唐浩 桂嶸

血小板輸注療效預(yù)測模型在血液腫瘤患者臨床用血管理中的應(yīng)用*

唐浩 桂嶸

血液腫瘤患者由于病程長且常存在出血風(fēng)險，因此其輸注血小板頻率高。然而，反復(fù)輸注血小板極易導(dǎo)致發(fā)生血小板輸注無效。如果盲目輸注血小板，不僅無法獲得滿意的輸注療效，還會導(dǎo)致寶貴的血液資源浪費。目前有一種可預(yù)測血小板輸注療效的模型—PEscore，綜合考慮了包括患者臨床基本特征及血小板相關(guān)特點在內(nèi)的多種可影響血小板輸注療效的危險因素，對血液腫瘤患者的血小板輸注療效具有較好的預(yù)測性能，對其臨床血小板輸注實踐具有很好的指導(dǎo)作用。

血液腫瘤 血小板 輸注療效 PEscore

除再生障礙性貧血、大劑量放化療后及骨髓移植后等患者外，血液腫瘤患者也常需要輸注血小板。血小板輸注治療血液腫瘤患者最早是用于急性白血病患者，20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)血小板輸注可以顯著降低急性白血病患者出血死亡率，到20世紀(jì)70年代和80年代，血小板輸注成為骨髓衰竭并發(fā)血小板減少癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，自那時起，該療法逐步廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致血小板的臨床需求大量增加。目前，血小板是臨床上常用的血液成分。血液腫瘤患者的血小板輸注占所有疾病血小板輸注的67%，其中大部分（69%）主要用于預(yù)防出血，據(jù)統(tǒng)計，在英國和美國每年大約有8%～9%的新發(fā)腫瘤為血液腫瘤，且近年來該疾病的發(fā)生率仍在不斷增加[1]。血液腫瘤患者通常存在不同程度的血小板數(shù)量及功能上的異常，這更易導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身皮膚黏膜和/或多個重要器官的出血，甚至?xí)＜盎颊叩纳?。因此，預(yù)防性或治療性輸注血小板以防止患者出血是治療血液腫瘤患者至關(guān)重要的手段之一[2]。

每一種血制品都有其相應(yīng)的輸注閾值，血小板也不例外。預(yù)防性血小板輸注是指當(dāng)患者血小板計數(shù)低于既定的輸注閾值時，通常需要給予血小板輸注。對于普通患者而言，PLT＜10×109/L時就需輸注血小板以預(yù)防嚴(yán)重出血，然而，這并不能防止所有患者出血。發(fā)熱、尿毒癥、敗血癥、膿毒血癥、低蛋白血癥、近期進(jìn)行了骨髓移植、近期發(fā)生出血、凝血異常和使用抗凝藥物等因素都可能會增加患者的出血風(fēng)險[3，4]，此時血小板的輸注閾值應(yīng)該適當(dāng)提高，例如同種造血干細(xì)胞移植患者，血小板輸注閾值為PLT＜20×109/L；對于發(fā)燒和使用抗凝藥物的患者，荷蘭指南（CBO）推薦將血小板輸注閾值分別設(shè)定為20×109/L和50×109/L[5]，對此種情況，AABB[6]也建議采用更寬松的輸注策略，但沒有規(guī)定其特定的血小板輸注閾值；而患者如果存在出血或需進(jìn)行侵入性操作等特殊情況時，血小板輸注閾值會更高。由于這些因素對血小板輸注的影響還不明確，因此，基于不同專家制定的血小板輸注指南在各國也存在不同。盡管如此，多項研究都表明對血小板減少癥患者實施預(yù)防性輸注血小板可以顯著降低其出血的機(jī)率及嚴(yán)重程度[7，8]。但是，預(yù)防性血小板輸注在幫助患者有效止血的同時也會帶來一系列不良反應(yīng)，輕到中度的不良反應(yīng)包括寒顫、發(fā)熱、蕁麻疹，嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要包括同種免疫反應(yīng)和輸血相關(guān)傳染性疾病，前者很可能會導(dǎo)患者在再次輸注血小板時發(fā)生輸注無效[9，10]。因此，對于血小板的輸注臨床醫(yī)生應(yīng)該權(quán)衡利弊，嚴(yán)格把控輸注指征。

