān)于肺部采樣技術(shù)研究主要集中在人醫(yī)上，從研究結(jié)果看該項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟[3,16]。獸醫(yī)上由于儀器的不完善加上動(dòng)物的局限性導(dǎo)致肺部采樣技術(shù)并不如人醫(yī)那樣熟練，但近年來國外關(guān)于獸藥藥動(dòng)學(xué)的研究早已不局限于血藥濃度，正逐漸向器官、腸道等組織藥物動(dòng)力學(xué)發(fā)展，總結(jié)已有研究可知，主要的采樣技術(shù)為微量透析法(Microdialysis)和支氣管鏡肺泡灌洗法(BAL)。微量透析法，又稱微量探針法，采用的是一種較小的探針于動(dòng)物肺部抽取支氣管細(xì)胞外液[2]，該法可連續(xù)不斷的抽取如PELF液，已被國內(nèi)外眾多學(xué)者所接受并廣泛應(yīng)用于藥物的血腦屏障研究[17]和組織如肌肉、皮膚以及肺部的藥物濃度檢測[18]。一些學(xué)者認(rèn)為微量透析法的最好優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)動(dòng)物造成的創(chuàng)傷較小，但也有一些持不同意見的研究者們指出探針能對(duì)肺部組織造成嚴(yán)重的病理學(xué)變化[19]。目前，獸醫(yī)上應(yīng)用微量透析法分析組織藥物濃度的已有研究主要在大鼠和豬上[20-22]。

肺部灌流技術(shù)指的是應(yīng)用支氣管鏡往肺部注入一定體積的生理鹽水后再將生理鹽水抽出，通過分析尿素氮的稀釋倍數(shù)進(jìn)而計(jì)算出肺部的藥物濃度。該項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于很多領(lǐng)域，Baumeister等[23]應(yīng)用肺部灌洗結(jié)合PCR分析鑒定出豬肺部感染肺炎支原體，Gulhan等[24]也分析出豬肺部感染幽門螺旋菌。該技術(shù)的最大優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)動(dòng)物肺部不造成任何創(chuàng)傷，但筆者在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有些時(shí)間點(diǎn)灌洗液的回收率可能不太理想，雖然Henderson等[25]報(bào)道肺部灌洗的生理鹽水回收率在50%～80%。但從已有文獻(xiàn)報(bào)道來看，這項(xiàng)技術(shù)在獸醫(yī)上的應(yīng)該較為廣泛，如用于研究替米考星[6]、托拉霉素[14-15]在豬肺部的藥動(dòng)學(xué)。

表1 已有的獸用抗菌藥肺部藥動(dòng)學(xué)研究Table 1 Existing pulmonary pharmacokinetic study of veterinary antibiotic

注：T1/2. 消除半衰期；Cmax. 峰濃度；Tmax. 達(dá)峰時(shí)間；AUC.藥時(shí)曲線下面積；MRT.平均滯留時(shí)間。

Note：T1/2. The elimination half-life；Cmax. Maximal drug concentration；Tmax. Time to reachCmax；AUC.The area under the concentration-time curve；MRT.Mean residence time.

2.4 尿素氮分析

肺部灌流技術(shù)所檢測的藥物濃度為生理鹽水稀釋后的濃度，將此濃度乘以相應(yīng)的稀釋倍數(shù)便是肺泡液中的實(shí)際濃度。目前，公認(rèn)的稀釋倍數(shù)分析法為尿素氮檢測[26-27]，這種方法基于肺泡液和血液中的尿素氮濃度相等，通過血液中尿素氮濃度與檢測灌洗液中的尿素氮濃度比值確定藥物的稀釋倍數(shù)。計(jì)算的公式為[13]：VPELF=(VBAL×UreaBAL)/Ureaserum，UreaBAL和Ureaserum依次表示灌洗液和血液中的尿素氮濃度，灌洗液以及血液中尿素氮的檢測可通過生化分析儀或試劑盒等，試劑盒主要利用尿素酶—谷氨酸脫氫酶法。這種間接分析肺部藥物濃度的方法需要注意灌洗時(shí)間，因?yàn)樵诠嘞催^程中血漿中的尿素氮會(huì)因?yàn)闈B透壓向灌洗液中滲透導(dǎo)致體外檢測的濃度過高，一般應(yīng)將灌洗時(shí)間控制在20 s內(nèi)。

