王伙剛，洪 波，林文楚

(1.中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)中心，安徽 合肥 230031；2. 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)科學(xué)島分院,安徽 合肥 230031)

◇講座與綜述◇

小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展

王伙剛1,2，洪 波1，林文楚1

(1.中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)中心，安徽 合肥 230031；2. 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)科學(xué)島分院,安徽 合肥 230031)

小細(xì)胞肺癌是一種生長(zhǎng)快、易轉(zhuǎn)移的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌發(fā)病總數(shù)的15%。臨床上治療小細(xì)胞肺癌一般采用放化療結(jié)合，在治療初期通常響應(yīng)良好，但病人很快產(chǎn)生耐藥和復(fù)發(fā)。早期開發(fā)的靶向藥物的臨床測(cè)試均不太理想，迫切需要新的靶向藥物和有效的治療手段。近年來，隨著對(duì)小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制的深入了解和轉(zhuǎn)化研究，開發(fā)了多種針對(duì)小細(xì)胞肺癌遺傳變異的靶向藥物，如激酶抑制劑、血管生成抑制劑、凋亡通路抑制劑、蛋白酶體抑制劑、表觀遺傳抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。部分靶向治療正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)多種針對(duì)小細(xì)胞肺癌的新型治療策略如免疫治療和聯(lián)合用藥也值得關(guān)注。該文總結(jié)小細(xì)胞肺癌的分子機(jī)制和靶向藥物的研究進(jìn)展，以及在此基礎(chǔ)上已完成、正在開展的臨床研究和臨床前研究的現(xiàn)狀，同時(shí)展望未來可能的小細(xì)胞肺癌新型治療策略。

小細(xì)胞肺癌；靶向治療；免疫治療；表觀遺傳學(xué)；信號(hào)通路；新型治療策略

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤，居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第一位[1]。按照組織學(xué)特點(diǎn)肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。小細(xì)胞肺癌雖然只占肺癌的10%～20%，但具有極高死亡率。臨床診斷時(shí)將小細(xì)胞肺癌分為局限期(limited-stage SCLC, LS-SCLC)和廣泛期SCLC(extensive-stage SCLC, ES-SCLC)。在診斷時(shí)腫瘤不超過半個(gè)胸腔的病人劃分為局限期，其平均5年生存率為10%。廣泛期則為診斷時(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移超過單側(cè)胸腔，且占小細(xì)胞肺癌病人的60%～70%，其平均5年生存率僅為2%[2]。

手術(shù)治療是腫瘤治療的主要手段之一，但是在小細(xì)胞肺癌病人的治療中很少采用。臨床上針對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌病人的標(biāo)準(zhǔn)療法是四療程化療(順鉑/依托泊苷)，并輔以兩周期胸腔放療。對(duì)于廣泛期病人，在美國(guó)主要采用鉑類(順鉑、卡鉑)和依托泊苷聯(lián)用，在日本采用依替立康和鉑類聯(lián)用，而在我國(guó)則采用鉑類/依托泊苷聯(lián)用的化療。小細(xì)胞肺癌病人對(duì)化療初期響應(yīng)良好，但極易產(chǎn)生耐藥和復(fù)發(fā)。拓樸替康(topotecan)是唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)，并在多個(gè)國(guó)家作為標(biāo)準(zhǔn)治療小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的藥物[2]。在過去的30年中，治療小細(xì)胞肺癌方法的鮮有突破。為了改善小細(xì)胞肺癌患者的治療狀況，深入了解小細(xì)胞肺癌遺傳變異、總結(jié)早期靶向治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)未來小細(xì)胞肺癌的研究、治療有借鑒意義。

