李雪　洪燕龍　鮮潔晨　馮怡　鄭亞平　楚世慈

[摘要] 擠出滾圓法制備中藥微丸過程中，同時具有潤滑作用和黏合作用的潤濕劑，其用量直接影響軟材、擠出物的性質(zhì)，進而影響微丸的成型質(zhì)量。本研究選擇具有代表性的25種單味中藥作為模型藥物，以MCC為成球劑，設定20%，30%，40% 3個載藥量，共75種制劑原料，測定轉(zhuǎn)矩流變曲線，獲得最大轉(zhuǎn)矩（Tmax）及對應的加水量（WTmax），并在其指導的加水量條件下擠出、滾圓。結果表明，對于75種含中藥的制劑原料，在轉(zhuǎn)矩流變性曲線第2個最大轉(zhuǎn)矩力所對應的加水量（WTmax2）條件下得到圓球的制劑原料共有74個，提示MTR可用于指導中藥微丸最佳潤濕劑用量的優(yōu)選。轉(zhuǎn)矩流變儀不僅可用于指導擠出滾圓法制備純MCC微丸的最佳潤濕劑用量篩選，也可用于指導含中藥提取物微丸的最佳潤濕劑用量篩選，在制備中藥微丸時，可減少大量的預實驗。

[關鍵詞] 擠出滾圓法； 中藥微丸； 潤濕劑； 轉(zhuǎn)矩流變儀

Wetting agent dosage screening for traditional Chinese medicine

pellet based on torque rheological property

LI Xue1， HONG Yanlong1，2*， XIAN Jiechen2， FENG Yi2， ZHENG Yaping2， CHU Shici2

（1. Shanghai Innovation Center of Traditional Chinese Medicine Health Service， Shanghai University of

Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

2. Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine， Ministry of Education，

Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

[Abstract] With lubricant and bonding effect simultaneously， wetting agent has direct effect on properties of wet mass and extrudate， thus affecting the forming quality of pellets in extrusionspheronization process. In this research， 25 representative kinds of traditional Chinese medicine（TCM） were selected as model drugs and 20%， 30% and 40% drug loading were set with MCC as their balling agent. The torque rheological curves were measured to get parameters such as maximum torque （Tmax） and corresponding water addition （WTmax） for these 75 raw materials by a mixer torque rheometer （MTR）.The results showed that among 75 representative raw materials， 74 ones could be obtained for spherical pellets under the water addition of WTmax2. corresponding to the second largest torque in torque rheological curve， suggesting that MTR could be used to select the optimal wetting agent dosage of TCM pellets. So the tedious and expensive preproduction work could be considerably reduced when TCM pellets were prepared.

[Key words] extrusionspheronization； traditional Chinese medicine （TCM） pellet； wetting agent； mixer torque rheometer

擠出滾圓法制備微丸時，潤濕劑的加入能夠在物料粒子間形成液橋，并在擠出滾圓過程中起到潤滑劑和黏合劑的作用，潤濕劑的極性、表面張力、黏度是其發(fā)揮潤濕作用的主要原因[1]，故潤濕劑的用量篩選在擠出滾圓法制備微丸過程中起到關鍵性作用[2]。轉(zhuǎn)矩流變性是指制劑原料加入潤濕劑后，受外界剪切力作用時發(fā)生的混合、流動及與外界作用力對抗的性質(zhì)，可通過混合轉(zhuǎn)矩流變儀（mixer torque rheometry，MTR）測定，隨著加水量的增加以及高速混合，水分子在顆粒間遷移，將呈現(xiàn)鐘擺狀、索帶狀、毛細管狀以及連續(xù)液滴狀的變化[34]，見圖1?；旌限D(zhuǎn)矩流變儀可有效、準確地指導以MCC為主的制劑原料的潤濕劑用量范圍選擇，目前被廣泛應用在制劑領域[56]。

國外研究表明，以MCC為主的制劑原料，當其處于毛細管狀時，轉(zhuǎn)矩力最大，物料濕度適宜，微丸質(zhì)量較好。研究者以MCC為原料，通過MTR測定軟材的轉(zhuǎn)矩流變曲線，可預測軟材的最適潤濕劑用量[3]、微丸質(zhì)量[78]，確定制劑原料的混合終點[9]，以及評價制備軟材所需輔料的性能[1011]。Kristensen等[12]研究發(fā)現(xiàn)在80%MCC的處方中，軟材的平均轉(zhuǎn)矩力與微丸粒徑之間存在線性關系；Ibrahim[13]認為，在較大的Tmax對應的加水量制備所得微丸粒徑較大；Chatlapalli[14]比較2種不同型號羥丙甲纖維素的轉(zhuǎn)矩力行為，發(fā)現(xiàn)峰值寬度越寬，適宜加水量范圍越大，因此更易選擇獲得理想微丸的潤濕劑用量。endprint

