梁敏++++++付茂勇++++++王烈++++++梁維維++++++張小燕

[摘要] 目的 探討全腔鏡食管癌根治術(shù)聯(lián)合TP化療方案對(duì)食管癌患者血清腫瘤相關(guān)因子及survivin蛋白表達(dá)的影響。 方法 選擇2010年8月～2013年8月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受食管癌治療的100例患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組50例患者僅接受全腔鏡食管癌根治術(shù)，觀察組50例患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上行術(shù)前TP化療。觀察兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、下床活動(dòng)時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率和預(yù)后情況，同時(shí)比較兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物[可溶型MHC-Ⅰ類鏈相關(guān)蛋白A（sMICA）、轉(zhuǎn)錄因子YY1（YY1）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（Cy-fra21-1）]、血清腫瘤惡性生物學(xué)標(biāo)志物[基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、CD44v、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）]及survivin蛋白水平。 結(jié)果 治療后，兩組sMICA、Cyfra21-1、MMP-9、CD44v、VEGF、survivin蛋白水平均較治療前降低（P < 0.05），其中觀察組sMICA、YY1、Cyfra21-1、MMP-9、CD44v、VEGF、survivin蛋白明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。觀察組術(shù)中出血量顯著少于對(duì)照組，下床活動(dòng)時(shí)間顯著短于對(duì)照組（P < 0.05），兩組手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。對(duì)照組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于觀察組（P < 0.05）。對(duì)照組患者3年生存率顯著低于觀察組（P < 0.05）。 結(jié)論 全腔鏡食管癌根治術(shù)聯(lián)合TP化療能夠有效下調(diào)血清腫瘤相關(guān)因子、survivin蛋白表達(dá)，療效顯著、并發(fā)癥發(fā)生率低，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 全腔鏡；TP化療方案；食管癌；血清腫瘤相關(guān)因子；survivin蛋白

[中圖分類號(hào)] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（b）-0075-05

[Abstract] Objective To explore the effect of thoracoscopic and laparoscopic esophagectomy combined with TP chemotherapy on serum tumor-related factors and survivin protein expression of esophageal cancer patients. Methods 100 cases of esophageal cancer patients treated in Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College from August 2010 to August 2013 were selected. All patients were divided into control group and observation group according to the random number table method， thoracoscopic and laparoscopic esophagectomy was used in control group （50 cases）， TP chemotherapy before surgery on the basis of control group was applied in observation group （50 cases）. The surgery time， intraoperative bleeding， postoperative activity time， incidence rate of complication and prognosis between two groups were observed. Serum tumor markers [soluble major histo-compatibility complex class Ⅰ chain-related protain A （sMICA）， transcription factor YY1 （YY1）， cytokeratin 19 fragment antigen21-1 （Cyfra21-1）]， malignant biological markers of serum tumors [matrix metalloprotein-9 （MMP-9）， CD44v， vascular endothelial growth factor （VEGF）] and serum survivin protein of two groups were compared. Results The sMICA， YY1， Cyfra21-1， MMP-9， CD44v， VEGF， survivin protein of two groups after treatment were lower than before treatment （P < 0.05）. The sMICA， YY1， Cyfra21-1， MMP-9， CD44v， VEGF， survivin protein of observation group after treatment were lower than those of control group （P < 0.05）. The intraoperative bleeding of observation group was less than that of control group （P < 0.05）. The postoperative activity time of observation group was shorter than that of control group （P < 0.05）. There was no significant difference in operation time between two groups （P > 0.05）. The incidence rate of postoperative complication in control group was significantly higher than that in observation group （P < 0.05）. 3-year survival rate of control group was significantly lower than that of observation group （P < 0.05）. Conclusion Thoracoscopic and laparoscopic esophagectomy combined with TP chemotherapy can significantly decrease the levels of serum tumor-related factors and serum survivin protein expression. Efficacy is significant， the incidence rate of complication is low. It is worthy of clinical promotion.endprint

