馬雪玲 張倩男 華子瑜

·論著·

細導管法給予肺表面活性物質安全性和療效的系統(tǒng)評價和Meta分析

馬雪玲1,2,3張倩男1,2,3華子瑜1,2,4,5

目的 系統(tǒng)評價細導管法給予肺表面活性物質(PS)的安全性和療效。方法 計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、JAMA、萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2017年8月6日，納入生后自主呼吸、有RDS風險或征象的早產(chǎn)兒，采用細導管法(試驗組)和傳統(tǒng)氣管插管方式(對照組)給予PS的RCT。主要結局指標：住院期間病死率，72 h內(nèi)和住院期間有創(chuàng)機械通氣率。次要結局指標：首次給PS失敗率(未能插管到預定位置)、PS反流率、重復給予PS率、并發(fā)癥、住院期間有創(chuàng)/無創(chuàng)通氣時間和住院期間總吸氧時間。 采用Jadad量表評價文獻質量，根據(jù)Schulz對分配隱藏的情況分級。用stata14.0軟件進行分析，I2檢驗對效應量進行異質性檢驗，Peters法檢測發(fā)表偏倚。結果 9篇文獻進入Meta分析，Jadad量表評分均3分，均體現(xiàn)分配隱藏。試驗組均以細導管法給予PS后行經(jīng)鼻賽持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)；對照組2篇為傳統(tǒng)氣管插管給予PS并行有創(chuàng)機械通氣，余均以氣管插管-PS-拔管方式給予與試驗組等量PS后行NCPAP。①試驗組72 h內(nèi)有創(chuàng)機械通氣率低于對照組(OR=0.570；95%CI：0.387～0.840，P=0.005)。試驗組住院期間病死率和住院期間有創(chuàng)機械通氣率與對照組差異無統(tǒng)計學意義。②試驗組支氣管肺發(fā)育不良(BPD)(OR=0.653，95%CI：0.458～0.932，P=0.019)和氣胸(OR=0.565，95%CI：0.349～0.915，P=0.020)發(fā)生率低于對照組，PS反流率高于對照組(OR=3.038，95%CI：1.622～5.690，P=0.001)；其他次要結局指標差異均無統(tǒng)計學意義。結論 細導管法與氣管插管法給予PS相比，有減低72 h有創(chuàng)機械通氣需要、BPD和氣胸發(fā)生率的可能，但PS反流率較高，有待進一步研究。

細導管法； 肺表面活性物質； Meta分析

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)主要見于早產(chǎn)兒，以生后數(shù)小時出現(xiàn)進行性呼吸困難為主要表現(xiàn)，病理上出現(xiàn)肺透明膜，又稱肺透明膜病，生后24～48 h病情最重，病死率最高[1]。肺表面活性物質(PS)已成為NRDS的常規(guī)防治手段[2]。有創(chuàng)機械通氣聯(lián)合PS替代治療NRDS療效確切，但呼吸機相關性肺損傷(VILI)和支氣管肺發(fā)育不良(BPD)發(fā)生率高[3, 4]；缺乏PS的早產(chǎn)兒，肺更易受到損傷而出現(xiàn)生后肺發(fā)育障礙等[5-7]。聯(lián)合了氣管插管給予PS和鼻塞或面罩持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)的氣管插管-PS-拔管(INSURE)技術，一定程度減少機械通氣需要和BPD發(fā)生，改善了RDS患兒的預后[8-10]，但氣管插管仍易損傷氣道[11]，短暫的正壓通氣仍可能帶來明顯的肺損傷[7]；且約10%患兒在氣管插管給予PS后1 h內(nèi)無法拔管[9]。

近年來發(fā)展的細導管法給予PS，在患兒自主呼吸狀態(tài)下進行，無需氣管插管，行經(jīng)鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)，技術上具有可行性，但其安全性和有效性尚不明確。本文系統(tǒng)檢索國內(nèi)外通過細導管法給予PS的RCT，比較其與氣管插管法的安全性和療效。

1 方法

1.1 文獻納入標準 ①研究類型：RCT；②語種：中、英文；③研究對象：生后自主呼吸、有RDS風險或征象的早產(chǎn)兒(胎齡<37周)；④試驗組采用細導管法給予PS，即利用喉鏡暴露聲門，在氣管導管鉗的幫助下，將胃管或其他細導管插入氣管，使用注射器抽取PS沿導管注入，并注入適量空氣，推注完成后拔管；對照組采用傳統(tǒng)氣管插管方式給予PS；⑤至少包含一項本文設定的主要和次要結局指標。

