謝承成，張劍勇

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第四臨床學(xué)院，廣東 深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033)

臨床經(jīng)驗(yàn)交流

頑痹泰顆粒劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察

謝承成1，張劍勇2

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第四臨床學(xué)院，廣東 深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033)

目的觀察頑痹泰顆粒劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的臨床療效。方法選擇2016年6月至12月在我院確診為RA的初治患者65例，隨機(jī)分為治療組(n=33)及對(duì)照組(n=32)。治療組予口服頑痹泰顆粒劑聯(lián)合甲氨蝶呤，對(duì)照組采用甲氨蝶呤與來(lái)氟米特治療，兩組療程均為12周。檢測(cè)入組前、治療第4周及第12周患者晨僵時(shí)間、血沉(ESR)與C-反應(yīng)蛋白(CRP)的變化情況，記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)ACR20達(dá)標(biāo)情況。結(jié)果①治療4周，兩組ACR20達(dá)標(biāo)率無(wú)明顯差異；療程結(jié)束后，治療組ACR20達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組(P<0.05)。②治療12周，經(jīng)組內(nèi)對(duì)比，兩組ESR、CRP水平與晨僵時(shí)間相比同組治療前均明顯改善(P<0.05)。治療4周組間對(duì)比，可見(jiàn)治療組在ESR、CRP改善方面優(yōu)于同時(shí)期對(duì)照組(P<0.05),晨僵時(shí)間兩組無(wú)明顯差異(P>0.05)。療程結(jié)束，治療組ESR、CRP水平與晨僵時(shí)間情況改善均高于同時(shí)期對(duì)照組(P<0.05)。③共65例患者納入安全性分析，治療組最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為消化道癥狀，患者大多可耐受；對(duì)照組常見(jiàn)不良反應(yīng)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高、皮疹等，需調(diào)整用藥方案或加用藥物治療。結(jié)論頑痹泰顆粒劑聯(lián)合甲氨蝶呤可有效治療RA，可顯著改善患者臨床癥狀、急性期反應(yīng)物水平與晨僵時(shí)間，減少毒副作用，提高患者生活質(zhì)量。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；甲氨蝶呤；頑痹泰顆粒劑；中藥療法；安全性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見(jiàn)的風(fēng)濕病，屬于系統(tǒng)性自身免疫疾病。其基本病理特點(diǎn)為血管炎和滑膜炎，并以慢性、對(duì)稱性及進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)[1]。本病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病程遷延難愈，不僅破壞關(guān)節(jié)致使關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，還會(huì)侵犯多器官、多系統(tǒng)，給患者帶來(lái)極大痛苦。RA在發(fā)病初期3個(gè)月內(nèi)就可出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的關(guān)節(jié)破壞，因此早期診治、聯(lián)合用藥及個(gè)體化方案對(duì)于改善患者預(yù)后十分關(guān)鍵。西醫(yī)方面多采用改善病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)治療本病，如甲氨蝶呤(MTX)等，此類藥物在臨床觀察中療效確切，可是一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)如：骨髓抑制、肝功能損害等就會(huì)讓診療工作變得棘手。近年來(lái)，中藥及中藥制劑在RA治療上表現(xiàn)出整體調(diào)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。一些研究表明中藥及中藥制劑在聯(lián)合DMARDs的同時(shí)能緩解和對(duì)抗西藥毒副作用，因此越來(lái)越受到人們的重視[2]。本科室采用頑痹泰顆粒劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (ACR) /歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (EULAR) 關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。中醫(yī)診斷為“尪痹”，診斷標(biāo)準(zhǔn)及證候分類參考中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(ZY/T001.1- 94)[4]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的RA初治患者，且中醫(yī)辨證為：風(fēng)濕痹阻證、或寒濕痹阻證、或氣血虧虛證、或痰瘀痹阻證；②年齡18～65歲；③自愿參加試驗(yàn)，并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②至少1個(gè)月內(nèi)明確使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或改善病情抗風(fēng)濕藥物的患者；③未簽署知情同意書的患者；④試驗(yàn)過(guò)程中同時(shí)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者，或試驗(yàn)過(guò)程中服用與本病治療相關(guān)的其他藥物者；⑤受試者為試驗(yàn)研究者本人；⑥不能確保定期隨訪、有可能無(wú)法完成本試驗(yàn)全過(guò)程的患者；⑦合并有嚴(yán)重關(guān)節(jié)外病變者；⑧合并嚴(yán)重的心、腦血管疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神、心理疾病者；⑨伴有活動(dòng)性胃腸道疾病的患者，以及本試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)有食道或消化道潰瘍(除外既往有消化道出血病史)的患者；⑩尚處于妊娠期或哺乳期的婦女；2年內(nèi)有生育計(jì)劃的患者；過(guò)敏體質(zhì)或已知曾對(duì)試驗(yàn)中采用的某種藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①患者在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；②患者依從性差，經(jīng)多次溝通仍無(wú)法按照試驗(yàn)要求參與隨訪者；③患者撤回知情同意書。