[Key words] Thoracoscopic and laparoscopic esophagectomy； TP chemotherapy； Esophageal cancer； Serum tumor-related factor； Survivin protein

食管癌是消化道常見惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的3%，也是當(dāng)今國(guó)內(nèi)外死亡率和發(fā)病率增長(zhǎng)最快的癌癥之一，威脅人體健康[1-4]。由于食管癌早期癥狀不典型，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中、晚期，單純手術(shù)治療效果不佳，術(shù)后5年生存率只有15%[5]。而紫杉醇與順鉑聯(lián)合應(yīng)用的TP化療方案能消除微轉(zhuǎn)移病灶，縮小腫塊，有利于后期手術(shù)治療[6]。最近報(bào)道顯示，可溶型MHC-Ⅰ類鏈相關(guān)蛋白A（soluble major histo- compatibility complex class Ⅰ chain-related protain A，sMICA）、轉(zhuǎn)錄因子YY1（transcription factor YY1，YY1）和細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen21-1，Cy-fra21-1）是血清中重要腫瘤標(biāo)志性分子，而基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）、CD44v、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是腫瘤惡化的重要標(biāo)志物，因此研究腫瘤標(biāo)志性分子和腫瘤惡化標(biāo)志物對(duì)于監(jiān)控癌癥患者的病情十分必要[7-10]。survivin蛋白是凋亡抑制蛋白（IAP）家族的成員之一，survivin蛋白的高表達(dá)與腫瘤組織的增殖呈顯著正相關(guān)，并與細(xì)胞凋亡呈負(fù)相關(guān)，提示survivin蛋白可以促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，增加癌癥惡化的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。故本研究考察全腔鏡食管癌根治術(shù)聯(lián)合輔助化療對(duì)食管癌患者血清腫瘤相關(guān)因子及血清survivin蛋白的影響，探求全腔鏡食管癌根治術(shù)聯(lián)合輔助化療治療食管癌的具體機(jī)制及臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年8月～2013年8月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）接受食管癌治療的100例患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組50例，男25例，女25例；年齡36～69歲，平均（50.4±3.1）歲；TNM分期：T1N1M0期11例，T1N2M0期8例，T2N0M0期3例，T2N1M0期12例，T2N2M0期10例，T3N1M0期6例。觀察組50例，男27例，女23例；年齡38～70歲，平均（51.3±5.3）歲；TNM分期：T1N1M0期9例，T1N2M0期9例，T2N0M0期5例，T2N1M0期12例，T2N2M0期11例，T3N1M0期4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)內(nèi)鏡檢查，血液檢查，腹部超聲，頭、胸、腹部CT，上消化道造影和骨掃描檢查確診為食管鱗癌；②未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③未接受其他的抗腫瘤治療；④無胸腔手術(shù)史者；⑤對(duì)本研究知情且自愿簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型腫瘤者；②有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、心力衰竭以及重大手術(shù)史患者；③有手術(shù)禁忌者；④有食管外轉(zhuǎn)移現(xiàn)象者。

1.2 治療方法

對(duì)照組僅進(jìn)行全腔鏡食管癌根治術(shù)?；颊咦髠?cè)臥位，取腋中線與第7肋間做切口為觀察孔，腋后第8肋間作切口為超聲刀孔，腋前線與第5肋間交點(diǎn)做切口為拉鉤孔，肩胛下角線與第8肋間的交點(diǎn)做切口為操作鉗孔。在食管的下端游離一段食管并用套帶套住，分別向上向下游離至頸部和食管裂孔，并清掃胸腹腔及各系統(tǒng)淋巴結(jié)。之后，患者改平臥位，氣腹針在患者臍上穿刺，以建立人工氣腹。并在臍上緣、左鎖骨中線肋緣下、平臍左腹直肌外側(cè)及右鎖骨中線肋緣下分別建立觀察孔、主操作孔、超聲刀孔及輔助操作孔。之后，游離胃，向右至幽門，向左至賁門，并清掃胃左淋巴結(jié)。在腔鏡下，使用直線切割縫合器，將胃裁剪成管狀，游離食管，氣囊注水?dāng)U張食管裂孔，并將管狀胃送入右側(cè)胸腔。之后，在左側(cè)胸鎖乳突肌前緣做一個(gè)切口，拉出管狀胃，食管-胃端端吻合后，閉合胸部、腹部及頸部的手術(shù)切口。