血小板減少癥是血液腫瘤患者本身或治療過程中最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，許多患者在血小板減少癥期間存在明顯的出血，因而常需要多次、反復(fù)預(yù)防性輸注血小板以防止或改善出血及出血傾向，但是出血仍是造成血液腫瘤患者發(fā)病率和死亡率的重要原因[11]。國外一項大型研究表明，70%的血小板減少癥患者在30天內(nèi)會出現(xiàn)明顯的出血（WHO 2～4級）及10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的大出血（WHO 3～4級）[12]，這一現(xiàn)象可能是這些患者反復(fù)輸注血小板引起血小板輸注無效造成的。吳擘颋[13]、劉桂芳[14]及楊眉[15]等的研究都表明血小板輸注次數(shù)與血小板輸注無效呈正相關(guān)，大量反復(fù)及既往大量反復(fù)輸注血小板的血液腫瘤患者發(fā)生輸注無效的概率約50%。多種因素可以影響血小板的輸注療效[16-20]，其中與患者相關(guān)的因素可以分為免疫因素和非免疫因素。免疫因素主要是患者體內(nèi)存在血小板抗體（HLA抗體及HPA抗體）；而非免疫因素則包括發(fā)熱、感染、敗血癥、脾腫大、DIC、肝素等藥物的使用等。而與輸注血制品特點相關(guān)的因素也同樣可以影響輸注療效，這些因素主要包括血小板輸注劑量、ABO相容性、儲存時間、濃縮血小板的類型（單采或手工制備）和血小板的加工處理過程（病毒滅活、血漿去除、輻照等）。

血小板表達(dá)人類白細(xì)胞抗原（HLA-A，HLA-B）和人類血小板特異性抗原（HPA）?；颊唧w內(nèi)存在抗HLA抗體與血小板輸注無效具有強(qiáng)相關(guān)性，但抗HPA抗體與輸注無效之間的關(guān)系較HLA抗體弱。在廣泛使用去白的血液成分以預(yù)防產(chǎn)生同種免疫之前，45%～70%的慢性輸血患者體內(nèi)都存在針對HLA-I類抗原的抗體。從血小板成分中去除白細(xì)胞可防止產(chǎn)生HLA同種免疫。用紫外線β或γ射線照射處理血小板也是預(yù)防產(chǎn)生HLA同種免疫的有效方法。對于因同種免疫（血小板抗體陽性）導(dǎo)致的血小板輸注無效，可以進(jìn)行血小板交叉配血試驗以選擇最優(yōu)的血小板輸注給患者。最近的推薦建議[21]，“對血小板輸注耐受且具有HLA-I類抗體的再生障礙性血小板減少癥患者應(yīng)該接受HLA-I類或交叉配血試驗篩選過的血小板進(jìn)行輸注以增加血小板計數(shù)?！?/p>

血小板輸注后療效主要包括輸注有效和輸注無效兩種結(jié)果，其中輸注有效是指血小板輸注后其計數(shù)在安全范圍內(nèi)，且可預(yù)防嚴(yán)重出血。而輸注無效是指患者在輸注血小板后沒有產(chǎn)生“適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)（appropriate response）”[10]，即多次血小板輸注后其血小板計數(shù)增加值不理想[22]。血小板輸注無效在血液腫瘤患者中相當(dāng)常見，臨床上評價血小板輸注療效的指標(biāo)有很多，包括臨床出血效果的改善、絕對血小板增加值（API）、校正血小板計數(shù)增加值（CCI）、血小板回收率（PPR）、血小板增加百分?jǐn)?shù)（PPI）和輸注間隔等指標(biāo)[20]。其中臨床出血效果的改善是評價血小板輸注療效的金指標(biāo)，但由于患者出血的改善程度難以量化，因此臨床上使用較為局限。因而API、CCI、PPR和PPI等可以定量的指標(biāo)成為評價血小板輸注療效最常使用的指標(biāo)（詳見表1），特別是CCI。目前臨床血小板輸注無效一般是指在患者輸注血小板1 h和24 h后，計算得到的CCI值分別小于7 500和4 500。與CCI相比，API不需要考慮患者的體表面積和血小板輸注劑量，是一種更簡單、更直接的評價指標(biāo)，其可作為CCI的有效替代方法，然而，至今尚未建立基于API定義血小板輸注耐受的統(tǒng)一最佳閾值[23]。上述所有指標(biāo)都是輸注血小板后對輸注療效進(jìn)行評價，而不能提前預(yù)測血小板的輸注療效。

