中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組

吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017年，南京)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組

肝靜脈閉塞性疾病; 診斷； 治療； 共識(shí)

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，又稱肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，是由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[1-4]。2002年，DeLeve等[5]基于實(shí)驗(yàn)和病理研究發(fā)現(xiàn)，建議以HSOS代替HVOD。在近年發(fā)表的文獻(xiàn)中上述兩種名稱均有使用。因此，在本共識(shí)中我們認(rèn)同HSOS和HVOD可以相互替換[6]。

HSOS/HVOD(以下簡(jiǎn)稱HSOS)臨床表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝臟腫大等，常被誤診為巴德-吉亞利綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)、失代償期肝硬化或急性重型肝炎等疾病，影響對(duì)其及時(shí)診斷和治療。HSOS病因較多，但國(guó)內(nèi)外明顯不同。歐美報(bào)道的HSOS大多發(fā)生在骨髓造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)預(yù)處理后，國(guó)內(nèi)報(bào)道以服用含吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid，PA)的植物居多，其中以土三七(或稱菊三七)最多[7-9]。

目前，國(guó)外有關(guān)HSOS的診治共識(shí)指南有2013年英國(guó)血液及骨髓移植學(xué)會(huì)HSCT后HVOD(HSOS)診斷和處理指南[10]，以及2015年歐洲骨髓移植協(xié)作組HSOS/HVOD現(xiàn)狀和展望立場(chǎng)聲明[11]。此外，在2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和胃腸病學(xué)會(huì)肝臟血管疾病指南[12]、2011年意大利肝病學(xué)會(huì)肝臟血管疾病推薦意見(jiàn)[13]和2016年歐洲肝病學(xué)會(huì)肝臟血管性疾病指南[14]中，均有提及HSOS診治的內(nèi)容。但國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)共識(shí)。

近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)報(bào)道的因服用含PA植物罹患HSOS病例數(shù)量呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其中相當(dāng)一部分患者沒(méi)有得到及時(shí)診斷和恰當(dāng)?shù)闹委?，?dǎo)致預(yù)后不佳。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組于2016年7月討論決定，基于現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外研究，制定我國(guó)PA相關(guān)肝竇阻塞綜合征(pyrrolidine alkaloid-related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA-HSOS)的診斷和治療專家共識(shí)；經(jīng)1年起草，期間1次在武漢、2次在南京組織專家對(duì)共識(shí)草案反復(fù)討論修改，最終定稿。

本共識(shí)采用推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂和評(píng)價(jià)(GRADE)系統(tǒng)對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量(表1)和推薦意見(jiàn)的級(jí)別(表2)進(jìn)行評(píng)估。在形成推薦意見(jiàn)時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者意愿和價(jià)值觀的多樣性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

1 歷史、病因和流行病學(xué)

HSOS首先于1953年由牙買加醫(yī)生Hill等[15]報(bào)道，作者分析患者病理改變后認(rèn)為該病是由于肝內(nèi)毛細(xì)血管阻塞所致，隨著疾病的進(jìn)展最終發(fā)展成淤血性肝纖維化，推測(cè)病因可能是營(yíng)養(yǎng)不良或攝入蛋白質(zhì)少，故稱為漿液性肝病。1年后，同為牙買加的醫(yī)師Bras等[16]報(bào)道了5例兒童因食用狗舌草而導(dǎo)致肝大、腹水、黃疸等急性門靜脈高壓表現(xiàn)的臨床病例，并發(fā)現(xiàn)了與Hill等研究相同的病理改變，遂采用“HVOD”對(duì)該病進(jìn)行命名，此后HVOD被世界各地的醫(yī)師廣為接受。1999年DeLeve等[17]用野百合堿給大鼠灌胃后發(fā)現(xiàn)，該病肝損傷的最早期表現(xiàn)是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脫落(紅細(xì)胞進(jìn)入狄氏間隙)，后續(xù)才出現(xiàn)一系列的繼發(fā)性損傷。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，DeLeve等于2002年提出以“HSOS”替代HVOD作為該病的診斷名稱[5]。

表1 GRADE系統(tǒng)的證據(jù)質(zhì)量及其定義

表2 GRADE系統(tǒng)的推薦強(qiáng)度等級(jí)

我國(guó)中草藥一直被廣泛使用。一些含PA的植物，如菊科的土三七、千里光，豆科的豬屎豆，紫草科的天芥菜等，因同樣具有止血、止痛等功效，容易與主要產(chǎn)自云南的五加科三七(亦稱參三七)相混淆，服用后可能導(dǎo)致嚴(yán)重的HSOS。其中以土三七最常見(jiàn)，五加科三七不含PA，不會(huì)引起HSOS。