3 獸藥肺部藥動(dòng)學(xué)的現(xiàn)有研究

文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)目前人醫(yī)藥上的肺部藥動(dòng)學(xué)研究已很廣泛，而獸藥的肺部藥動(dòng)學(xué)研究較少，主要集中在大環(huán)類脂類及氟喹諾酮類藥物，這可能是因?yàn)檫@兩類藥物的自身特點(diǎn)以及是臨床呼吸道疾病最常用的防治藥物。另外，大試驗(yàn)動(dòng)物主要是豬和馬?，F(xiàn)將已有研究的獸藥肺部藥動(dòng)學(xué)參數(shù)羅列如表1所示，表1不包括對(duì)采樣點(diǎn)數(shù)較少未擬合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的肺部藥物濃度研究。

4 展 望

目前，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)獸藥的肺部藥動(dòng)學(xué)持有以下4種觀點(diǎn)：①動(dòng)物肺部的藥物濃度可以通過血藥濃度來外推，亦即通過分析血藥濃度來斷定肺組織對(duì)藥物的處置過程，這種簡單外推法的局限性至今未有定論；②通過宰殺試驗(yàn)動(dòng)物取肺組織研磨提取后經(jīng)HPLC等儀器分析肺部藥物濃度，這種觀點(diǎn)也有其一定局限性，如大環(huán)類脂類藥物容易在中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等肺部細(xì)胞內(nèi)蓄積，肺組織研磨造成大量的細(xì)胞破碎而導(dǎo)致測定的肺部藥物濃度遠(yuǎn)高于實(shí)際的藥物濃度；③呼吸道病原菌常定植在扁桃體等上呼吸道，通過氣管灌流取灌流液分析藥物濃度并分析獸藥的處置過程，然而從氣管到肺泡各個(gè)位置的上皮襯流液的組成成分有著很大差異，并不能簡單認(rèn)為氣管表皮細(xì)胞襯流液內(nèi)的藥物濃度等同于肺泡細(xì)胞藥物濃度；④應(yīng)用肺泡灌洗液結(jié)合血漿和灌洗液中尿素氮稀釋倍數(shù)還原肺泡液中的藥物濃度，這種觀點(diǎn)被眾多學(xué)者所接受，也是目前研究最為廣泛的一種方法，但這種方法因肺泡上皮襯流液產(chǎn)生需一定時(shí)間導(dǎo)致取樣時(shí)間點(diǎn)不易過少。

獸藥的藥動(dòng)學(xué)研究一直在獸藥領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。近年來，伴隨著藥動(dòng)學(xué)—藥效學(xué)(PK-PD)模型及PK-PD折點(diǎn)分析等研究的深入，獸藥因臨床給藥方案不合理導(dǎo)致的耐藥現(xiàn)象有得到優(yōu)化的趨勢。另外，在獸用抗生素替代品如微生態(tài)制劑、抗菌疫苗、抗菌多肽等的局限性不能替代抗生素的今天，細(xì)菌性呼吸道疾病的防治仍主要依賴抗生素。因此，只有基于肺部藥動(dòng)學(xué)研究擬合的相關(guān)參數(shù)制定科學(xué)合理的給藥方案以減少呼吸道抗菌藥物不規(guī)范使用帶來的負(fù)面效應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)畜牧業(yè)的綠色和健康發(fā)展以及保證動(dòng)物性食品的安全。

Reference：

[1] AHMAD I,HUANG L,HAO H,etal.Application of PK/PD modeling in veterinary field: dose optimization and drug resistance prediction [J].BiomedResearchInternational,2016,2016(8).http://dx.doi.org/10.1155/2016/546- 5678.

[2] ROTTB?LL LAH,SKOVGAARD K,BARINGTON K,etal.Intrabronchial microdialysis: effects of probe localization on tissue trauma and drug penetration into the pulmonary epithelial lining fluid [J].Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,2015,117(4):19-21.

[3] HENG SC,SNELL GI,LEVVEY B,etal.Relationship between trough plasma and epithelial lining fluid concentrations of voriconazole in lung transplant recipients [J].AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2013,57(9):4581-4583.

[4] LI X,XIE S,PAN Y,etal.Preparation,characterization and pharmacokinetics of doxycycline hydrochloride and florfenicol polyvinylpyrroliddone microparticle entrapped with hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes suspension [J].Colloids&SurfacesBBiointerfaces,2016,141:634-642.