1 小細(xì)胞肺癌的遺傳變異

小細(xì)胞肺癌具有復(fù)雜遺傳變異，研究發(fā)現(xiàn)在染色體水平經(jīng)常出現(xiàn)缺失或擴(kuò)增。染色體3p區(qū)的缺失經(jīng)常在小細(xì)胞肺癌中出現(xiàn)。這一區(qū)域中包含多種基因如FHIT、ROBO1、RASFF1，它們的集中缺失可能與腫瘤抑制相關(guān)，但目前仍不清楚[3]。而其他染色臂上如4p、4q、10q、13q、16q和17p則經(jīng)常出現(xiàn)高頻雜合丟失，這些可能與小細(xì)胞肺癌的形成相關(guān)，而在3q、5p、8q和19q區(qū)域，經(jīng)常出現(xiàn)染色體臂擴(kuò)增[4]。

從基因水平上看，小細(xì)胞肺癌中TP53(75%～90%)和RB1(60%～90%)高頻突變失活[3]。PIK3CA、mTOR、PTEN等基因的突變?nèi)笔б矔r(shí)有發(fā)生。Notch信號(hào)通路對(duì)肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的形成十分重要，研究發(fā)現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌中NOTCH家族基因經(jīng)常突變失活[3]。

在小細(xì)胞肺癌中基因擴(kuò)增也經(jīng)常發(fā)生。其中最為典型的是Myc家族基因(MYC、MYCN、MYCL)的擴(kuò)增[3]。Myc蛋白通過調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)控多種細(xì)胞功能如細(xì)胞自我更新、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞增殖和凋亡等。另外，F(xiàn)GFR1、JAK2、AKT和RICTOR基因也常擴(kuò)增，抗凋亡蛋白Bcl-2雖然很少擴(kuò)增，但在75%小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)[3]。

表觀遺傳的改變也經(jīng)常發(fā)生。小細(xì)胞肺癌存在較高的DNA甲基化，并且DNA甲基化與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的高表達(dá)成正相關(guān)[3]。組蛋白去甲基化酶LSD1在98%的小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)[5]。近些年對(duì)小細(xì)胞肺癌樣本測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶基因CREBBP、EP300常突變或轉(zhuǎn)錄失活；組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶基因MLL2也在小細(xì)胞肺癌中突變失活[3]。

2 小細(xì)胞肺癌的靶向治療

2.1早期研究的靶向藥物基于對(duì)腫瘤遺傳突變的深入研究，靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。例如研究發(fā)現(xiàn)多種酪氨酸激酶受體(如EGFR)在非小細(xì)胞肺癌中經(jīng)常突變[2]，吉非替尼和厄洛替尼就是據(jù)此研制的靶向藥物，現(xiàn)已在臨床廣泛使用。另一種酪氨酸激酶的靶向藥物，伊馬替尼也已在臨床治療慢性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤并且療效明顯。這些成功案例促使了激酶抑制劑在小細(xì)胞肺癌中的臨床研究。

吉非替尼作為EGFR抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中取得成功，但在小細(xì)胞肺癌中失敗[6]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌的常見突變，但在小細(xì)胞肺癌中突變率僅為4%[2]。

伊馬替尼在小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中，無論是單藥還是聯(lián)合化療都沒有明顯效果[2]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道間質(zhì)瘤中經(jīng)常出現(xiàn)KIT突變，因此伊馬替尼效果良好，而小細(xì)胞肺癌中極少出現(xiàn)KIT突變[7]。另一方面，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路經(jīng)常在小細(xì)胞肺癌中突變激活，這也使得小細(xì)胞肺癌對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥[2]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，它與癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲相關(guān)[2]。但臨床評(píng)估血管生成抑制劑如貝伐單抗、薩利多胺、索拉非尼、阿柏西普等都不能提高小細(xì)胞肺癌患者的總體生存率(overall survival, OS)[2]。在過去十幾年間，小細(xì)胞肺癌的靶向治療還進(jìn)行了一些嘗試，針對(duì)的靶點(diǎn)諸如c-Kit、c-Met、IGF-1、Akt等，但結(jié)果都不理想，造成這一狀況可能有以下幾點(diǎn)原因：① 早期的靶向藥物大多針對(duì)激酶基因突變，而小細(xì)胞肺癌的激酶基因突變率低；② 小細(xì)胞肺癌遺傳變異復(fù)雜，單靶點(diǎn)的抑制對(duì)小細(xì)胞肺癌治療作用有限；③ 小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制了解不足。臨床測(cè)試是隨機(jī)選擇測(cè)試病人，沒有依據(jù)遺傳變異特征。