1.2 文獻排除標準 ①非隨機對照研究和病例系列報告、動物實驗、體外實驗、會議記錄和綜述；②試驗組為細導管法以外的其他微創(chuàng)方法給予PS的文獻；③Jadad量表[12]評價≤2分的RCT文獻。

1.3 結局指標

1.3.1 主要結局指標 ①住院期間病死率；②72 h內(nèi)有創(chuàng)機械通氣率；③住院期間有創(chuàng)機械通氣率。

1.3.2 次要結局指標 ①首次給PS失敗率(未能插管到預定位置)；②PS反流率；③重復給予PS率；④并發(fā)癥情況，包括BPD、氣胸、肺出血、膿毒癥、動脈導管未閉(PDA)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、腦室內(nèi)出血(IVH)>Ⅱ度、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)；⑤住院期間有創(chuàng)通氣時間；⑥住院期間無創(chuàng)通氣時間；⑦住院期間總吸氧時間。

1.4 檢索策略 計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、JAMA、萬方和中國知網(wǎng)，檢索時間為建庫至2017年8月6日止。對于綜述和系統(tǒng)綜述，追溯原始文獻。中文檢索詞為：“胃管”、“細導管”、“細管”、“無創(chuàng)”、“微創(chuàng)”、“非插管”、“肺表面活性物質”，檢索式以萬方數(shù)據(jù)庫為例：(摘要:("胃管") + 摘要:("細導管") + 摘要:("細管")+ 摘要:("無創(chuàng)") + 摘要:("微創(chuàng)") + 摘要:("非插管") )* 摘要:("肺表面活性物質")；英文檢索詞為：“l(fā)ess invasive”、“minimally invasive”、“thin catheter”、“gastric tube”、“nasogastric tube”、“nonintubated”、“non-intubation”、“noninvasive”、“l(fā)ung surfactant”、“pulmonary surfactant”、“surfactant”，檢索式以Embase為例：('less invasive':ab,ti OR 'minimally invasive':ab,ti OR 'thin catheter':ab,ti OR 'gastric tube':ab,ti OR 'nasogastric tube':ab,ti OR 'nonintubated':ab,ti OR 'non-intubation':ab,ti OR 'noninvasive':ab,ti)AND ('lung surfactant':ab,ti OR 'pulmonary surfactant':ab,ti OR 'surfactant':ab,ti)。

1.5 文獻篩選過程 經(jīng)Endnote軟件自動查重后去除重復文獻；由馬雪玲與張倩男獨立進行文獻篩選和資料提取，如意見不一致，請華子瑜共同討論后決定。閱讀文題和摘要排除明確不符合納入標準的文獻，進一步閱讀全文進行排除。對于信息不全的文獻，即根據(jù)文中內(nèi)容不能判定是否符合納入標準或結局指標不明的文獻，與作者聯(lián)系后仍無法獲得完整資料者，討論后決定是否納入。進行Jadad量表評分后確定納入文獻。

1.6 資料提取 ①作者、發(fā)表時間、國家等；②研究時間、試驗中心數(shù)量；③研究對象的例數(shù)、胎齡；④干預措施的具體細節(jié)；⑤主要和次要結局指標。

1.7 文獻質量評價 由馬雪玲和張倩男獨立使用Jadad量表[12]進行文獻質量評價，總分1～2分視為低質量，～5分視為高質量；并根據(jù)Schulz對分配隱藏的情況分進行分級[13]，分為“恰當”、“欠恰當”和“未描述”，若意見不統(tǒng)一，請華子瑜共同討論后決定。

1.8 統(tǒng)計學分析 用stata14.0軟件進行分析，首先采用I2檢驗對效應量進行異質性檢驗，如I2≤50%、P≥0.1，采用隨機效應模型進行合并；如I2>50%、P<0.1，且考慮存在可能產(chǎn)生異質性的原因時，不進行直接合并，進行亞組分析或Meta回歸。對于二分類變量，以結局變量中近期及遠期結果的比值比(OR)及其 95%CI對干預措施效果及安全性進行評估；對于連續(xù)性變量，以標準化差值(SMD)進行評估；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。用Peters法檢測發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 圖1顯示，初步檢索到998篇文獻，篩選后剩余9篇[14-22]，先行Jadad量表評分均為3分，再行分配隱藏評價，均體現(xiàn)分配隱藏。Jadad量表評價結果及分配隱藏情況見表1，納入文獻的基本特征見表2。