[5] VAILLANCOURT K,LEBEL G,FRENETTE M,etal.Suicin 3908,a new lantibiotic produced by a strain ofStreptococcussuis serotype 2 isolated from a healthy carrier pig [J].PlosOne,2015,10(2).http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0117245.

[6] ZHANG P,HAO H,LI J,etal.The epidemiologic and pharmacodynamic cutoff values of tilmicosin againstHaemophilusparasuis[J].FrontiersinMicrobiology,2016,7(108).doi: 10.3389/fmicb.2016.00385.

[7] APLEY M D,UPSON D W.Lung tissue concentrations and plasma pharmacokinetics of danofloxacin in calves with acute pneumonia [J].AmericanJournalofVeterinaryResearch,1993,54(6):937-943.

[8] BURGESS D S.Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in the prevention of resistance [J].Chest,1999,115(3 Suppl):19S-23S.

[9] MLLER M,PEA A D,DERENDORF H.Issues in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents: distribution in tissue [J].AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48(2):369-377.

[10] DRUSANO G L.Infection site concentrations: their therapeutic importance and the macrolide and macrolide-like class of antibiotics [J].Pharmacotherapy,2006,25(12 Pt 2):150S-158S.

[11] BARBOUR A,SCAGLIONE F,DERENDORF H.Class-dependent relevance of tissue distribution in the interpretation of anti-infective pharmacokinetic/pharmacodynamic indices [J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2010,35(5):431-438.

[12] BOSQUILLON C.Drug transporters in the lung-do they play a role in the biopharmaceutics of inhaled drugs? [J].JournalofPharmaceuticalSciences,2010,99(5):2240-2255.

[13] SCHENTAG K J J.Interpretation of antibiotic concentration ratios measured in epithelial lining fluid [J].AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2008,52(1):24-36.

[14] VILLARINO N,LESMAN S,FIELDER A,etal.Pulmonary pharmacokinetics of tulathromycin in swine.Part 2: Intra-airways compartments [J].JournalofVeterinaryPharmacology&Therapeutics,2013,36(4):340-349.

[15] VILLARINO N,LESMAN S,FIELDER A,etal.Pulmonary pharmacokinetics of tulathromycin in swine.PartⅠ: Lung homogenate in healthy pigs and pigs challenged intratracheally with lipopolysaccharide ofEscherichiacoli[J].JournalofVeterinaryPharmacology&Therapeutics,2013,36(4):329-339.

[16] CJ J,GOLDEN J A,MCQUITTY M,etal.Effects of AIDS and gender on steady-state plasma and intrapulmonary ethionamide concentrations [J].AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2001,45(10):2891-2896.

[17] LANGE ECMD,DANHOF M,BOER AGD,etal.Methodological considerations of intracerebral microdialysis in pharmacokinetic studies on drug transport across the blood-brain barrier [J].BrainResearchReviews,1997,25(1):27-49.

[18] CHAURASIA C S,MLLER M,BASHAW E D,etal.AAPS-FDA workshop white paper: microdialysis principles,application and regulatory perspectives [J].PharmaceuticalResearch,2007,24(5):1014-1025.

[19] STENKEN J A,CHURCH M K,GILL C A,etal.How minimally invasive is microdialysis samplingf？ A cautionary note for cytokine collection in human skin and other clinical studies [J].AapsJournal,2009,12(1):73-78.

[20] EISENBERG E J,CONZENTINO P,EICKHOFF W M,etal.Pharmacokinetic measurement of drugs in lung epithelial lining fluid by microdialysis: aminoglycoside antibiotics in rat bronchi [J].JournalofPharmacological&ToxicologicalMethods,1993,29(2):93-98.

[21] AOKI M,IGUCHI M,HAYASHI H ,etal.Proposal of membrane transport mechanism of protein-unbound ulifloxacin into epithelial lining fluid determined by improved microdialysis [J].Biological&PharmaceuticalBulletin,2008,31(9):1773-1777.

[22] ROTTBLL LAH,FRIIS C.Microdialysis as a tool for drug quantification in the bronchioles of anaesthetized pigs [J].Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,2014,114(3):226-232.