通過(guò)檢索300余篇以英文發(fā)表的HSOS相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)西方國(guó)家的HSOS患者絕大多數(shù)發(fā)生在HSCT后，與大劑量化學(xué)治療藥物預(yù)處理等因素有關(guān)；其次也有實(shí)體瘤化學(xué)治療、肝移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑相關(guān)的HSOS報(bào)道。我國(guó)鮮有骨髓造血干細(xì)胞移植相關(guān)肝竇阻塞綜合征(hematopoietic stem cell transplantation-hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSCT-HSOS)的報(bào)道。國(guó)內(nèi)以PA-HSOS為主，其中因服用土三七導(dǎo)致的HSOS占50.0%～88.6%[7-8,18-22]。推薦意見(jiàn)(1)：我國(guó)HSOS以PA-HSOS為主，PA-HSOS病因以服用土三七最常見(jiàn)(A1)。

2 病理和發(fā)病機(jī)制

PA-HSOS動(dòng)物模型的病理改變研究較為詳細(xì)，而人體病理資料較少。大鼠模型的病理改變包括[17,23]：最先出現(xiàn)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)受損；而后肝血竇堵塞的表現(xiàn)逐漸明顯，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，竇壁破壞；其中，肝腺泡Ⅲ區(qū)血竇淤血，肝板結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞壞死和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，管壁腫脹最為顯著(圖1)。造模第6天，一些大鼠肝臟病變恢復(fù)接近正常，另一些大鼠肝細(xì)胞受損改善，但血竇內(nèi)、竇周和小葉間靜脈內(nèi)仍有大量膠原蛋白沉積。人PA-HSOS的病理改變與大鼠模型表現(xiàn)高度相似：典型表現(xiàn)為以肝腺泡Ⅲ區(qū)為主的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張充血；肝細(xì)胞不同程度的腫脹、壞死，紅細(xì)胞滲入狄氏間隙，肝內(nèi)小靜脈管壁增厚，管腔狹窄、閉塞，無(wú)纖維化表現(xiàn)或可見(jiàn)匯管區(qū)輕度纖維增生[8,24-27](圖2)。

圖1吡咯生物堿誘導(dǎo)大鼠HSOS(造模第3天)的病理特征(蘇木精-伊紅染色,高倍放大，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科惠贈(zèng)) 靠近中央靜脈的肝腺泡Ⅲ區(qū)血竇淤血，肝板結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞凝固性壞死和中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，管壁腫脹

圖2土三七導(dǎo)致人HSOS(發(fā)病后7 d)的病理特征(蘇木精-伊紅染色，中倍放大,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理科惠贈(zèng)) 以肝腺泡Ⅲ區(qū)為主的肝竇顯著擴(kuò)張、充血，肝細(xì)胞不同程度的腫脹、壞死，紅細(xì)胞滲入狄氏間隙，肝內(nèi)小靜脈管壁增厚，管腔狹窄、閉塞

目前對(duì)于PA-HSOS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。PA屬于雙環(huán)氨基醇衍生物，可分為飽和型和不飽和型，其中飽和型無(wú)明顯毒性或具有低毒性，不飽和型則具有極強(qiáng)的肝毒性。此外，部分種類PA還可導(dǎo)致肺損害引起肺動(dòng)脈高壓[28-30]。不飽和型PA進(jìn)入肝臟后，在細(xì)胞色素P450酶(CYP)3A的催化下，生成有反應(yīng)活性的中間代謝物脫氫吡咯，再被水解為脫氫倒千里光裂堿(6，7-dihydro-7-hydroxy-1-hydroxymethyl-5H pyrrolizidine，DHR)，易與蛋白結(jié)合形成吡咯蛋白加合物(pyrrole protein adducts，PPAs)，從而損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞[31]。CYP3A的基因多態(tài)性、誘導(dǎo)劑和抑制劑均會(huì)影響PA的細(xì)胞毒性[30]。

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞谷胱甘肽耗竭在PA-HSOS發(fā)病中起重要作用[32]。野百合堿、脫氫吡咯和DHR對(duì)體外培養(yǎng)的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞均具有毒性作用，機(jī)制是下調(diào)谷胱甘肽和形成PPAs[33-34]。動(dòng)物模型中肝竇內(nèi)皮細(xì)胞谷胱甘肽的降低與內(nèi)皮細(xì)胞死亡相關(guān)，經(jīng)門靜脈補(bǔ)充谷胱甘肽具有預(yù)防作用[35]。PA-HSOS以肝腺泡Ⅲ區(qū)病變?yōu)橹?，可能與該區(qū)富含CYP3A和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶，而谷胱甘肽水平較低相關(guān)。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和MMP-2表達(dá)上調(diào)[36-37]，一氧化氮減少[38]，以及凝血相關(guān)信號(hào)通路激活[32]等也參與PA-HSOS的發(fā)生。Li等[39]采用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)，在早期PA-HSOS大鼠體內(nèi)有48種蛋白水平改變，其中CPS1和ATP5β與發(fā)病有密切關(guān)系，具體機(jī)制有待闡明。Harb等[40]的研究表明，骨髓來(lái)源的祖細(xì)胞能夠替代肝竇和中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞從而修復(fù)損傷，而野百合堿能夠抑制骨髓和循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞。由此可見(jiàn)，PA-HSOS的發(fā)病機(jī)制應(yīng)當(dāng)包括兩方面：(1)PA對(duì)肝竇和中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷；(2)PA對(duì)骨髓祖細(xì)胞損傷從而阻止內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)[41]。