圖1 文獻篩選流程

表1 文獻Jadad量表評分及分配隱藏情況

注 Jadad量表評分中，隨機序列產(chǎn)生和盲法：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；失訪情況：描述了撤出或退出的數(shù)目和理由為1分，未描述為0分。分配隱藏中，恰當為“A”，不恰當為“I”

試驗組9篇文獻均以細導管法給予PS后行NCPAP；對照組文獻 [14, 15]為插管給予PS并行有創(chuàng)機械通氣，其余均以INSURE方式給予等量PS后行NCPAP。試驗組和對照組患兒若出現(xiàn)病情惡化，達有創(chuàng)機械通氣指征，則轉為有創(chuàng)機械通氣。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 住院期間病死率 圖2顯示，9篇文獻均描述了患兒病死情況，試驗組和對照組住院期間病死率分別為7.0%(40/568)和8.6%(49/569)，異質性檢驗I2=13.1%、P=0.328，以隨機效應模型合并，兩組住院期間病死率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.82；95%CI：0.49～1.39，P=0.468)。

表2 納入文獻的基本特征

注 PS：肺表面活性物質；NCPAP：經(jīng)鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣；INSURE：氣管插管-PS-拔管。結局指標中，D：住院期間病死率；72MV：72 h內(nèi)機械通氣；MV：總機械通氣；F：初次給予PS失??；R：給予PS后發(fā)生反流；2nd：再次給予PS；BPD：支氣管肺發(fā)育不良；PDA：動脈導管未閉；ROP：早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病；IVH：腦室內(nèi)出血；NEC：新生兒壞死性小腸結腸炎；Px：氣胸；Ph：肺出血；S：膿毒癥；tO2：住院期間總吸氧時間；tnMV：住院期間無創(chuàng)通氣時間；tMV：住院期間有創(chuàng)通氣時間

2.2.2 72 h有創(chuàng)機械通氣率 因文獻 [14, 15]的對照組直接行有創(chuàng)機械通氣，故在分析72 h、住院期間有創(chuàng)機械通氣率時去除。圖3顯示，5篇文獻[16, 18～20, 22]描述了72 h機械通氣情況，試驗組和對照組72 h內(nèi)有創(chuàng)機械通氣率分別為23.3%(63/270)和34.2%(91/266)，異質性檢驗I2=0、P=0.764，以隨機效應模型合并，兩組差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.57；95%CI：0.39～0.84，P=0.005)。

圖2 住院期間病死率

圖3 72 h有創(chuàng)機械通氣率

2.2.3 住院期間有創(chuàng)機械通氣率 圖4顯示，4篇文獻[16-18,21]描述了住院期間有創(chuàng)機械通氣情況， 試驗組和對照組住院期間有創(chuàng)機械通氣率分別為34.3%(79/230)和39.1%(90/230)，異質性檢驗I2=13.1%、P=0.853，以隨機效應模型合并，兩組差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.79；95%CI：0.53～1.17，P=0.235)。

圖4 住院期間有創(chuàng)機械通氣率

2.2.4 次要結局指標 表3顯示，試驗組BPD和氣胸發(fā)生率低于對照組，PS反流率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；試驗組和對照組首次給予PS時失敗率、重復給予PS率以及其他并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。需要說明的是，首次給PS失敗(I2=67.3%)及膿毒癥發(fā)生率(I2=84.8%)異質性較大，但因為納入研究數(shù)目有限，將胎齡、產(chǎn)重、性別、分娩方式、產(chǎn)前糖皮質激素給予情況作為協(xié)變量納入Meta回歸模型，均不能較好解釋異質性來源，且結合臨床考慮，試驗對象特點中無明顯導致這兩個結果異質性的因素，故未行亞組分析。表4顯示，試驗組和對照組無創(chuàng)機械通氣時間[16,17,20,21][SMD=-1.158，95%CI：-2.413～0.097，P=0.07]、有創(chuàng)機械通氣時間[16,17,20,21][SMD=0.757，95%CI：-0.356～1.871，P=0.183]和吸氧時間[16,17,19-21][SMD=-0.693，95%CI：-1.667～0.281，P=0.163]差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 發(fā)表偏倚評估 Peter's檢驗顯示，72 h內(nèi)機械通氣(P= 0.769)、BPD(P= 0.837)和氣胸(P=0.904)發(fā)生情況不存在明顯發(fā)表偏倚。