目前國內(nèi)研究者在制備中藥微丸過程中，潤濕劑用量多以“手握成團、觸之即散”作為評價標準，這種方法主觀性較強、準確度較差，缺乏量化的標準，至今在中藥制劑領域尚未有文獻報道MTR是否可指導制備理想中藥微丸的潤濕劑用量選擇。因此，本研究期望通過不同的含中藥的制劑原料進行轉(zhuǎn)矩流變性的考察，并在所指導的加水量下利用擠出滾圓法制備中藥微丸，探究在中藥微丸的制備過程中，MTR能否可指導選擇適宜潤濕劑用量。這將為中藥微丸潤濕劑用量的篩選提供可靠的依據(jù)，也為后續(xù)中藥微丸潤濕劑類型的篩選提供新的方法基礎。

1 材料

轉(zhuǎn)矩流變儀（型號MITER TORQURE REHOMETER 3，英國Caleva公司）；擠出滾圓機（型號E50S250，重慶英格造粒包衣技術有限公司）；電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；電子天平（型號JA5002，上海精天電子儀器有限公司）。

本研究選取常用的MCC為成球劑，以根、莖、葉、花、果等不同藥用部位的代表性25種中藥提取物為模型藥物。黃芩提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號150501）；野菊花提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號1509003）；枇杷葉提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號150803）；大黃提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號1509001）；款冬花提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號201501）；柴胡提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號150902）；五味子提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號150601）；白前提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號120409）；檳榔提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號120409）；敗醬草提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號110901）；艾葉提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號150604）；苦參提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號1508002）；杜仲提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號150801）；黃芪提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號201501）；益母草提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號201504）；豨簽草提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號1509002）；干姜提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號120409）；天麻提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號20130404）；陳皮提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號150409）；炒白術提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號150602）；梔子提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號201411）；辛夷提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號120409）；紅藤提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號110802）；蛇床子提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號120409）；石菖蒲提取物（華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，批號120409）。以上中藥提取物均為水提取、噴霧干燥、過80目篩。

SH 101（中國，安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號160502）；Avicel 101（美國，F(xiàn)MC公司，批號P115828088）；MT 101（中國臺灣，明臺化工股份有限公司，批號C1508003S）；Oricial 101（中國，上海昌為醫(yī)藥輔料技術有限公司，批號P0101F510）；JRS 101（德國，JRS公司，批號1016610141712）；JRS 102（德國，JRS公司，批號5610261409）；Avicel 113（美國，F(xiàn)MC公司，批號40927C）。

2 方法

2.1 轉(zhuǎn)矩流變力的測定方法

測定方法參考文獻[15]，MTR在Moto Speed設定為50的條件下，首先空轉(zhuǎn)50 s校準平均轉(zhuǎn)矩力，然后在相同參數(shù)下，將制劑原料投入到轉(zhuǎn)矩流變儀混合槽中勻速混合30 s后，記錄20 s得到平均轉(zhuǎn)矩力。此后，在MTR螺旋槳旋轉(zhuǎn)過程中，每50 s加入蒸餾水，混合30 s后，記錄20 s得到平均轉(zhuǎn)矩力，共采集20～30個加水量所對應的扭矩力，觀察曲線變化情況。

2.1.1 含中藥的制劑原料 以SH 101 MCC為成球劑，25種中藥提取物為模型藥物，測定20%，30%，40% 3種載藥量共75種制劑原料的轉(zhuǎn)矩流變性曲線，獲得所對應的最大轉(zhuǎn)矩力（Tmax），以及相對應的加水量（WTmax）。參考上述實驗方法，稱取20 g不同比例的MCC和中藥提取物的混合物，每50 s加入蒸餾水1 mL，混勻后置于轉(zhuǎn)矩流變儀混合槽中進行測定，每個處方平行測定3次，計算其平均值。

2.1.2 純MCC的制劑原料 參考上述方法，稱取15 g MCC混勻后置于轉(zhuǎn)矩流變儀混合槽中進行測定，每50 s加入蒸餾水0.8 mL，每個處方平行測定3次，計算其平均值。