推薦意見(jiàn)(2)：肝臟是PA損傷的主要靶器官，此外，部分種類PA還會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓(A1)。

推薦意見(jiàn)(3)：肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血，是急性PA-HSOS的典型病理改變(A1)。

3 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

PA-HSOS的主要臨床表現(xiàn)包括腹脹、肝區(qū)疼痛、納差、乏力、腹水、黃疸、肝臟腫大等[42]?；颊叨鄶?shù)在服用含PA植物后1個(gè)月內(nèi)發(fā)病，也可經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)臨床癥狀。體格檢查有不同程度的皮膚鞏膜黃染、肝區(qū)叩擊痛、移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，嚴(yán)重者合并胸水和下肢水腫。一些重度或治療無(wú)效、病情進(jìn)行性加重的患者可以并發(fā)感染(以呼吸系統(tǒng)為主)和(或)肝腎功能衰竭，并可導(dǎo)致死亡。慢性期患者可缺少部分典型表現(xiàn)，或僅表現(xiàn)為頑固性腹水和門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥。

大多數(shù)患者的血常規(guī)沒(méi)有明顯異常，合并感染時(shí)有白細(xì)胞升高，一些嚴(yán)重患者可表現(xiàn)為血小板進(jìn)行性降低。肝功能異常主要表現(xiàn)為血清總膽紅素升高，范圍多在17.1～85.5 μmol/L，還可有ALT、AST和(或)ALP、GGT的升高，少部分重度患者或并發(fā)門靜脈血栓導(dǎo)致肝功能惡化時(shí)，血清膽紅素顯著升高[42]。凝血功能大都正常或僅有PT及活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial tinthromboplas time,APTT)的輕度延長(zhǎng)，但D二聚體升高較常見(jiàn)。腹水性質(zhì)符合典型的門靜脈高壓性腹水表現(xiàn)，血清腹水白蛋白梯度(serum ascites albumin gradient,SAAG)>11 g/L。

有文獻(xiàn)報(bào)道，PA-HSOS患者外周血均能檢測(cè)到一定濃度PPAs，對(duì)臨床診斷患者是否服用含PA的植物或藥物特異性強(qiáng)。檢測(cè)方法：采集250 μl血清，采用超高效液相色譜-質(zhì)譜法定量檢測(cè)。以脫氫野百合堿與谷胱甘肽反應(yīng)合成的吡咯-GSH復(fù)合物7,9-二谷胱甘酰DHR建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，所測(cè)得濃度是所有PPAs釋放的吡咯基團(tuán)的濃度[3,43-44]。

推薦意見(jiàn)(4)：PA-HSOS的主要臨床表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝臟腫大(A1)。

4 影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查是臨床懷疑PA-HSOS時(shí)的必查項(xiàng)目。PA-HSOS二維超聲的典型表現(xiàn)包括[45-48]：肝臟彌漫性腫大；肝實(shí)質(zhì)回聲增粗增密，分布不均勻，可見(jiàn)沿肝靜脈走行的“斑片狀”回聲減低區(qū)；腹腔積液。彩色多普勒超聲的表現(xiàn)是門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑正常，血流速度減慢(<25 cm/s)[48]。超聲造影的表現(xiàn)為動(dòng)脈期呈“花斑樣”不均勻增強(qiáng)；門靜脈充盈緩慢；肝動(dòng)脈-肝靜脈渡越時(shí)間延長(zhǎng)[45-46]。

典型CT表現(xiàn)包括[24-26,49-51]：(1)肝臟彌漫性腫大，平掃顯示肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低；(2)靜脈期和平衡期肝實(shí)質(zhì)呈特征性“地圖狀”、“花斑樣”不均勻強(qiáng)化，門靜脈周圍出現(xiàn)的低密度水腫帶稱為“暈征”；(3)尾狀葉、肝左外葉受累稍輕，肝靜脈周圍肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度較高，呈現(xiàn)特征性“三葉草征”，肝靜脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細(xì)；(4)通常合并腹水、胸水、膽囊壁水腫和胃腸壁水腫等肝外征象(圖3)。急性期患者較少合并脾大、食管胃靜脈曲張等征象。

MRI的典型表現(xiàn)包括：平掃表現(xiàn)為肝臟體積增大和大量腹水，肝臟信號(hào)不均，3支肝靜脈纖細(xì)或顯示不清；T2加權(quán)成像(T2WI)表現(xiàn)為片狀高信號(hào)，呈“云絮”狀。MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為動(dòng)靜脈期不均勻強(qiáng)化，呈“花斑”狀，延遲期強(qiáng)化更明顯[25,52-53]。