表3 二分類變量結局事件情況

注 PS：肺表面活性物質；BPD：支氣管肺發(fā)育不良；PDA：動脈導管未閉；ROP：早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜??；IVH：腦室內(nèi)出血；NEC：新生兒壞死性小腸結腸炎

3 討論

近年來，NCPAP在早產(chǎn)兒搶救中廣泛使用，很多情況下代替了有創(chuàng)機械通氣。因此，僅為給予PS替代治療而行氣管插管的做法不斷受到質疑，國內(nèi)外均在探索微創(chuàng)給予PS的方式。細導管法給予PS由德國Verder等[23]報道，之后在全世界許多NICU開展，但不同研究間間結局不完全一致，其安全性和有效性尚無定論。Kanmaz等[18]的研究表明，在胎齡<32周罹患NRDS的早產(chǎn)兒中，細導管法有效減低72 h內(nèi)機械通氣需要，縮短有創(chuàng)和無創(chuàng)機械通氣時間，降低BPD發(fā)生率；Kribs等[15]的多中心研究表明，在超早產(chǎn)兒中使用細導管給予PS減少了機械通氣需要、氣胸和嚴重腦室內(nèi)出血的發(fā)生，但BPD發(fā)生率無顯著改變。在我國，目前僅少數(shù)NICU對于細導管法給予PS進行了探索，結果均認同細導管法的有效性[16, 21, 22]。

細導管法與氣管插管法相比是否可改善NRDS患兒預后，尚有爭議。More等[24]的Meta分析共納入10篇以微創(chuàng)方式對有RDS風險的早產(chǎn)兒給予PS的文獻，試驗組采用細導管法或喉罩等微創(chuàng)方式給予PS，對照組為氣管插管給予PS，其中使用細導管法與插管法比較的隨機對照試驗2篇[14,18]，觀察性研究4篇，因為各研究間存在較大異質性，無法進行合并，故只進行了統(tǒng)計描述，結果顯示，細導管法是目前研究最多的微創(chuàng)給予PS的方式，但因納入研究多為觀察性研究，入組前混雜因素和入組后偏倚因素較多，雖有研究肯定細導管法的有效性與安全性，例如G?pel等[14]的研究示細導管法有降低72 h內(nèi)機械通氣需要的可能，但總的來說，RCT數(shù)目太少，涉及人群范圍過窄。Isayama等[25]對現(xiàn)有不同輔助通氣方式聯(lián)合不同PS給予方式在早產(chǎn)兒中應用的RCT進行網(wǎng)狀Meta分析，結果表明，細導管法與插管法相比可減少BPD的發(fā)生，但其僅包含4篇文獻為細導管與插管法對比的RCT，納入實驗對象人數(shù)有限，故其結果對總體的代表性較局限。

本文納入9篇RCT，共1 137例診斷為RDS或有RDS征象的早產(chǎn)兒納入研究。近期結局顯示，在患兒自主呼吸時，通過細導管給予PS與氣管插管法相比，降低了72 h內(nèi)機械通氣需要，該結果與楊丹丹等[26]的Meta分析結果一致(RR=0.708，95%CI：0.512～0.850，P=0.036)。遠期結局顯示，細導管法給予PS減少了BPD的發(fā)生，該結果與Isayama等[25]和Krajewski等[27]的研究結果相符；同時，氣胸在細導管組中的發(fā)生也少于插管組；但其具體機制尚不完全明確，考慮與細導管法避免了短暫機械通氣可能帶來的的壓力或容量損傷有關。雖然使用細導管給PS過程中PS反流的發(fā)生較插管法普遍，但其并沒有增加重復給予PS的需要，考慮因返流量較少，并未影響PS在肺泡內(nèi)達到有效濃度。兩種方法在總機械通氣人數(shù)和通氣時間、總吸氧時間方面差異無統(tǒng)計學意義，在肺出血、膿毒癥、PDA、ROP、IVH>Ⅱ度、NEC等事件發(fā)生情況差異亦無統(tǒng)計學意義。說明通過細導管法給予PS的方法對于RDS患兒相對安全且有效，其對于早產(chǎn)兒，包括<28周的超早產(chǎn)兒來說均有益。