2.2 微丸的制備與分類

按照上述75個含中藥和7種純MCC的制劑處方，分別稱取100 g并混勻，其中，含中藥的制劑處方根據(jù)MTR所指導的WTmax2作為潤濕劑用量；純MCC的制劑處方根據(jù)WTmax作為潤濕劑用量，分別在所稱取的100 g制劑處方中一邊逐量加入潤濕劑，一邊用手混勻并捏合至均勻，將軟材置于擠出機中擠出（篩網(wǎng)孔徑為0.6 mm，擠出轉(zhuǎn)速為60 r·min-1），得到擠出物。

將上述制得的擠出物置于滾圓機中，滾圓轉(zhuǎn)速1 500 r·min-1，滾圓時間3 min，即得終產(chǎn)品，將其置于鼓風烘箱中，于60 ℃，干燥3 h后，隨機選取50粒滾圓終產(chǎn)物產(chǎn)品，根據(jù)粒子形態(tài)劃分類型，當某形態(tài)的粒子數(shù)量超過50%時，則將終產(chǎn)物劃分為該類型，MCC與含中藥的制劑處方擠出、滾圓結果評價一致。標準分類見圖2。

2.3 微丸質(zhì)量的測定

2.3.1 得率的測定 將所得微丸置于60 ℃烘箱干燥2 h，取出，稱量其質(zhì)量m1，再對微丸進行篩分，收取過40～60目的微丸，稱量其質(zhì)量為m2，得率=m1/m2×100%。endprint

2.3.2 圓整度的測定 稱取1 g過篩后的微丸，均勻分布在長為10 cm的玻璃板一段，慢慢抬起玻璃板一側(cè)，測定微丸開始滾動時玻璃板與水平桌面的垂直高度H（cm），傾面與水平面形成的平面臨界角Angle可表征微丸的圓整度，由反正弦求出，Angle=sin-1H/10。

2.3.3 脆碎度的測定 稱取10 g過篩后的微丸置于片劑脆碎度測試儀中，以25 r·min-1的實驗參數(shù)進行測試，將測試后的樣品過60目篩，稱定通過篩網(wǎng)的樣品質(zhì)量m3，則脆碎度Fr=m3/10×100%。

2.3.4 粒徑及粒度分布的測定 取適量微丸置于激光粒度分析儀的載料槽中，選用干法測試的方法進行測定，平行測定3次。粒度分布Span=（d0.9-d0.1）/d0.5。

3 結果

3.1 純MCC及含中藥制劑原料的轉(zhuǎn)距流變曲線

由實驗結果可知，純MCC的轉(zhuǎn)距流變曲線則只有一個峰（Tmax），典型曲線圖見圖3。含中藥的制劑處方與純MCC的轉(zhuǎn)距流變曲線不同，MTR所測定得到的75種制劑原料的轉(zhuǎn)距流變曲線均有2個峰值Tmax1，Tmax2，對應的潤濕劑用量WTmax1，WTmax2，典型曲線見圖4。

對于含中藥的制劑原料，Tmax1的出現(xiàn)可能是在加入少量潤濕劑時，含有中藥提取物的制劑原料在表面會溶出少許黏性物質(zhì)，使得制劑原料相互黏結成團塊，而且由于潤濕劑較少，團塊發(fā)硬，從而產(chǎn)生扭矩力的峰值。當繼續(xù)增加潤濕劑時，表面黏性物質(zhì)逐漸溶解，且中藥小分子逐漸進入MCC的網(wǎng)狀結構，從而團塊物質(zhì)解聚合，使得扭矩力減小。當潤濕劑繼續(xù)增加，潤濕劑在制劑原料中索帶狀變?yōu)槊毠軤?，粒子間作用力逐漸增強，從而產(chǎn)生WTmax2。

3.2 轉(zhuǎn)矩流變性在微丸制備中的應用研究

利用MTR測定各處方的轉(zhuǎn)矩流變性曲線，并按照MTR所指導加水量WTmax，分別在相同工藝條件下制備MCC擠出物和微丸，根據(jù)滾圓結果進行分類，結果見表1。結果表明，對于7個純MCC的制劑處方，在WTmax下全部得到球形微丸。上述結果提示，MTR可用于指導純MCC的最佳潤濕劑用量優(yōu)選，該結果與文獻報道一致[3]。