圖3土三七導(dǎo)致人急性HSOS的CT表現(xiàn)a:上腹部CT平掃示肝臟彌漫性腫大，肝實(shí)質(zhì)密度均勻減低，腹腔積液；b:上腹部CT平掃示肝臟形態(tài)飽滿，肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低，腹腔大量積液；c:上腹部CT平掃示肝臟不均勻分布斑片狀低密度影，脾臟形態(tài)飽滿，肝周、脾周及腹腔積液；d:上腹部CT掃描動(dòng)脈期示肝臟“地圖狀”、“花斑樣”不均勻強(qiáng)化，肝動(dòng)脈及其分支形態(tài)增粗，胃黏膜明顯強(qiáng)化，腹腔大量積液；e:上腹部CT掃描平衡期矢狀位重建圖像示下腔靜脈肝段受壓變細(xì)，管腔通暢(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院放射科惠贈(zèng))

5 診斷和鑒別診斷

5.1 主要檢查項(xiàng)目 臨床上以腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)就診的患者，應(yīng)考慮PA-HSOS的可能性，需詳盡采集既往用藥史，必要時(shí)反復(fù)多次詢問(wèn)。有明確服用含PA植物史是PA-HSOS診斷的基礎(chǔ)。疑診患者需完善超聲檢查，至少包括肝臟、脾臟、門靜脈、腹腔積液等項(xiàng)目。超聲檢查對(duì)PA-HSOS的診斷有價(jià)值，但過(guò)于依賴超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和水平。因此，超聲僅作為初篩檢查，所有患者都應(yīng)進(jìn)一步完善腹部增強(qiáng)CT和(或)MRI檢查，發(fā)現(xiàn)典型征象者，即可確診為PA-HSOS。同時(shí)，需排除其他已知病因引起相似肝損傷的疾病，如BCS、失代償期肝硬化、感染、酒精性肝損傷及其他藥物性肝損傷等。其他如超聲剪切波彈性成像技術(shù)、超聲造影等檢查的診斷價(jià)值仍需要探索。

對(duì)于實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查不典型的疑診患者，可行肝臟活組織檢查獲取病理支持。若患者合并大量腹水，經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查風(fēng)險(xiǎn)較大。此時(shí)，有條件的單位可采取經(jīng)頸靜脈肝活組織檢查術(shù)(transjugular liver biopsy，TJLB)， 安全性較高[54]。 還可聯(lián)合測(cè)

定肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)評(píng)估門靜脈高壓情況。在HSCT-HSOS的診斷中，國(guó)外報(bào)道HVPG>10 mm Hg敏感度為52%，特異度為91%[14]。HVPG也有一定的預(yù)后判斷價(jià)值，HVPG越高者預(yù)后越差[13]。

對(duì)于臨床懷疑PA-HSOS的患者，如無(wú)法獲得明確服用含PA植物史，可行血清PPAs檢測(cè)，其具有溯源性診斷價(jià)值[2-3]。Gao等[43]的前瞻性研究(包含23例PA-HSOS和17例對(duì)照組)顯示，外周血PPAs檢測(cè)診斷PA-HSOS的敏感度為100%，特異度94.1%(23/24)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值95.8%，陰性預(yù)測(cè)值100%；同時(shí)，PPAs水平越高，預(yù)后越差。但是目前能夠開(kāi)展這項(xiàng)檢查的醫(yī)院較少。

5.2 PA-HSOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷路徑 目前國(guó)際上常用的HSCT-HSOS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)和Baltimore標(biāo)準(zhǔn)[10](表3)。但上述標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度并不明確，且只針對(duì)HSCT-HSOS，未在其他病因的HSOS診斷中得到充分驗(yàn)證[14]。對(duì)于PA-HSOS的診斷，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多在一定程度上借鑒Baltimore和Seattle標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)總結(jié)了115例急性PA-HSOS的臨床和影像特征的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，雖然93.91%的患者血清總膽紅素濃度高于正常值上限(17.1 μmol/L)，但41.74%患者血清總膽紅素≤34.2 μmol/L[42]。這一結(jié)果提示，如果參照Baltimore或Seattle標(biāo)準(zhǔn)中膽紅素水平診斷PA-HSOS，會(huì)有相當(dāng)一部分患者不符合其診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，高達(dá)95%以上PA-HSOS患者有典型的影像學(xué)改變：肝大、增強(qiáng)CT平衡期肝臟不均勻強(qiáng)化、肝段下腔靜脈受壓變細(xì)，超聲檢查發(fā)現(xiàn)門靜脈和脾靜脈血流速度減慢，這些影像學(xué)改變?cè)贐altimore或改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有提及。基于以上事實(shí)和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，參照改良Seattle標(biāo)準(zhǔn)和Baltimore標(biāo)準(zhǔn)，本共識(shí)推薦PA-HSOS診斷的“南京標(biāo)準(zhǔn)”(表3)。PA-HSOS的診斷路徑見(jiàn)圖4。