觀察組則在術(shù)前進(jìn)行輔助化療[13]，完成2周期化療1個(gè)月后再行全腔鏡手術(shù)治療，具體方案如下：分別于化療第1、8天給藥紫杉醇（寧波綠之健藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20110331），總劑量為175 mg/m2。另外于化療第1～4天每天給予順鉑（德州德藥制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20140204）30 mg/m2?；熎陂g，于第4、9天進(jìn)行肝、腎功能及血常規(guī)復(fù)查，明確肝、腎功能損傷及骨髓抑制情況；每化療周期（8 d）后進(jìn)行肝、腎功能、血常規(guī)及胸部CT的復(fù)查；每個(gè)化療周期間隔4周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和下床活動(dòng)時(shí)間，觀察兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及預(yù)后等。并于患者術(shù)前1 d及術(shù)后1周，采集其肘靜脈外周血4～5 mL，以3000×g的離心力離心10 min后，取上清儲(chǔ)存于-80℃冰箱待測(cè)。采用Ek-Bioscience生產(chǎn)的ELISA試劑盒檢測(cè)血清sMICA、YY1、Cyfra21-1、MMP-9、CD44v、VEGF及survivin蛋白水平，按操作說明進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)中及術(shù)后指標(biāo)比較

兩組患者手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組患者術(shù)中出血量少于對(duì)照組，下床活動(dòng)時(shí)間短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。endprint

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后情況比較

對(duì)照組患者術(shù)后肺部并發(fā)癥5例、吻合口瘺2例、胃排空障礙1例、吻合口狹窄2例，并發(fā)癥發(fā)生率為20.0%（10/50）；觀察組患者發(fā)生肺部并發(fā)癥1例、胃排空障礙1例、喉返神經(jīng)損傷1例，并發(fā)癥發(fā)生率為6.0%（3/50），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.332，P=0.037）。對(duì)照組患者3年的生存率為60.00%（30/50），觀察組3年生存率為82.00%（41/50），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.877，P=0.015）。

2.3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物含量比較

治療前，兩組患者sMICA、YY1及Cyfra21-1血清腫瘤標(biāo)志物含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者sMICA、YY1及Cyfra21-1血清腫瘤標(biāo)志物含量較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中觀察組各指標(biāo)含量明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

2.4 兩組患者血清腫瘤惡性生物學(xué)標(biāo)志物含量比較

治療前，兩組患者M(jìn)MP-9、CD44v及VEGF血清腫瘤惡性生物學(xué)標(biāo)志物含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)MP-9、CD44v及VEGF血清腫瘤惡性生物學(xué)標(biāo)志物含量較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中觀察組各指標(biāo)含量明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.5 兩組患者血清survivin蛋白水平比較

治療前，兩組患者血清survivin蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者survivin蛋白水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），其中觀察組明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表4。