[23] BAUMEISTER A K,RUNGE M,GANTER M,etal.Detection ofMycoplasmahyopneumoniaein bronchoalveolar lavage fluids of pigs by PCR [J].JournalofClinicalMicrobiology,1998,36(7):1984-1988.

[24] GULHAN M,OZYILMAZ E,DEMIRAG F,etal.Helicobacterpyloriin Bronchiectasis:A polymerase chain reaction assay in bronchoalveolar lavage fluid and bronchiectatic lung tissue [J].ArchivesofMedicalResearch,2007,38(3):317-321.

[25] HENDERSON A J.Bronchoalveolar lavage[J].PaediatricRespiratoryReviews,2003,33(1):69-88.

[26] CHOI S H,HONG S B,KO G B,etal.Viral infection in patients with severe pneumonia requiring intensive care unit admission [J].AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2012,186(4):325-332.

[27] LEE J Y,PARK H J,KIM Y,etal.Cellular profiles of bronchoalveolar lavage fluid and their prognostic significance for non-HIV-infected patients withPneumocystisjiroveciipneumonia [J].JournalofClinicalMicrobiology,2015,53(4):1310-1316.

[28] WINTHER L,GUARDABASSI L,BAPTISTE K E,etal.Antimicrobial disposition in pulmonary epithelial lining fluid of horses.PartⅠ.Sulfadiazine and trimethoprim [J].JournalofVeterinaryPharmacologyandTherapeutics,2011,34(3):277-284.

[29] WINTHER L,BAPTISTE K E,FRIIS C.Antimicrobial disposition in pulmonary epithelial lining fluid of horses,Part Ⅲ.Cefquinome [J].JournalofVeterinaryPharmacology&Therapeutics,2011,34(3):285-289.

[30] DEDONDER K D,APLEY M D,LI M,etal.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of gamithromycin in pulmonary epithelial lining fluid in naturally occurring bovine respiratory disease in multisource commingled feedlot cattle [J].JournalofVeterinaryPharmacology&Therapeutics,2016,39(2):157-166.

[31] WINTHER L,HONORE HANSEN S,BAPTISTE KE,etal.Antimicrobial disposition in pulmonary epithelial lining fluid of horses.Part Ⅱ.Doxycycline [J].JournalofVeterinaryPharmacologyandTherapeutics,2011,34(3):285-289.

AdvanceinPulmonaryPharmacokineticsofVeterinaryDrugs

LI Xianqiang
(College of Animal Science,Tarim University,Alar Xinjiang 843300,China; Key Laboratory of Tarim Animal Husbandry Science and Technology,Xinjiang Production&Construction Corps,Alar Xinjiang 843300,China)

Pulmonary pharmacokinetics is used to describe or predict the law of drug changes with time based on the drug concentration in lung,which is a new study method of providing important basis for optimizing the dosage of respiratory disease drugs. With the development and maturation of the animal sampling and drug analysis methods for the past few years,resulted in the pulmonary pharmacokinetics of veterinary drugs is becoming a hot topic in veterinary pharmacology. Through investigating literature and combining with practice,this paper reviewed the pulmonary sampling,anesthesia,drug extraction and analysis in pulmonary alveolus over the course of the pulmonary pharmacokinetics study,which aims at promoting the pulmonary pharmacokinetic could be better applied to such as pharmacokinetics-pharmacodynamic model,breakpoint analysis,formulate dosage regimen and other veterinary drug research.

Veterinary drugs; Pulmonary sampling; Drug analysis; Pulmonary pharmacokinetic; Dosage

2016-11-03

2017-03-09

The National Natural Science Foundation of China (No.31660729); Youth Program for Scholar and Innovative Research Teams in Tarim University(No.TDZKQN201603).

LI Xianqiang,male,lecturer. Research area: veterinary pharmacology and pharmacokinetic.E-mail:lixianqiang89@sina.com

S859.7

A

1004-1389(2017)09-1267-06

(責(zé)任編輯：郭柏壽Responsibleeditor:GUOBaishou)

日期：2017-09-12

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1220.S.20170912.1740.002.html

2016-11-03

2017-03-09

國家自然科學(xué)基金(31660729)；塔里木大學(xué)校長基金(TDZKQN201603)。

李先強(qiáng)，男，講師，主要從事獸醫(yī)藥理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)研究。E-mail：lixianqiang89@sina.com