1.2 一般情況 選擇2016年6～12月在我院確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的初治患者65例，男性患者14例，女性患者51例，年齡18～65歲?；颊呷虢M前未服用任何控制RA的藥物。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組以及對(duì)照組，治療組33例及對(duì)照組32例。治療組平均年齡(36.75±8.40)歲，平均病程(0.54±3.32)年，男性8例，女性25例；病情分期早期26例，中期7例。對(duì)照組平均年齡(37.22±7.71)歲，平均病程(0.86±3.05)年，男性6例，女性26例；病情分期早期27例，中期5例。兩組患者性別、年齡、病程、病情等臨床資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 治療組 予口服頑痹泰顆粒劑，每日1劑，以200 mL溫水沖服；甲氨蝶呤片(MTX)10 mg，每周1次。頑痹泰顆粒劑方藥組成如下：秦艽10g、獨(dú)活10g、 威靈仙10g、 防風(fēng)6g、 薏苡仁20g 、炒芥子10g 、木瓜10g 、白芍10g、 炮山甲10g、 酒烏梢蛇10g、 路路通10g、 炙黃芪20g 、川芎6g 、海風(fēng)藤15g、 雞血藤15g、 全蝎6g。上方所含單味中藥已由我院制劑室提純后制作為免煎顆粒劑。上述藥物均連續(xù)治療12周。

2.1.2 對(duì)照組 予口服MTX 10 mg，每周1次；來(lái)氟米特片(LEF)20 mg，每日1次。療程同治療組。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 安全性觀察項(xiàng)目 如血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)及隱血、肝功能與腎功能，并記錄不良反應(yīng)。

2.2.2 療效性觀測(cè)項(xiàng)目 患者于入組前、治療第4周與第12周監(jiān)測(cè)血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、晨僵時(shí)間變化及評(píng)價(jià)ACR20達(dá)標(biāo)情況[5]。

2.3 療效評(píng)定 評(píng)價(jià)患者ACR20達(dá)標(biāo)情況。包括：患者腫脹及觸痛的關(guān)節(jié)數(shù)(28個(gè))有20%的改善，并且下列5項(xiàng)中至少有3項(xiàng)達(dá)到20%的改善：①患者對(duì)疼痛的VAS評(píng)分；②醫(yī)生評(píng)價(jià)疾病總體情況的VAS評(píng)分；③患者對(duì)目前疾病總體情況的VAS 評(píng)分；④健康評(píng)估問(wèn)卷(HAQ)；⑤急性期反應(yīng)物(CRP或ESR水平)。

3 結(jié)果

3.1 急性期反應(yīng)物水平與晨僵時(shí)間變化情況比較 對(duì)比入組前情況，治療組與對(duì)照組在血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及晨僵時(shí)間上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)治療4周，兩組上述指標(biāo)相比同組治療前均有好轉(zhuǎn)(P<0.05)，且組間比較后可見(jiàn)治療組在ESR、CRP改善方面優(yōu)于同時(shí)期對(duì)照組(P<0.05)。治療12周，治療組ESR、CRP與晨僵時(shí)間情況改善均優(yōu)于同時(shí)期對(duì)照組(P<0.05，見(jiàn)表1)。

組別治療情況ESR(mm/H)CRP(mg/L)晨僵時(shí)間(min)治療入組前31.56±1.42* 23.14±10.33*110.78±62.72* 第4周20.89±3.16△** 8.98±4.31△**79.62±47.51△第12周10.12±5.29△△3.24±1.83△△45.14±19.84△△對(duì)照入組前30.92±2.6724.35±9.19117.78±59.34第4周23.45±4.67△11.76±3.80△93.36±50.54△第12周13.43±6.095.65±1.4764.32±39.17

