吳 越， 黃麗萍

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 超聲科， 沈陽 110004)

論著/肝纖維化及肝硬化

實時剪切波彈性成像評價肝纖維化分級的Meta分析

吳 越， 黃麗萍

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 超聲科， 沈陽 110004)

目的應用Meta分析評價實時剪切波彈性成像(SWE)技術對肝纖維化分級的診斷價值。方法對2010年1月-2016年12月Pubmed、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫中有關SWE評價肝纖維化分級的中、英文文獻進行篩選和評價，應用Meta-disc 1.4軟件對入選文獻各項數(shù)據(jù)進行整合分析。結(jié)果共納入11篇英文文獻，總病例數(shù)為1560例。SWE對≥F2組的合并敏感度、特異度、診斷比值比(DOR)分別為0.85[95%可信區(qū)間(95%CI)：0.82～0.87]、0.79(95%CI：0.76～0.82)、30.81(95%CI：16.55～57.34)；≥F3組的合并敏感度、特異度、DOR分別0.87(95%CI：0.84～0.91)、0.84 (95%CI：0.82～0.87)、41.45(95%CI：18.25～94.45)；F4組的合并敏感度、特異度、DOR分別0.88(95%CI：0.83～0.91)、0.91(95%CI：0.89～0.92)、67.18 (95%CI：30.03～150.31)。3組的曲線下面積分別為0.914 7、0.922 3和0.952 0。結(jié)論SWE技術對判斷肝纖維化分級具有較高的診斷價值，在臨床上可用于肝纖維化分期。

肝硬化； 彈性成像技術； Meta分析

在慢性肝病患者的病程發(fā)展過程中，肝細胞的壞死和炎癥反應可導致細胞外基質(zhì)過量沉積及異常分布, 從而造成肝纖維化，如果沒有及時干預最終可進展為肝硬化。造成這種損傷的原因有：外界各種噬肝病毒感染、自身免疫反應、中毒和代謝損害等[1]。盡管目前經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查是臨床評價肝纖維化分級的“金標準”[2]，但該方法為有創(chuàng)檢查，盡管其準確性較高，同時也可能引起一些并發(fā)癥，或者因穿刺部位局限而出現(xiàn)抽樣誤差。而實時剪切波彈性成像(real - time shear wave elastic，SWE)技術作為一種新興的彈性成像技術，不僅可以在二維圖像的基礎上進行彈性成像，還可在感興趣的范圍內(nèi)進行組織彈性模量的定量檢測。目前，SWE技術已經(jīng)廣泛應用到前列腺、血管壁及淺表器官病變[3]的診斷中，取得了較好的效果。許多研究亦表明，SWE測定的肝彈性值與肝纖維化病理分級密切相關，但對其評價肝纖維化分級的準確性和不同分期的診斷界值尚存在爭議。本研究應用Meta分析，從循證醫(yī)學角度評價SWE對肝纖維化的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索2010年1月-2016年12月的有關文獻，數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普以及萬方等數(shù)據(jù)庫。檢索詞為“l(fā)iver cirrhosis”、“elasticity imaging techniques”、“fibrosis”、“shear wave elastography”、“fibroscan”、“肝纖維化”、“肝硬化”、“實時剪切波彈性成像”、“超聲彈性成像”等。

1.2 文獻入選及排除標準 入選標準：(1)研究對象為各種原因?qū)е碌母卫w維化患者；(2)應用SWE診斷并判斷肝纖維化分級；(3)以病理診斷結(jié)果為金標準，病理分期采用METAVIR分級法[4]將纖維化分為F0～F4期：F0: 無纖維化，F(xiàn)1: 匯管區(qū)纖維化但無纖維間隔，F(xiàn)2: 匯管區(qū)纖維化伴少量間隔，F(xiàn)3: 間隔纖維化，F(xiàn)4: 肝硬化；(4)病例數(shù)>30例；(5)中、英文原始論著。排除標準：(1)無法根據(jù)文中信息獲取四格表中相關數(shù)據(jù)；(2)肝纖維化分期標準不是METAVIR分級法。