2.2正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靶向藥物小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展緩慢，主要原因是對(duì)其病理機(jī)制不夠了解。近幾年隨著臨床數(shù)據(jù)的積累和對(duì)小細(xì)胞肺癌病理機(jī)制的深入研究，開發(fā)了一系列新型靶向藥物，主要針對(duì)以下靶點(diǎn)或通路：多種酪氨酸激酶受體、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、凋亡信號(hào)通路、蛋白質(zhì)降解途徑、 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、免疫檢查點(diǎn)等。

2.2.1酪氨酸激酶抑制劑 帕唑帕尼(pazopanib)是一種多靶點(diǎn)(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、FGFR、c-Kit)抑制劑，通過抑制血管生長(zhǎng)對(duì)多種腫瘤具有抵抗作用。多國(guó)已批準(zhǔn)使用帕唑帕尼臨床治療腎細(xì)胞癌和軟組織肉瘤[8-9]。血管生長(zhǎng)因子在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，它與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于小細(xì)胞肺癌的臨床II期試驗(yàn)正在招募志愿者，其目的是測(cè)試帕唑帕尼能否作為放療后小細(xì)胞肺癌病人的臨床用藥(NCT01797874)。另一種血管生成抑制劑—阿帕替尼(apatinib)靶向抑制血管生長(zhǎng)因子VEGF2已批準(zhǔn)在臨床上治療晚期胃癌[10]。而阿帕替尼對(duì)小細(xì)胞肺癌的測(cè)試已到II期臨床(NCT02945852)。

AZD1775(MK-1775)是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制激酶Wee1阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程，具有很好的抗癌作用[11]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AZD1775與多種化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同抗癌的作用，因而正作為化療增敏劑在臨床Ⅱ期中測(cè)試對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果(NCT02688907)。

2.2.2細(xì)胞周期激酶抑制劑 Trilaciclib是一種細(xì)胞周期激酶(CDK4/6)抑制劑，不久前被FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后女性乳腺癌的治療。研究表明，在多種腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞周期激酶過度激活。在小細(xì)胞肺癌中細(xì)胞周期相關(guān)基因CDKN2A經(jīng)常失活[3]，它所調(diào)節(jié)的細(xì)胞周期激酶CDK4/6因此經(jīng)常失控。Trilaciclib對(duì)小細(xì)胞肺癌的單藥臨床測(cè)試已被批準(zhǔn)(NCT02514447)。另外，Trilaciclib與卡鉑/依托泊苷聯(lián)合測(cè)試也在進(jìn)行中(NCT02499770)。

2.2.3凋亡通路抑制劑 抗凋亡蛋白Bcl-2在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)[3]。Bcl-2拮抗劑模擬凋亡蛋白的BH3結(jié)合區(qū)域與抗凋亡蛋白競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合，釋放凋亡蛋白從而發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。上一代Bcl-2抑制劑ABT-263，在小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)中失敗，因?yàn)椴∪藢?duì)藥物響應(yīng)不足[12]。目前新一代Bcl-2抑制劑APG-1252，正在臨床I期中對(duì)小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體瘤進(jìn)行測(cè)試(NCT03080311)。此外，抗凋亡蛋白IAPs拮抗劑LCL161是一種線粒體促凋亡蛋白質(zhì)(second mitochondria-derived activator of caspases, SMAC)的類似物，通過抑制抗凋亡蛋白誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。LCL161對(duì)小細(xì)胞肺癌的作用已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，同時(shí)LCL161聯(lián)合化療的臨床測(cè)試已到II期(NCT02649673)?？ǚ亲裘?carfilzomib)是一種蛋白酶體抑制劑，臨床前實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌有很強(qiáng)的抗癌作用。2012年，卡非佐米被批準(zhǔn)臨床治療多發(fā)性骨髓瘤。而對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)已在I期準(zhǔn)備中(NCT01941316)。