治療組與對(duì)照組入組前比較，*P>0.05。與本組治療前相比，△P<0.05；與第4周對(duì)照組相比，**P<0.05；與第12周對(duì)照組相比，△△P<0.05。

3.2 ACR20達(dá)標(biāo)情況比較 在治療第4周及療程結(jié)束后，治療組達(dá)標(biāo)率分別為69.70%、84.85%；對(duì)照組分別為62.50%、75.00%。且第12周組間達(dá)標(biāo)率比較，治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表2兩組ACR20達(dá)標(biāo)率對(duì)比[例(%)]

組別例數(shù)第4周第12周治療3323(69.70%)28(84.85%)*對(duì)照3220(62.50%)24(75.00%)

與對(duì)照組同時(shí)期相比，*P<0.05。

3.3 安全性比較 本試驗(yàn)中，所有接受治療的患者均納入安全性分析，共計(jì)65例。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：消化道癥狀(包括惡心、嘔吐、腹瀉等)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高、血細(xì)胞降低、月經(jīng)紊亂、皮疹、頭暈嗜睡。治療組常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹脹、腹瀉、便爛，患者均可耐受。試驗(yàn)過(guò)程中，對(duì)照組有1例患者在服藥4周后出現(xiàn)ALT、AST顯著升高，伴惡心、食欲不振，曾暫停用藥并予護(hù)肝降酶治療；治療組1位年輕女性患者用藥8周后出現(xiàn)閉經(jīng)，予停用MTX，僅口服中藥治療(見(jiàn)表3)。

表3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比(例)

組別例數(shù)消化道癥狀A(yù)LT/AST升高血細(xì)胞降低月經(jīng)紊亂皮疹頭暈嗜睡治療對(duì)照χ2P33321061.1690.428153.0760.185120.3830.978131.1320.584142.0520.333220.0010.628

4 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前無(wú)根治方法，被世界衛(wèi)生組織列為疑難雜癥之一[6]。其發(fā)病具有慢性、侵蝕性、進(jìn)行性等特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)癥狀為主，又涉及多個(gè)系統(tǒng)，一旦患病往往需要終身服藥，給患者經(jīng)濟(jì)、生理和心理都帶來(lái)巨大的壓力。西藥治療RA主張聯(lián)合用藥，當(dāng)前多采用甲氨蝶呤(MTX)為基本用藥，在此基礎(chǔ)上配合來(lái)氟米特(LEF)、羥氯喹、柳氮磺吡啶片、生物制劑等形成DMARDs聯(lián)合應(yīng)用方案。尚無(wú)權(quán)威研究說(shuō)明哪種方案最優(yōu)，而在臨床觀察中部分患者療效欠佳，且長(zhǎng)期應(yīng)用上述藥物導(dǎo)致的毒副作用明顯使得患者依從性差，給治療帶來(lái)許多困難[7-8]。

RA根據(jù)其發(fā)病的臨床特點(diǎn)可納入中醫(yī)“尪痹”的范疇?！帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”為尪痹的總病因病機(jī)。尪痹的治療總原則是祛邪活絡(luò)、緩急止痛，并根據(jù)辨證側(cè)重于祛風(fēng)、散寒、除濕、化瘀等治法。頑痹泰顆粒劑功擅祛風(fēng)除濕、化瘀通絡(luò)，且能調(diào)和氣血。方中君藥秦艽、獨(dú)活、威靈仙、防風(fēng)可以祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛；四藥聯(lián)合，諸痹適用。薏苡仁健脾利水，芥子豁痰散結(jié)通絡(luò)，木瓜舒筋活絡(luò)，白芍養(yǎng)血柔肝。同時(shí)方中加入炙黃芪、川芎、雞血藤調(diào)和氣血，并重用蟲類藥物如：酒烏梢蛇、炮山甲與全蝎。全方性平偏溫，質(zhì)潤(rùn)而不燥，尤其適合尪痹證屬風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、氣血虧虛或痰瘀痹阻證的病人。