在確立PA-HSOS診斷的同時(shí)，需考慮病程分期和嚴(yán)重程度分級(jí)，因?yàn)椴煌〕虝r(shí)期的臨床表現(xiàn)和治療不盡相同，不同嚴(yán)重程度的患者預(yù)后差別巨大。然而，目前對(duì)PA-HSOS的病程和嚴(yán)重程度知之甚少，更無(wú)簡(jiǎn)單易用的分層工具。以下參照HSCT-HSOS的標(biāo)準(zhǔn)，是否完全適用還需要進(jìn)一步研究。根據(jù)PA-HSOS病程和臨床表現(xiàn)的不同特點(diǎn)， 大體上可將其分為急性期/亞急性期、慢期。急性期/亞急性期：一般指起病3 d至4周以內(nèi)，患者有腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水，肝臟迅速腫大、叩擊痛，可伴有納差、惡心、嘔吐等癥狀，絕大部分患者可有黃疸。慢性期：病程一般在發(fā)病數(shù)月以后，以腹水和(或)食管胃靜脈曲張破裂出血等門靜脈高壓并發(fā)癥為主要表現(xiàn)，與失代償期肝硬化的臨床表現(xiàn)相似[6,17,55]。按疾病程度分為輕度、中度和重度：輕度HSOS具有自限性，不需要治療；中度HSOS經(jīng)積極的對(duì)癥支持治療尚能恢復(fù)；重度HSOS治療100 d后仍無(wú)好轉(zhuǎn)，多合并多臟器功能衰竭，可導(dǎo)致死亡[14]。但該分度為回顧性，對(duì)臨床治療指導(dǎo)意義有限。

表3 HSOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

注：通過(guò)病理確診需要有典型病理表現(xiàn)：肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血

圖4 PA-HSOS診斷路徑圖

5.3 鑒別診斷

本病主要應(yīng)與BCS鑒別，尤其是單純的肝靜脈阻塞型BCS，兩者容易混淆；另外，PA-HSOS也較易被誤診為肝硬化并發(fā)腹水、急性重型肝炎等。

5.3.1 布-加綜合征(BCS) BCS是由各種原因的肝靜脈及肝后段下腔靜脈阻塞，導(dǎo)致肝靜脈血流出受阻而繼發(fā)的一類疾病。急性期患者主要表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝大、黃疸、頑固性腹水和(或)雙下肢水腫等。臨床上診斷BCS主要依賴影像學(xué)檢查，超聲可見(jiàn)下腔靜脈近心端和(或)肝靜脈有狹窄或閉塞，常伴有尾狀葉腫大、肝靜脈間交通支形成、第三肝門開(kāi)放等特征性表現(xiàn)。病理學(xué)光學(xué)顯微鏡下主要表現(xiàn)為梗阻性淤血性改變，缺少內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、竇周和小葉間靜脈纖維化和膠原蛋白沉積。PA-HSOS時(shí)，肝臟腫大壓迫下腔靜脈造成其狹窄，但肝靜脈變細(xì)且不具備肝靜脈間交通支是其與BCS的重要區(qū)別。對(duì)于一些診斷困難或者疑似病例還可以通過(guò)下腔靜脈造影或者HVPG測(cè)定來(lái)進(jìn)一步明確診斷。雖然BCS和PA-HSOS臨床表現(xiàn)相似，但兩類疾病的發(fā)病機(jī)制與治療不盡相同，因此，鑒別診斷顯得尤為重要。

5.3.2 失代償期肝硬化 如果忽視了服用含PA植物的病史，急性期/亞急性期PA-HSOS易誤診為失代償期肝硬化。慢性期HSOS會(huì)有類似肝硬化的臨床表現(xiàn)，且治療并無(wú)太大差別。但急性期/亞急性期HSOS的表現(xiàn)和治療與肝硬化有明顯不同。HSOS與失代償期肝硬化的鑒別要點(diǎn)包括病史、病理和輔助檢查。失代償期肝硬化患者起病緩慢，病情遷延數(shù)年甚至數(shù)十年，患者常有明確的肝炎病毒感染史、長(zhǎng)期大量飲酒史或自身免疫病等致肝損傷的病因。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、低蛋白血癥、凝血功能異常和脾功能亢進(jìn)等。超聲檢查可見(jiàn)肝臟左右葉比例失調(diào)、體積縮小、實(shí)質(zhì)回聲增粗，門靜脈擴(kuò)張，脾大等。胃鏡檢查可見(jiàn)食管胃靜脈曲張和門靜脈高壓性胃病等表現(xiàn)。PA-HSOS患者肝臟體積增大、實(shí)質(zhì)回聲不均勻，門靜脈無(wú)擴(kuò)張，脾臟一般不腫大，急性期患者食管胃靜脈曲張常常不明顯，但胃腸黏膜水腫常見(jiàn)。失代償期肝硬化患者肝臟病理可發(fā)現(xiàn)假小葉形成、中央靜脈缺失、纖維組織增生等典型改變。急性期PA-HSOS的典型表現(xiàn)是肝竇擴(kuò)張伴出血及淤血，肝腺泡Ⅲ區(qū)為主的肝板結(jié)構(gòu)破壞，中央靜脈內(nèi)膜破壞和淤血，部分慢性期PA-HSOS患者可以出現(xiàn)廣泛的血竇內(nèi)和竇周圍膠原蛋白沉積等病理學(xué)改變。