2.2.4Hedgebog(Hh)通路抑制劑 LDE225是一種Smo抑制劑，可以抑制Hedgebog(Hh)通路。臨床前實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系對(duì)Hh通路抑制劑敏感[2]。同時(shí)有研究表明，共激活Hh通路分子Smo在RB1和Tp53突變的小鼠中可以促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的形成。相反，敲除SMO基因的小細(xì)胞肺癌小鼠比對(duì)照組小鼠顯示出很強(qiáng)的腫瘤抑制作用[13]。目前，LDE225聯(lián)合順鉑/依托泊苷對(duì)進(jìn)展期的小細(xì)胞肺癌的正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT01579929)。

2.2.5Notch信號(hào)通路抑制劑 Notch信號(hào)通路的突變?cè)?5%的小細(xì)胞肺癌中出現(xiàn)[3]，且與耐藥、預(yù)后相關(guān)。Notch基因編碼一組跨膜蛋白(Notch1-4)，用于傳遞胞外信號(hào)，調(diào)控胞內(nèi)蛋白(如c-Myc、Akt等)表達(dá)。而抑制Notch信號(hào)通路可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。DLL3蛋白作為Notch家族蛋白的配體極為重要，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)較高，已被開發(fā)為藥物靶點(diǎn)[13]。Rovalpituzumab tesirine 是一種DLL3蛋白抑制劑，在I期臨床試驗(yàn)中(NCT01901653)，小細(xì)胞肺癌病人對(duì)藥物耐受良好，總體響應(yīng)率(overall response rate, ORR)約22%，對(duì)DLL3高表達(dá)的病人響應(yīng)更好。目前，對(duì)進(jìn)展期小細(xì)胞肺癌病人的III期臨床試驗(yàn)正在準(zhǔn)備中(NCT03061812)。

2.2.6PI3K通路抑制劑 PI3K信號(hào)通路在小細(xì)胞肺癌中經(jīng)常激活。對(duì)腫瘤樣本的測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，20%～40%小細(xì)胞肺癌中存在PI3K通路相關(guān)基因的突變、擴(kuò)增或缺失[13]。目前，多種針對(duì)PI3K通路的靶向藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。MK2206是一種Akt1/2/3抑制劑，正在進(jìn)行小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)(NCT01306045)。PI3K抑制劑Buparlisib與順鉑/依托泊苷的聯(lián)合應(yīng)用則在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。

2.2.7免疫檢查點(diǎn)類抑制劑 除上述靶向抑制劑藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)外，靶向免疫療法也在進(jìn)行針對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。CTLA-4抗體藥物依匹單抗聯(lián)合化療藥物正在進(jìn)行針對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。在1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，化療藥物(紫杉醇或卡鉑)聯(lián)合依匹單抗可以提高晚期小細(xì)胞肺癌病人無進(jìn)展生存期1.1個(gè)月，病人對(duì)聯(lián)合治療的總反應(yīng)率為71%(NCT01331525)。

Nivolumab則是目前開發(fā)的PD-1抗體藥物，它可以抑制PD-1在激活的T細(xì)胞表面表達(dá)，增加效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量而增強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nivolumab治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌，這極大鼓舞了免疫療法的研究[2]。在1項(xiàng)I期/II期臨床試驗(yàn)中，128名晚期小細(xì)胞肺癌病人在接受早期標(biāo)準(zhǔn)化療后，接受nivolumab單獨(dú)治療或聯(lián)合依匹單抗治療，nivolumab單藥治療組病人響應(yīng)率達(dá)15%，聯(lián)合治療組病人有20%響應(yīng)并且耐受良好[14]。