清代名醫(yī)葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出風(fēng)濕客絡(luò)日久，治則“須以搜剔動(dòng)藥”。唐容川在《本草問(wèn)答》一書中提到：“動(dòng)物之功利，尤甚于植物，以其動(dòng)物之本性能行”，指出了蟲類藥的特性，并認(rèn)為功效非一般植物藥所能比擬。頑痹泰顆粒劑中“蟲類藥”組成為酒烏梢蛇、炮山甲與全蝎，上述藥物已被證實(shí)可有效治療風(fēng)濕免疫疾病，具體表現(xiàn)在抗炎、消腫及對(duì)于早期炎癥的預(yù)防作用[8-9]。有部分研究指出口服上述中藥對(duì)體液免疫功能存在抑制作用，并且在理論上可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道粘膜免疫Th1/Th2細(xì)胞因子平衡，消除免疫損傷，從而起到治療RA等自身免疫性疾病的作用[10-11]。此外，頑痹泰顆粒劑中含有防風(fēng)、雞血藤、炙黃芪等具有散寒祛濕功效的中藥，夏嘉等[12]試驗(yàn)表明此類中藥組方和MTX聯(lián)用具有一定增效減毒作用。由此可見(jiàn)，治療組通過(guò)上述藥物發(fā)揮抗炎、抑制免疫的功效的同時(shí)經(jīng)藥物合理配伍減少毒副作用，與對(duì)照組相比顯現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為一種慢性疾病，患者往往需長(zhǎng)期使用多種DMARDs藥物控制病情，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)于病情稍重的患者，有時(shí)還需配合激素、非甾體抗炎藥(NSAIDs)以減輕患者關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，進(jìn)一步帶來(lái)更多的毒副作用。由于RA發(fā)病的異質(zhì)性，不同的患者在早期可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)[13-14]。中藥的副作用小，配合DMARDs藥物可以更大程度發(fā)揮中醫(yī)中藥的辨證論治的優(yōu)勢(shì)，在減毒增效的同時(shí)實(shí)現(xiàn)RA患者的個(gè)體化治療。我院制作的頑痹泰顆粒劑方便攜帶，省去了患者煎煮傳統(tǒng)中藥材的繁瑣步驟，使之更適合患者長(zhǎng)期服用，從而提高治療效果。

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(編輯：王福軍)

Observation on treatment of rheumatoid arthritis with wanbitai granules combined with methotrexate

Xie Chengcheng1,Zhang Jianyong2

(1.The Fourth Clinical Medical College of Guangzhou University of TCM,Shenzhen Guangdong 518000,China; 2.Chinese Medicine Hospital In Shenzhen,Shenzhen Guangdong 518033,China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Wanbitai granules combined with methotrexate in treating rheumatoid arthritis (RA).MethodsA total of 65 patients,who were diagnosed with RA for their first time in our hospital from Jun to Dec.2016,were enrolled for this study and randomly divided into treatment group (n=33) and control group (n=32).Patients in the treatment group were given the Wanbitai granules combined with methotrexate,while patients in the control group were treated with methotrexate and leflunomide.The course of treatment lasted for 12 weeks.The standard of ACR20,the time of morning stiffness,erythrocyte sedimentation rate (ESR),C-reactive protein (CRP) were observed and retrospectively analyzed.Meanwhile,the adverse effects were recorded.Results1) At the end of the course,the rate of reaching the ACR20 in the treatment group was higher than the control group (P<0.05).2) After 12 weeks,the ESR,CRP levels and the time of morning stiffness in both groups were significantly improved,compared to those before treatment (P<0.05).In the fourth week,the treatment group showed better improvement in ESR and CRP than the control group (P<0.05).At the end of the course,the treatment group showed better improvement in the ESR,CRP levels and in the time of morning stiffness than the control group (P<0.05).3) A total of 65 patients were included in safety analysis.The most common adverse reactions in the treatment group were gastrointestinal symptoms.In the control group,the common adverse reactions were the increase of the ALT and AST levels,the rash,etc.,and the medication should be adjusted.ConclusionWanbitai granules combination with methotrexate can improve the clinical symptoms,the level of reactants and the morning stiffness,reduce the toxic side effects and elevate the quality of life in the patients with RA.

Rheumatoid arthritis; Methotrexate; Wanbitai granules; TCM therapy; safety

張劍勇，男，博士，教授，研究方向：中醫(yī)藥治療風(fēng)濕免疫疾病，E-mail:13823396319@163.com

R593.22

B

1000-2715(2017)04-0426-04

[收稿2017-06-08;修回2017-07-03]