5.3.3 急性重型肝炎 急性重型肝炎是指因大量肝細(xì)胞壞死而在起病數(shù)天內(nèi)患者出現(xiàn)肝性腦病、腹水和凝血功能障礙的一種嚴(yán)重肝病，具有起病急、預(yù)后差、病死率高等特點(diǎn)。當(dāng)PA-HSOS肝損傷嚴(yán)重時(shí)，臨床表現(xiàn)類似，容易誤診。但急性重型肝炎多有明確病因，包括肝炎病毒感染、藥物誘導(dǎo)、代謝和自身免疫等原因。另外，急性肝炎較少出現(xiàn)大量腹水，當(dāng)重型肝炎出現(xiàn)腹水時(shí)肝臟體積多已縮小，而PA-HSOS多以腹水為突出表現(xiàn)。重型肝炎患者凝血功能嚴(yán)重障礙，而PA-HSOS患者凝血功能大多正?；蜉p度異常。肝組織病理檢查和HVPG測(cè)定有重要鑒別診斷價(jià)值。

推薦意見(jiàn)(5):超聲僅作為初篩檢查，腹部增強(qiáng)CT和(或)MRI檢查的典型表現(xiàn)對(duì)PA-HSOS的診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值(B1)。

推薦意見(jiàn)(6):對(duì)含PA植物服用史不明確的患者，血清PPAs濃度測(cè)定對(duì)臨床懷疑PA-HSOS的患者具有溯源性診斷價(jià)值(B1)。

推薦意見(jiàn)(7):PA-HSOS的診斷推薦“南京標(biāo)準(zhǔn)”：有明確服用含PA植物史，且符合以下3項(xiàng)[腹脹和(或)肝區(qū)疼痛、肝大和腹水；血清總膽紅素升高或其他肝功能異常；典型的增強(qiáng)CT或MRI表現(xiàn)]，或通過(guò)病理確診，同時(shí)排除其他已知病因所致肝損傷。通過(guò)病理確診需要有典型病理表現(xiàn)：肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血(B1)。

推薦意見(jiàn)(8):對(duì)于實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查不典型的疑診患者，建議行肝穿刺活組織檢查，存在大量腹水者，為降低操作相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，可采用TJLB，并可行HVPG測(cè)定評(píng)估門靜脈壓力(B1)。

推薦意見(jiàn)(9):PA-HSOS需注意與BCS、失代償期肝硬化、急性重型肝炎等疾病鑒別(A1)。

6 治療

6.1 治療原則 所有疑診患者均應(yīng)停止服用含PA植物。對(duì)癥支持治療是PA-HSOS的基礎(chǔ)治療方案，包括保肝、利尿、改善微循環(huán)等，應(yīng)當(dāng)盡早開(kāi)始。腹水嚴(yán)重且藥物治療無(wú)效時(shí)可考慮腹腔置管引流，當(dāng)液體潴留和嚴(yán)重腎功能下降時(shí)，需要進(jìn)行血液透析或血液濾過(guò)。合并多臟器功能衰竭的患者應(yīng)當(dāng)入住監(jiān)護(hù)病房。急性期/亞急性期患者在排除禁忌情況下，建議給予抗凝治療。內(nèi)科治療效果不佳者，可行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)(TIPS)控制頑固性腹水和門靜脈高壓[56]。對(duì)于合并肝衰竭內(nèi)科治療不佳的患者，可考慮行肝移植術(shù)。

6.2 對(duì)癥支持治療 對(duì)癥支持治療對(duì)于急性期/亞急性期患者尤為重要。保肝治療可以改善肝臟淤血缺氧對(duì)肝細(xì)胞造成的損傷，為肝細(xì)胞的再生及肝功能的恢復(fù)提供有利的內(nèi)環(huán)境。目前臨床常用的保肝藥物主要有多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、谷胱甘肽等藥物，合并肝內(nèi)膽汁淤積或高膽紅素血癥時(shí)，可以選擇熊去氧膽酸和(或)S-腺苷蛋氨酸治療。利尿治療首選口服呋塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合應(yīng)用。如利尿劑無(wú)效，可以在B超定位下進(jìn)行腹腔穿刺，同時(shí)配合大量白蛋白輸注。對(duì)于改善微循環(huán)的藥物如前列腺素E1、活血化瘀類中藥等在PA-HSOS治療中的作用尚不確切[57-58]。綜合國(guó)內(nèi)各大型醫(yī)院相關(guān)病例報(bào)道(以PA-HSOS為主)結(jié)果顯示，僅給予以對(duì)癥支持治療為主的內(nèi)科治療，PA-HSOS的病死率為12.2%～78.6%[7,20-21,59]。由于各單位報(bào)道病例數(shù)量、病情輕重程度、病程時(shí)間、具體治療方案均不同，故病死率差異較大，但大多數(shù)報(bào)道病死率在40%以上[60-62]。對(duì)癥支持治療雖然無(wú)法從根本上逆轉(zhuǎn)PA-HSOS患者的病理生理學(xué)改變，但是可能通過(guò)相關(guān)治療減輕水鈉潴留，修復(fù)受損的肝細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)肝功能早日恢復(fù)。