血液腫瘤患者比其他患者更易出現(xiàn)血小板輸注無效，因此盲目輸注血小板不僅無法獲得滿意的輸注療效，反而會浪費寶貴的血液資源。為了提高血液腫瘤患者血小板輸注的有效性，Anna[24]等建立了一種基于患者臨床特點和血小板特點可以預(yù)測血液腫瘤患者血小板輸注療效的評分模型—PEscore（Platelet Efficacy Score），詳見表2，并對其預(yù)測的可靠性進(jìn)行了驗證。PEscore評分模型以15歲及以上的需預(yù)防性或治療性輸注血小板的血液腫瘤患者作為研究人群，綜合考慮不同危險因素，這些危險因素包括患者相關(guān)特點（原發(fā)病的診斷、患者的性別及年齡、血小板輸注次數(shù)、造血干細(xì)胞移植、血小板抗體檢測及血小板交叉配血）和輸注血制品的相關(guān)特點（血小板輸注劑量、是否進(jìn)行病原體滅活、是否進(jìn)行血小板分離、血小板儲存時間、血小板的類型及是否去除血漿等）。與上述提到的傳統(tǒng)評價指標(biāo)相比，PEscore評分模型更為全面。該模型是以API值作為血小板輸注療效的評價指標(biāo)，在建模之前，對API是否能較好反應(yīng)CCI值進(jìn)行了分析，ROC曲線顯示API cut off值為10.5×109/L時能很好的預(yù)測CCI值大于4 500。與其他研究結(jié)果一致[3-5]，Anna等通過PEscore模型發(fā)現(xiàn)，血小板輸注療效較差的相關(guān)患者特征包括存在血小板抗體、男性、患者所患疾病為骨髓增生異常綜合征、慢性白血病和淋巴瘤；而與血小板輸注療效較差有關(guān)的輸注血制品特征包括輸注ABO不相容的血小板、儲存天數(shù)的增加和血小板加工（血小板分離、血漿去除和病原體滅活）。再障、之前血小板輸注次數(shù)少于25次及輸注血小板劑量的增加等更有可能獲得較好的血小板輸注療效。再障一般認(rèn)為是較易發(fā)生血小板輸注無效的高危因素，但Annad的研究卻發(fā)現(xiàn)再障患者輸注血小板的輸注療效較好，這可能與患者在確診為再障后，嚴(yán)格根據(jù)輸注指征輸注高劑量的血小板有關(guān)。沒有輸注血小板的患者其得分一般小于10分，如果得分小于12分，則獲得滿意輸注療效的概率低于10%，如果得分為22或更高，則獲得滿意輸注療效的概率超過50%?？傮w來說，使用PEscore使患者獲得滿意輸注療效的可能性增加了29%。

表1 評價血小板輸注療效的常用定量指標(biāo)

表2 PEscore 多因素logistic回歸分析模型納入因素

PEscore模型是通過大樣本數(shù)據(jù)建立的，具有非常好的預(yù)測性能。易計算，并且是基于現(xiàn)成的信息，因此在臨床實踐中的使用非常簡單。但同時也存在一些局限性。第一，沒有評估該評分模型對最終結(jié)果如大出血的預(yù)測性能；第二，PEscore模型沒有納入可能影響輸注效果的患者其他臨床特點，例如脾腫大、發(fā)熱、感染、持續(xù)治療、女性妊娠的次數(shù)等；第三，該模型沒有考慮血小板濾除白細(xì)胞及輻照等因素對血小板輸注療效的影響；最后，該模型是使用單個中心的數(shù)據(jù)建立并驗證的，還需要更多的在其他單位來驗證其預(yù)測性能和在其他患者中的應(yīng)用。

PEscore作為首個綜合考慮多種危險因素后建立的可預(yù)測血小板輸注療效的評分模型，對指導(dǎo)臨床血小板輸注治療具有重要意義。它可以對每個患者及每份血小板的特點進(jìn)行評分，比較全面的考慮到可能影響血小板輸注療效的所有因素，從而最大限度地提高成功輸注的可能性。PEscore評分模型考慮到了血小板的輸注間隔，因此可以幫助輸血機(jī)構(gòu)管理其庫存、估計血小板生產(chǎn)和供應(yīng)需求。我們可以在多中心合作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善和驗證PEscore評分模型在國內(nèi)的應(yīng)用效能，以期能幫助臨床預(yù)測血小板輸注療效較差或輸注無效的患者，加強(qiáng)其臨床對癥治療和隨訪。

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R733 R331.1+43

A

1671-2587（2017）04-0313-05

2017-06-09）

（本文編輯：王虹）

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.04.001

*本課題受國家自然科學(xué)基金（No.81573091），湖南省自然科學(xué)基金（No.2017JJ3467），中南大學(xué)研究生自主探索創(chuàng)新項目（No.2017zzts835）資助

410013 長沙，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院輸血科

唐浩（1993–），男，湖南湘潭人，碩士，主要從事輸血臨床與基礎(chǔ)研究，（E-mail）1213808989@qq.com。

桂嶸（1977–），女，湖南長沙人，副教授，副主任技師，博士，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，主要從事臨床輸血醫(yī)學(xué)研究，（E-mail）aguirong@163.com。