利用MTR測定各處方的轉(zhuǎn)矩流變性曲線，并按照MTR所指導加水量WTmax2，分別在相同的工藝條件下制備含中藥的擠出物和微丸，根據(jù)滾圓結果進行分類，研究結果見表2。結果表明，對于75個含中藥的制劑處方，在WTmax2下制備得到圓球的處方共有74個。上述結果提示，MTR也可用于指導中藥微丸的最佳潤濕劑用量的優(yōu)選。

同時發(fā)現(xiàn)，純MCC的7個制劑處方的擠出物表面均為光滑，提示制備上述純MCC的理想微丸，擠出物表面應該是光滑的；74個含中藥制劑處方的擠出物表面均為粗糙或者呈鱗片狀，提示在所考察的25種中藥提取物中，可制備理想微丸的擠出物表面應是粗糙的。由此可推斷出，擠出物表面表面粗糙度與微丸成型質(zhì)量有較強的相關性。

為了進一步分析Tmax2，WTmax2與微丸成型質(zhì)量的相關性，對在WTmax2指導加水量下所制備得到微丸的收率、圓整度、脆碎度、粒徑及粒徑分布進行測定，結果見表3。

實驗結果表明，Tmax2與微丸的質(zhì)量均無相關性；WTmax2與脆碎度、粒度分布無相關性，與圓整度的數(shù)值、粒徑呈負相關，收率呈正相關，即WTmax2值大，微丸收率高，粒徑小，圓整度好。

進一步分下發(fā)現(xiàn)，相同載藥量不同種類模型藥物的中藥微丸，制劑處方達到最大轉(zhuǎn)矩力所需的加水量不同；相同模型藥物不同載藥量的中藥微丸，制劑處方達到最大轉(zhuǎn)矩力所需的加水量也不同，且隨著載藥量增加，制備理想微丸所需要的加水量變小。采用ANOVA對實驗結果分析，結果表明3個載藥量的中藥提取物，MTR所指導最佳潤濕劑用量組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），即MTR指導擠出滾圓法制備不同載藥量微丸的潤濕劑范圍不同，見表5。由統(tǒng)計學分析結果可知，各載藥量組內(nèi)加水量差異無統(tǒng)計學意義，該結論可作為中藥微丸不同載藥量選擇潤濕劑用量預實驗的參考范圍。

4 討論

本研究對純MCC的轉(zhuǎn)距流變曲線進行測定分析，結果發(fā)現(xiàn)曲線只有一個峰（Tmax），并且在潤濕劑用量為WTmax時可制得較理想的球形微丸，這一結論與文獻報道相一致。其次，轉(zhuǎn)矩流變儀首次被引入中藥微丸潤濕劑用量的篩選中，選擇具有代表性的25種單味中藥作為模型藥物，設定20%，30%，40% 3個載藥量，共75個制劑原料，測定轉(zhuǎn)矩流變曲線，獲得最大轉(zhuǎn)矩（Tmax）及對應的加水量（WTmax）等參數(shù)，并在其指導的加水量條件下擠出、滾圓。結果表明，對于75種含中藥的制劑原料，在轉(zhuǎn)矩流變性曲線第2個最大轉(zhuǎn)矩力所對應的加水量（WTmax2）條件下得到圓球的制劑原料共有74個，提示MTR可用于指導中藥微丸最佳潤濕劑用量的優(yōu)選。分別對各處方的Tmax2，WTmax2與微丸質(zhì)量的評價指標參數(shù)進行Spearman相關性分析。實驗結果表明，Tmax2與微丸的質(zhì)量均無相關性；WTmax2與脆碎度、粒度分布無相關性，與圓整度的數(shù)值、粒徑呈負相關，收率呈正相關，即WTmax2值大，微丸收率高，粒徑小，圓整度好。

以中藥提取物作為模型藥物時，不同的載藥量，制備理想微丸的潤濕劑在不同的范圍：載藥量為20%時，潤濕劑用量為（0.72±0.08） g·g-1；30%時，潤濕劑用量為（0.54±0.10） g·g-1；40%時，潤濕劑用量為（0.42±0.06） g·g-1。在沒有MTR作為指導時，該規(guī)律可作為中藥微丸不同載藥量選擇潤濕劑用量的參考范圍。

擠出滾圓法制備微丸過程中發(fā)現(xiàn)，對于純MCC可得到圓球形微丸的擠出物，肉眼觀察其表面較光滑，而含中藥的圓球形微丸，其擠出物表面較為粗糙，由此可知，不同制劑原料的擠出物表面粗糙程度與微丸成型質(zhì)量可能存在一定的相關性，對此可進一步的探究分析。endprint

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[責任編輯 孔晶晶]endprint