6.3 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素對(duì)PA-HSOS的療效仍存在爭(zhēng)議。國(guó)外在HSCT-HSOS中的相關(guān)激素應(yīng)用研究提示其可能有效。2013年英國(guó)指南推薦大劑量激素沖擊可以用于HSCT-HSOS的治療，但需關(guān)注感染的風(fēng)險(xiǎn)，且證據(jù)等級(jí)偏低[10]。糖皮質(zhì)激素在PA-HSOS中應(yīng)用的證據(jù)主要來(lái)自于國(guó)內(nèi)幾個(gè)單位的基礎(chǔ)研究和小樣本臨床病例報(bào)道[7,20-21,63]，療效尚不能確定。

6.4 抗凝治療 存在腹水、黃疸等表現(xiàn)的急性期/亞急性期患者是抗凝治療的主要人群，并應(yīng)盡早開(kāi)始。禁忌證主要是合并嚴(yán)重出血疾病或出血傾向?？鼓幬锸走x低分子肝素，亦可聯(lián)合或序貫口服維生素K拮抗劑(華法林)。低分子肝素安全性較普通肝素高，出血不良反應(yīng)少，大多數(shù)患者使用時(shí)無(wú)需監(jiān)測(cè)。建議劑量為100 IU/Kg，每12 h 1次，皮下注射，腎功能不全者慎用。華法林是長(zhǎng)期抗凝治療的主要口服藥物，療效評(píng)估需監(jiān)測(cè)凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。治療劑量范圍窄，個(gè)體差異大，藥效易受多種食物和藥物影響。抗凝強(qiáng)度：建議INR為2.0～3.0，這一強(qiáng)度可能既滿足較佳的抗凝強(qiáng)度，也有較好的安全性。初始劑量：建議口服起始劑量為1.25～3 mg/d(即半片～1片，國(guó)內(nèi)主要規(guī)格為2.5 mg和3 mg)，高齡、肝功能嚴(yán)重受損等患者初始劑量可適當(dāng)降低。劑量調(diào)整：口服2～3 d后開(kāi)始測(cè)定INR，并定期監(jiān)測(cè)，劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，如連續(xù)2次測(cè)得INR不達(dá)標(biāo)，再考慮調(diào)整劑量(一般為加或減1/4片)，待劑量穩(wěn)定后可4周監(jiān)測(cè)1次?？鼓委煹闹饕涣挤磻?yīng)是出血，包括輕微出血和嚴(yán)重出血?？鼓委?周后通過(guò)臨床表現(xiàn)、肝功能、影像學(xué)檢查結(jié)果評(píng)估效果，如治療有效，繼續(xù)抗凝至3個(gè)月以上；如治療無(wú)效，停止抗凝，考慮其他治療措施。其他抗凝藥物缺乏經(jīng)驗(yàn)。

國(guó)內(nèi)部分單位在PA-HSOS的治療中有使用肝素或低分子肝素抗凝的小樣本報(bào)道，治愈和好轉(zhuǎn)率達(dá)70%～88.9%[8,27,64-65]。王軼等[66]在一項(xiàng)單中心回顧性研究中總結(jié)了連續(xù)85例PA-HSOS患者不同治療方案的中長(zhǎng)期隨訪結(jié)果：22例未抗凝患者中，14例死亡(63.6%)；63例采用低分子肝素聯(lián)合口服華法林抗凝治療的患者中，6例死亡(9.5%)，36例治愈(57.1%)，21例因抗凝2周未見(jiàn)改善行TIPS治療的患者中20例癥狀明顯改善；兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，所有采用抗凝治療的患者均未發(fā)生因聯(lián)合使用低分子肝素和華法林導(dǎo)致的并發(fā)癥(如嚴(yán)重大出血)?；谝陨辖Y(jié)果，建議急性期/亞急性期的PA-HSOS患者應(yīng)盡早給予抗凝治療。