派姆單抗則是一種PD-L1單克隆抗體，在2014年被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，隨后又被批準(zhǔn)治療具有EGFR、ALK突變的非小細(xì)胞肺癌。在前期實(shí)驗(yàn)中，廣泛期的小細(xì)胞肺癌病人對(duì)派姆單抗有25%的部分響應(yīng)[2]。在1項(xiàng)臨床Ib期實(shí)驗(yàn)中，派姆單抗對(duì)表達(dá)有PD-L1蛋白且化療過的小細(xì)胞肺癌病人響應(yīng)良好。派姆單抗的后續(xù)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，測(cè)試對(duì)象包括廣泛期和局限期小細(xì)胞肺癌病人[2]。

目前針對(duì)小細(xì)胞肺癌的靶向治療和靶向免疫治療的部分臨床試驗(yàn)總結(jié)見Tab 1。

2.3臨床前實(shí)驗(yàn)研究的靶向藥物除正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靶向藥物外，還有一些新型靶向藥物剛剛起步。

組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)可以調(diào)節(jié)組蛋白上賴氨酸殘基的乙?；驯蛔C明與多種腫瘤的形成相關(guān)。HDAC抑制劑可以關(guān)閉一些異常基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期停滯、凋亡[15]。伏立諾他(vorinostat)和貝利司他(belinostat)都是FDA批準(zhǔn)的用于皮膚癌或T細(xì)胞淋巴癌的HDAC抑制劑。有研究報(bào)道，伏立諾他可以提高化療藥物對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果，而與ABT-263聯(lián)合使用具有協(xié)同殺傷小細(xì)胞肺癌的作用[16]。

組蛋白甲基酶和去甲基酶的異常表達(dá)也與癌癥相關(guān)。組蛋白去甲基化酶抑制劑可以阻斷甲基供體(腺苷蛋氨酸)與靶蛋白結(jié)合。GSK2879522是一種新型的組蛋白甲基化酶LSD1抑制劑，有報(bào)道在臨床前實(shí)驗(yàn)中可以抑制小細(xì)胞肺癌[15]。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2在多種腫瘤中高表達(dá)，且與腫瘤病人的不良預(yù)后相關(guān)。有報(bào)道表明，EZH2的高表達(dá)與小細(xì)胞肺癌的耐藥相關(guān)[17]。EZH2抑制劑EPZ-6438正在用于治療滑膜肉瘤的I期臨床試驗(yàn)，而對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)正在準(zhǔn)備中。

布羅莫結(jié)構(gòu)域(bromodomain and extraterminal domain，BET)蛋白參與多種基因轉(zhuǎn)錄延伸和細(xì)胞周期進(jìn)程。例如，BET蛋白抑制劑JQ1可以抑制多種癌癥相關(guān)基因(如BCL-2、MYC、CDK6等)的轉(zhuǎn)錄，對(duì)Myc過表達(dá)的癌癥(包括小細(xì)胞肺癌)有很好殺傷作用[15]。

隨著對(duì)小細(xì)胞肺癌發(fā)病機(jī)制及病情發(fā)展過程研究的加深，相信會(huì)有更多更有效的藥物靶點(diǎn)和藥物被開發(fā)出來。

2.4新型靶向治療策略新型靶向藥物的問世無疑會(huì)給小細(xì)胞肺癌患者帶來希望，同時(shí)小細(xì)胞肺癌新型靶向治療策略的研究也在如火如荼的進(jìn)行中，目前研究方向可分為兩類：聯(lián)合用藥和免疫治療。

Tab 1 The clinical research progress of targeted drugs in SCLC(part)(Data from http://clinicaltrials.gov/)