3 討論

我國(guó)是世界上食管癌高發(fā)區(qū)之一，每年約有15萬人死于食管癌，且多發(fā)于40歲以上的男性患者[14]。目前，食管癌臨床上主要采用手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療等手段聯(lián)合治療，但半數(shù)以上的中、晚期食管癌患者生存時(shí)間短于1年。TP化療方案作為一種全身化療，包括紫杉醇與順鉑兩種抗癌藥物。紫杉醇通過促進(jìn)微管蛋白集聚，使癌細(xì)胞增殖停滯在G2/M期；而順鉑通過P53依賴途徑，激活細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制因子，下調(diào)CDK表達(dá)，使癌細(xì)胞停滯在G1期，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖分化的作用[14-15]。TP化療方案一般在手術(shù)或放療前進(jìn)行，可以使中、晚期腫瘤患者的腫瘤體積縮小，提高手術(shù)可切除率，降低亞臨床轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[15-16]。本研究顯示，觀察組患者術(shù)中出血量和術(shù)后下床時(shí)間較對(duì)照組顯著降低（P < 0.05），并可減少全腔鏡食管根治術(shù)產(chǎn)生的并發(fā)癥（P < 0.05）。術(shù)前聯(lián)合TP化療不僅能抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，有利于腫瘤病灶的縮小；而且腫瘤病灶縮小，使全腔鏡的手術(shù)視野更為清晰，有利于腫瘤切除及相關(guān)組織的分離，避免手術(shù)過程中對(duì)于周邊正常組織如肺臟的損傷。術(shù)前行TP化療可以有效抑制食管癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、累積及浸潤(rùn)，緩解術(shù)后晚期食管癌患者惡性腫瘤負(fù)荷效應(yīng)[15-17]。

sMICA、Cyfra21-1、MMP-9與CD44v在腫瘤的發(fā)展以及轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，與腫瘤的浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[18-20]。轉(zhuǎn)錄因子YY1屬于鋅指類轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期及細(xì)胞分化等過程[21]。而VEGF參與新生血管形成，該因子的過表達(dá)直接影響腫瘤微血管密度，是食管癌細(xì)胞侵入、增殖以及遷移的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)[22]。本研究表明，觀察組患者sMICA、YY1、Cyfra21-1、MMP-9、CD44v、VEGF等血清指標(biāo)明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。TP方案中的紫杉醇及順鉑能夠有效抑制上述因子的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞黏附、趨化過程，起到抑制腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移作用，并能有效降低食管癌患者體內(nèi)CD44v水平，抑制淋巴轉(zhuǎn)移過程；且高表達(dá)的CD44v與食管癌患者存活時(shí)間短、預(yù)后差明顯相關(guān)[15-19]。并推測(cè)這可能與TP化療方案有助于控制轉(zhuǎn)移病灶，降低其侵襲能力有關(guān)。

survivin蛋白是迄今發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制作用最強(qiáng)的蛋白，能夠在惡性腫瘤細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)再表達(dá)，且直接影響腫瘤的臨床分期、組織學(xué)分級(jí)及淋巴轉(zhuǎn)移數(shù)目[23]。據(jù)報(bào)道，食管癌中survivin基因的表達(dá)量是肝、腎、腦和心等正常組織的6.1倍，而食管癌細(xì)胞中的survivin基因啟動(dòng)子的表達(dá)量是正常組織細(xì)胞的28.5倍，表明在食管癌細(xì)胞中survivin基因表達(dá)增強(qiáng)[24]。牛朝霞[25]認(rèn)為患者的食管癌與survivin蛋白之間存在密切關(guān)系，survivin蛋白高表達(dá)患者其預(yù)后效果要顯著差于survivin蛋白低表達(dá)患者。本研究表明，觀察組3年生存率明顯高于對(duì)照組（82.00%和65.22%）（P < 0.05），且兩種方法均能有效降低survivin的表達(dá)量（P < 0.05），其中與TP方案聯(lián)用能使survivin表達(dá)量更低（P < 0.05）。survivin蛋白一方面可以通過組織細(xì)胞凋亡通路抑制癌細(xì)胞的凋亡，另一方面，通過抑制P53蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞失去P53蛋白對(duì)其的監(jiān)控，有利于細(xì)胞的癌變以及癌細(xì)胞的增殖。本研究中，患者治療后survivin蛋白表達(dá)量降低，表明其癌組織中細(xì)胞正常的DNA變異的P53監(jiān)測(cè)體系以及細(xì)胞正常凋亡程序已經(jīng)恢復(fù)。

綜上所述，全腔鏡食管癌根治術(shù)聯(lián)合TP化療能降低血清腫瘤標(biāo)志物及survivin蛋白水平，提高療效，減少并發(fā)癥，值得臨床推廣應(yīng)用。

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