本文局限性：①納入實驗對象來自多個國家、地區(qū)，對于呼吸機的使用和撤除指征不盡相同，可能對呼吸機的使用率和使用時間造成影響；②各研究納入對象在胎齡、出生體重存在差異，不同成熟度的肺組織對呼吸機可能帶來的容量或氣壓傷敏感度不同，可能影響B(tài)PD的發(fā)生情況；③目前國際上對于每劑PS的給予量限定在100～200 mg·kg[28]，納入的不同研究間PS劑量的不同也必然對研究結局產(chǎn)生影響。由于現(xiàn)有研究數(shù)目有限，無法對上述因素進行分組評估，需要更多大樣本、多中心的臨床研究進一步探索細導管法給予PS的有效性與安全性。

綜上所述，細導管法給予PS與氣管插管法相比，有減低72 h有創(chuàng)機械通氣需要及BPD、氣胸的發(fā)生率的可能，但PS反流率較高，有待進一步研究。

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Administration of pulmonary surfactant via thin catheter: system review and meta-analysis

MAXue-ling1,2,3,ZhangQian-nan1,2,3,HUAZi-yu1,2,4,5

(1DepartmentofNeonatology,Children'sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China; 2MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014,China; 3NationalDemonstrationBaseofStandardizedTrainingBaseforResidentPhysicians，Chongqing400014,China; 4ChongqingInternationalScienceandTechnologyCooperationCenterforChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014,China; 5ChongqingKeyLaboratoryofChildInfectionandImmunity,Chongqing400014,China)

HUA Zi-yu, E-mail: h_ziyu@126.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of administration of PS via thin catheter.MethodsDatabases including Pubmed, Embase, Cochrane Library, Wanfang Data, CNKI, and JAMA from inception to August 6, 2017 were searched for RCTs about administration of PS via thin catheter, combining with manual retrieval method. Preterm neonates with or threatened by NRDS were given PS via thin catheter in intervention group and via intubation method in control group. Mortality during hospitalization, invasive mechanical ventilation rate in 72 h and during hospitalization were considered as the primary results, meanwhile, the rate of failure of administration of PS in first attempt, PS reflux, repetition of PS administration, serious complications and the duration of supplemental oxygen, the duration of invasive and noninvasive mechanical ventilation were also observed. Jadad scale was used to assess the quality of the included studies. For allocation concealment, the rating standard made by Schulz was used. A meta-analysis was conducted with STATA 14.0 software to sum up the data extracted from the included studies,I2test was performed to assess the heterogeneity among the studies and Peter's test was used to assess whether publication bias existed.ResultsUltimately, 9 studies scored 3 points according to Jadad scale with allocation concealment were included in the study. Nasal CPAP was used after giving PS via thin catheter in intervention group, whereas PS was given by intubation method in control group, after that invasive mechanical ventilation was carried out in 2 studies and nasal CPAP in the other 7 studies. ①The meta-analysis demonstrated that administration of PS via thin catheter reduced the need for invasive mechanical ventilation in 72 hours (OR=0.570; 95%CI: 0.387-0.840,P=0.005) compared with the intubation method, whereas the mortality during hospitalization and the need for invasive mechanical ventilation during hospitalization were not significantly different. ②The incidence of BPD and pneumothorax was lower in experimental group than control group (OR=0.653; 95%CI: 0.458 -0.932,P=0.019) and (OR=0.565; 95%CI: 0.349-0.915,P=0.020), respectively. However, PS reflux was more frequent in thin catheter group (OR=3.038; 95%CI: 1.622-5.690,P= 0.001). No significant differences were found in other results. ConclusionAs an alternative way of surfactant administration, thin catheter method may reduce the need for mechanical ventilation in 72h and the occurrence of BPD and pneumothorax, but PS reflux seems to be more frequent. Further researches are needed in the future.

Thin catheter; Pulmonary surfactant; Meta-analysis

2017-05-16

2017-08-10)

(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

1 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科 重慶，400014；2 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 重慶，400014； 3 住院醫(yī)師規(guī)范化培訓示范基地 重慶，400014； 4 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 重慶，400014； 5兒童感染免疫重慶市重點實驗室 重慶，400014

華子瑜 ，E-mail: h_ziyu@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.04.004