2.4.1聯(lián)合靶向治療 其中一類聯(lián)合用藥為基于Bcl-2抑制劑ABT-263的聯(lián)合療法。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ABT-263在單獨(dú)治療小細(xì)胞肺癌時(shí)效果不佳。研究發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌中Bim/Mcl-1表達(dá)會(huì)影響ABT-263的抑制效果，因而利用TORC1/2抑制劑降低Mcl-1蛋白表達(dá)，與ABT-263聯(lián)用在體內(nèi)模型中取得成功[18]。隨后，Potter等[19]發(fā)現(xiàn)，通過抑制PI3K/BMX也可以增強(qiáng)ABT-737對(duì)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的殺傷效果。這兩種方式都是通過其他靶向藥物抑制抗凋亡蛋白Mcl-1的表達(dá)，從而增強(qiáng)Bcl-2拮抗劑的抗癌作用。同理，Bim蛋白的表達(dá)對(duì)Bcl-2拮抗劑也很重要，也許可以通過特定靶向藥物來提高Bim蛋白表達(dá)，從而使小細(xì)胞肺癌對(duì)Bcl-2拮抗劑敏感。在對(duì)淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，MYC基因通過microRNA負(fù)調(diào)控Bim[20]，同時(shí)靶向抑制Myc、Bcl-2或可成為一種小細(xì)胞肺癌靶向治療策略。

PI3K/Akt/mTOR(PAM)信號(hào)通路在腫瘤中常失控激活[13]。依維莫司(RAD001)是一種mTOR抑制劑，在小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中效果表現(xiàn)一般。隨后開發(fā)的PI3K和mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑BEZ235在臨床前實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出不錯(cuò)的抗癌作用。另外，在其他腫瘤(如乳腺癌)的研究中發(fā)現(xiàn)，BEZ235/RAD001聯(lián)合使用具有很好的抗癌作用[21]。相比PAM通路中單靶點(diǎn)的抑制，多靶點(diǎn)或整條信號(hào)通路的抑制則表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果，這對(duì)小細(xì)胞肺癌PAM通路的靶向治療很有借鑒意義。同時(shí)，多通路的組合抑制也可以有效提高抗腫瘤作用，抵抗腫瘤耐受性，擴(kuò)大靶向治療受益人群。研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司對(duì)PAM通路激活的小細(xì)胞肺癌有很好的抑制效果，但抗凋亡蛋白Bcl-2的高表達(dá)會(huì)抑制依維莫司的療效，聯(lián)合使用依維莫司和Bcl-2抑制劑ABT-737可以有效抑制小細(xì)胞肺癌[22]。

2.4.2聯(lián)合免疫治療 免疫治療提供了一個(gè)極具吸引力的方法，利用腫瘤病人自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。在1項(xiàng)派姆單抗的臨床試驗(yàn)中，小細(xì)胞肺癌患者的總體響應(yīng)率為35%，且持續(xù)響應(yīng)達(dá)6～7周。大部分對(duì)藥物響應(yīng)的病人(5/7)的腫瘤縮小近半[23]。在另一項(xiàng)研究中，nivolumab單藥或與依匹單抗聯(lián)用對(duì)復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌都顯示出持續(xù)、良好的治療作用[23]。

但免疫治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如在派姆單抗對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，病人每2天接受1次派姆單抗給藥(10 mg·kg-1)，平均響應(yīng)時(shí)間為8.6周(7.7～16.1周)。這對(duì)惡性程度高、進(jìn)展快的小細(xì)胞肺癌患者十分不利。同時(shí)，試驗(yàn)中部分患者出現(xiàn)不同程度副作用，包括1人死亡[23]。而在依匹單抗的臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)潛在的生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)依匹單抗對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療作用。這些都還有待進(jìn)一步研究。

隨著免疫療法研究的深入，發(fā)現(xiàn)癌基因也可以直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)導(dǎo)致免疫抑制。例如最近在轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，MYC基因管控免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)，其中包括CD47和PD-L1[24]。此外還發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變的小鼠肺癌模型中PD-L1表達(dá)增加，而EGFR抑制劑的使用會(huì)下調(diào)PD-L1的表達(dá)[24]。這些研究結(jié)果表明，癌基因影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡，還幫助它們逃避免疫系統(tǒng)。