1.3 資料提取 根據(jù)以上標準從各數(shù)據(jù)庫中篩選文獻，并提取相關臨床及統(tǒng)計資料，包括第一作者、國籍、發(fā)表年份和雜志名稱、研究對象樣本量、病因、平均年齡、性別、SWE檢查相關數(shù)據(jù)以及統(tǒng)計分析需要的四格表各項參數(shù)(真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)、假陰性數(shù)等)。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Whiting等制訂的QUADAS工具對入選文獻進行質(zhì)量評價[5]。每一條目評價結(jié)果可分為三個等級：“是”、“否”或“不清楚”，“是”即說明符合條目標準，“否”即說明不符合條目標準，部分符合或者從文獻中不能獲取相關信息即“不清楚”。評價結(jié)果中“是”越多，則出現(xiàn)偏倚的可能性越低；評價結(jié)果中“不清楚”越多，則說明出現(xiàn)偏倚的可能性越高。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用診斷性試驗Meta分析軟件Meta-disc l.4計算入選文獻的合并敏感度、合并特異度、合并診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)，并進行綜合受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic，SROC)擬合分析，獲得曲線下面積(AUC)。通過ROC平面散點圖的分布形態(tài)判斷是否存在閾值效應，如呈現(xiàn)“肩臂形”，表明存在閾值效應，敏感度和特異度呈陰性關聯(lián)。DOR指病例組中試驗陽性的比值(真陽性率與假陰性率之比)與對照組中試驗陽性的比值(假陽性率與真陰性率之比)，DOR越大，表明診斷試驗判別有無疾病的能力越強。對DOR結(jié)果采用χ2檢驗評估其異質(zhì)性，I2≥25%，Cochran-Q及P<0.05表明存在異質(zhì)性，選擇隨機效應模型；I2<25%，Cochran-Q及P≥0.05表明異質(zhì)性小，選擇固定效應模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩檢 初步檢索得到相關中文文獻205篇、英文文獻342篇，篩選后11篇文獻[6-16]入選，均為英文，共納入病例數(shù)為1560例。其中11篇描述了SWE評價≥F2的診斷價值，病例數(shù)為1560例；8篇描述了SWE評價≥F3的診斷價值，病例數(shù)為1262例；9篇描述了SWE評價F4的診斷價值，病例數(shù)為1429例。

2.2 納入研究基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 所納入研究的11篇文獻中4篇符合11項評價標準，3篇符合10項評價標準，4篇滿足9項評價標準。

2.4 Meta分析結(jié)果 因≥F1組文獻數(shù)或病例數(shù)較少，不宜進行Meta分析，所以只針對≥F2、≥F3和F4組進行分析?！軫2、≥F3和F4組的散點圖分布均非典型的“肩臂形”(圖1～3), 不存在閾值效應引起的異質(zhì)性。≥F2組I2=73.0%，≥F3組I2=76.4%，F(xiàn)4組I2=65.1%(圖4～6), 表明3組均存在非閾值效應引起的異質(zhì)性，故可采用隨機效應模型進行分析。≥F2組的合并敏感度、特異度、DOR分別為0.85(95%CI：0.82～0.87)、0.79(95%CI：0.76～0.82 )、30.81(95%CI：16.55～57.34)；≥F3組的合并敏感度、特異度、DOR分別0.87(95%CI：0.84～0.91)、0.84 (95%CI：0.82～0.87)、41.45(95%CI：18.25～94.45)；F4組的合并敏感度、特異度、DOR分別0.88(95%CI：0.83～0.91)、0.91(95%CI：0.89～0.92)、67.18 (95%CI：30.03～150.31)。≥F2組AUC = 0.920 4, Q*=0.853 9；≥F3組AUC =0.922 3, Q*=0.856 0；F4組AUC=0.952 0, Q*=0.893 2(圖7～9)。

表1 納入研究的基本特征

圖1 ≥F2組散點圖

圖2 ≥F3組散點圖

圖3 F4組散點圖

圖4 ≥F2組DOR

圖5 ≥F3組DOR

圖6 F4組DOR

圖7 ≥F2組SROC曲線

圖8 ≥F3組SROC曲線

圖9 F4組SROC曲線

3 討論

本研究納入文獻存在較高異質(zhì)性，可能為非閾值效應引起。造成異質(zhì)性的主要原因有：研究對象肝纖維化的病因不同，包括各種類型病毒性肝炎，脂肪肝等；也可能與操作者本身的經(jīng)驗不同有關。對于不同病因，Tsochatzis等[17]研究結(jié)果表明肝臟疾病的不同病因?qū)τ诮o定的纖維化階段可能具有不同的彈性截止值。Ferraioli等[6]比較了SWE和瞬時彈性成像(transient elastography，TE)評估慢性丙型肝炎肝纖維化，結(jié)果表明SWE診斷肝纖維化的AUC較高(>0.9)。本研究通過對滿足條件的11項研究結(jié)果進行整合分析，結(jié)果顯示Meta分析合并診斷F2、F3和F4組的AUC均在90%以上, 故其對不同分期都有較高的診斷價值。而操作者本身的主觀性也可能對診斷界值造成一定影響[18]。

最早應用于臨床檢測肝臟彈性模量的技術FibroScan是法國的Echosen公司研制的瞬時彈性成像系統(tǒng)，其原理是通過剪切波在肝組織內(nèi)的傳播速度來反映肝的彈性模量，雖然可以無創(chuàng)、快速的定量檢測肝纖維化程度，但瞬時彈性成像作為一維成像技術，其缺點是需要特殊的機械振蕩器產(chǎn)生剪切波，有腹腔積液、肥胖及肋間隙狹窄的患者無法使用，并且難以擴展到二維成像，無法避開肝內(nèi)非目標結(jié)構(gòu)[2]。SWE作為一種最新的彈性成像技術，與以往的常規(guī)彈性成像原理不同，其聲輻射力是由超聲波速自動誘導機械震動產(chǎn)生。SWE在操作過程中不依賴于操作者人為手動施加壓力，SWE技術基于超快超聲波跟蹤技術和楊氏模量公式，可以實時顯示彈性圖像并且用不同的顏色來區(qū)分出組織的硬度，并且可以在二維超聲的基礎上進行肝彈性模量檢測，能有效避開肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)對肝臟組織彈性模量進行定量檢測，獲得量化的肝臟組織硬度值，從而有效增加檢測的準確性，可以補償實時組織彈性成像(real - time tissue elasticity imaging，RTE)、TE和聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)的限制[19]。張靖靚[20]等研究亦表明，SWE比FibroScan 技術診斷肝纖維化的準確度更高，具有較好的臨床應用前景。