靶向治療是針對(duì)特定突變?nèi)巳翰拍馨l(fā)揮抗腫瘤作用，因此也受到許多限制。若免疫治療與靶向治療結(jié)合使用或可有效抑制小細(xì)胞肺癌。一方面，免疫治療增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，降低了腫瘤對(duì)靶向藥物的耐受性，提高了靶向藥物的抗腫瘤作用，擴(kuò)大了受益群體。另一方面，靶向藥物的使用縮短了機(jī)體對(duì)免疫治療響應(yīng)的時(shí)間，同時(shí)通過特定的信號(hào)通路激活了免疫系統(tǒng)，加強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。另外，免疫治療也存在耐藥問題，根據(jù)不同情況，選擇合適的靶向藥物聯(lián)合免疫藥物使用也許可以克服腫瘤耐藥性。

3 總結(jié)

在過去幾十年間，小細(xì)胞肺癌的臨床治療鮮有改變，靶向治療的早期嘗試大多不理想。近些年，隨著對(duì)小細(xì)胞肺癌遺傳突變和病理機(jī)制的深入研究，開發(fā)了許多新型靶向藥物，如血管生成抑制劑、凋亡通路抑制劑、蛋白酶體抑制劑、表觀遺傳抑制劑等。這些靶向藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗癌作用，部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。深入研究腫瘤內(nèi)信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)，同時(shí)靶向抑制特定的通路可以協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞，靶向藥物組合治療的良好效果預(yù)示著這是未來小細(xì)胞肺癌治療的一個(gè)新模式。近來，靶向免疫治療在多種腫瘤中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗癌效果，對(duì)小細(xì)胞肺癌的測(cè)試已經(jīng)取得效果，部分已進(jìn)行到III期臨床試驗(yàn)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物具有激活免疫反應(yīng)的作用，靶向治療結(jié)合免疫治療可以有效縮短免疫治療響應(yīng)周期，而免疫治療提高了機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，也有利于靶向藥物發(fā)揮作用，如此強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合也許可以更好地治療小細(xì)胞肺癌。隨著研究的深入，相信在不久的將來會(huì)有真正用于臨床的小細(xì)胞肺癌靶向藥物。

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Developmentoftargetedtherapiesinsmallcelllungcancer

WANG Huo-gang1,2, HONG Bo1, LIN Wen-chu1

(1.HighMagneticFieldLab,ChineseAcademyofSciences,Hefei230031,China;2.UniversityofScienceandTechnologyofChina,Hefei230031,China)

Small cell lung cancer(SCLC) is a type of neuroendcorine cancer with high growth fraction, early metastatic spread and poor prognosis, accounting for approximately 15% of all newly diagnosed lung cancer cases. Patients with SCLC are generally treated with platinum-based chemotherapy in combination with radiotherapy. Despite good responses to chemotherapy in the early stage of treatment, patients develop drug resistance and recurrence soon. There has been limited success with the targeted approaches in clinical trials completed in the past several years. Novel targeted and more effective treatment strategies for SCLC are in urgent need With increasing translational research and a better understanding of the molecular basis of small cell lung cancer, a number of new targeted drugs such as kinase inhibitors, angiogenesis inhibitors, apoptosis inducers, proteasome inhibitors, epigenetic regulators, immune checkpoint inhibitors have been developed and investigated in various preclinical studies. Some of them have entered clinical trials. At the same time, a number of novel treatment strategies such as immunotherapy and combination treatment receive attention. This review summarizes potentially molecular targeted therapies that have been developed and employed recently, and ongoing and future clinical trials in attempt to improve patient outcomes in SCLC, and meanwhile to invite future potential SCLC new treatment strategies.

small cell lung cancer；targeted therapy；immunotherapy；epigenomics；signaling pathway；new treatment strategies

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.10.001

A

：1001-1978(2017)10-1333-05

R-05；R730.26；R734.2；R734.205.3

時(shí)間：2017-9-5 9:25 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170905.0925.002.html

2017-05-13，

2017-08-03

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81372214)

王伙剛(1991-)，男，碩士生，研究方向：腫瘤基因組學(xué)，E-mail：wanghuog@mail.ustc.edu.cn； 林文楚(1972-)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤基因組學(xué)、腫瘤分子診斷與治療、表觀遺傳學(xué)，通訊作者，E-mail:wenchu@hmfl.ac.cn