本研究表明，SWE技術診斷早期肝硬化(F4)的合并敏感度和特異度(88%，91%)與TE[21]，ARFI[22]和RTE[23]相似，TE，ARFI和RTE的敏感度和特異度分別為83%和89%，87%和87%，74%和84%。但對于明顯纖維化(F2)的診斷，SWE的整體準確度高于TE和RTE，與ARFI幾乎相同。對于TE[21]和RTE[23]，合并敏感度均為79%，特異度分別為78%和76%，而對于ARFI[22]，合并敏感度為74%，特異度為83%。區(qū)分顯著性纖維化(F2～4)與非顯著性纖維化(F0和F1)對于慢性肝病(特別是HCV患者)具有重要臨床意義，因為一旦診斷為顯著肝纖維化(F≥2)，其進展為肝硬化的風險將大大提高[24]。在這方面，SWE可能會填補重要的空白。此外，以往超聲彈性成像技術，如ARFI和TE，都存在一些局限性：肝臟炎癥和脂肪變性對組織硬度的影響仍然是一個有爭議的問題。Rizzo等[25]研究表明，ARFI與ALT水平或肝脂肪變性無關，而TE與ALT水平顯著相關。Bota等[26]研究發(fā)現(xiàn)，ARFI與病理結(jié)果中至少肝纖維化的2個階段存在相關關系。Samir等[8]研究亦表明，SWE技術評估肝纖維化程度不受肝臟炎癥或脂肪變性的影響。

綜上, 對所納入研究的Meta分析結(jié)果表明，SWE對于評估肝臟顯著性纖維化和早期肝硬化具有較高診斷價值。但在實際應用中，由于引起肝纖維化的病因、種族、個體差異可能造成SWE診斷界值的不完全統(tǒng)一，所以仍需要對不同人群和病因采用相應的診斷值。本研究由于研究數(shù)量有限，無法對各種肝臟疾病進行亞組分析，所以不能解釋肝纖維化進展與肝臟組織彈性之間的關系是否取決于潛在的肝臟疾病。因此，在未來的研究中，應嚴格控制選擇患者的標準。

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引證本文：WU Y, HUANG LP. Value of real-time shear wave elastography in evaluating classification of liver fibrosis: a meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1717-1721. (in Chinese) 吳越， 黃麗萍. 實時剪切波彈性成像評價肝纖維化分級的Meta分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1717-1721.

(本文編輯：王 瑩)

Valueofreal-timeshearwaveelastographyinevaluatingclassificationofliverfibrosis:aMeta-analysis

WUYue,HUANGLiping.

(DepartmentofUltrasound,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of real-time shear wave elastography (SWE) technique in evaluating classification of liver fibrosis.MethodsPubMed, CNKI, CBM, VIP, and Wanfang Data were searched for Chinese and English articles on SWE for evaluating classification of liver fibrosis published from January 2010 to December 2016, and these articles were screened and evaluated. Meta-disc 1.4 software was used for the meta-analysis of the data in the articles included.ResultsA total of 11 English articles were included, with 1560 cases in total. In the ≥F2 group, SWE had a pooled sensitivity of 0.85 (95% confidence interval [CI]：0.82-0.87), a specificity of 0.79 (95%CI：0.76-0.82), and a diagnostic odds ratio (DOR) of 30.81 (95%CI: 16.55-57.34). In the ≥F3 group, SWE had a pooled sensitivity of 0.87 (95%CI：0.84-0.91), a specificity of 0.84 (95%CI：0.82-0.87), and a DOR of 41.45 (95%CI：18.25-94.45). In the F4 group, SWE had a pooled sensitivity of 0.88 (95%CI：0.83-0.91), a specificity of 0.91 (95%CI：0.89-0.92), and a DOR of 67.18 (95%CI：30.03-150.31). The areas under the receiver operating characteristic curve for these three groups were 0.914 7, 0.922 3, and 0.952 0, respectively.ConclusionSWE has a high diagnostic value in evaluating the classification of liver fibrosis and can be used to determine liver fibrosis stage in clinical practice.

liver fibrosis； elasticity imaging techniques； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.017

2017-03-29；

：2017-04-15。

吳越(1992-)，女，主要從事腹部超聲診斷研究。

黃麗萍，電子信箱：lipinghuang08@163.com。

R575.2

：A

：1001-5256(2017)09-1717-05