6.5 TIPS 目前有幾篇小樣本研究報(bào)道了TIPS治療急性期HSCT-HSOS的效果，療效各異[67-68]。一篇包括10例重度HSCT-HSOS的病例報(bào)道顯示5例TIPS術(shù)后10 d內(nèi)死亡，而另外5例顯著好轉(zhuǎn)[69]。2011年意大利推薦意見(jiàn)指出，行TIPS治療的HSCT-HSOS患者存活率為20%，如果患者已經(jīng)合并多臟器功能衰竭，TIPS為時(shí)已晚[13]。這可能是由于大部分HSCT-HSOS患者合并有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，基礎(chǔ)情況差，影響TIPS治療的效果。但是PA-HSOS患者一般不合并致命性基礎(chǔ)疾病。王軼等[70]報(bào)道23例PA-HSOS患者，在對(duì)癥支持或聯(lián)合抗凝治療無(wú)效后行TIPS治療，1例死于手術(shù)并發(fā)癥，大部分患者在術(shù)后1周左右腹水明顯消退，隨訪期內(nèi)22例均存活，僅2例術(shù)后發(fā)生肝性腦病(9.1%)，肝性腦病發(fā)生率顯著低于因肝硬化行TIPS的患者。因此，TIPS對(duì)于內(nèi)科治療無(wú)效的PA-HSOS患者能夠明顯改善腹水及門靜脈高壓。但TIPS是否能夠改善遠(yuǎn)期預(yù)后還需要更長(zhǎng)的隨訪觀察[12,56]。

6.6 肝移植術(shù) 肝移植是治療多種終末期肝病的有效方法。目前有個(gè)別報(bào)道表明肝移植可以改善HSCT-HSOS患者預(yù)后，但限于器官供應(yīng)短缺尚無(wú)足夠證據(jù)支持[12]。迄今國(guó)內(nèi)尚無(wú)PA-HSOS患者行肝移植的研究文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)于合并肝衰竭經(jīng)過(guò)內(nèi)科治療無(wú)效的患者，可考慮行肝移植。

6.7 其他治療 去纖苷(defibrotide，DF)是唯一被證明有效的預(yù)防和治療HSCT-HSOS的藥物[10]，歐洲藥品管理局在2014年批準(zhǔn)DF用于治療重度HSCT-HSOS。但由于DF在我國(guó)未上市，故對(duì)PA-HSOS的療效尚不清楚。一些小樣本研究或個(gè)案報(bào)道采用諸如抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)[71]、重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白[72]、N-乙酰半胱氨酸(NAC)[73]、重組人組織型纖溶酶原激活因子(tissue type plasminogen activator，t-PA)[74]等治療HSCT-HSOS，但療效尚不確定，且國(guó)內(nèi)對(duì)PA-HSOS治療缺乏經(jīng)驗(yàn)，仍需要進(jìn)一步研究。

推薦意見(jiàn)(10):對(duì)癥支持是PA-HSOS的基礎(chǔ)治療(B1)。

推薦意見(jiàn)(11):急性期/亞急性期PA-HSOS患者排除禁忌癥后應(yīng)盡早給予抗凝治療，可選擇單用低分子肝素或酌情聯(lián)用華法林，亦可序貫口服華法林(B1)。

推薦意見(jiàn)(12):糖皮質(zhì)激素、前列腺素E1等治療PA-HSOS療效尚不確定(D1)。

推薦意見(jiàn)(13):對(duì)于內(nèi)科治療效果不佳者，在充分評(píng)估獲益及風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮行TIPS控制頑固性腹水和門靜脈高壓(B1)。

推薦意見(jiàn)(14):對(duì)于合并肝衰竭內(nèi)科治療無(wú)效的患者，可考慮行肝移植術(shù)(C1)。

7 展望

對(duì)于PA-HSOS，首先要加強(qiáng)宣傳，引導(dǎo)人們?cè)卺t(yī)師或藥師指導(dǎo)下正規(guī)使用含PA植物，切勿私自口服。同時(shí)，應(yīng)該通過(guò)基層社會(huì)管理的力量教育群眾認(rèn)識(shí)含PA植物的巨大危害，甄別參三七和土三七。PA-HSOS的發(fā)病機(jī)制、病情評(píng)估及治療措施等方面還有許多不清楚的地方，有待進(jìn)一步研究。

推薦意見(jiàn)(15):加強(qiáng)宣教，引導(dǎo)人們?cè)卺t(yī)師或藥師指導(dǎo)下正規(guī)使用含PA植物(A1)。

參加本共識(shí)撰寫和討論的專家人員名單(排名不分先后，按姓氏漢語(yǔ)拼音為序)：白文元、陳東風(fēng)、陳駿、陳立剛、馮纓、高艷景、韓浩、何健、胡錫琪、姜海行、李良平、劉杰、劉玉蘭、陸倫根、馬雄、宓余強(qiáng)、聶勇戰(zhàn)、沈薇、沈錫中、唐涌進(jìn)、田德安、王紅玲、王吉耀、王江濱、王軼、謝渭芬、徐有青、徐肇敏、許國(guó)強(qiáng)、許建明、楊建、楊麗、楊玲、楊云生、張峰、張明、張瑋、周新民、諸葛宇征、朱斌、朱萱、鄒曉平

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引證本文：Cooperative Group for Hepatic and Gall Diseases, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association. Expert consensus on diagnosis and treatment of quinazoline alkaloids-related sinusoidal obstruction syndrome (2017, Nanjing)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1627-1637. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組. 吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017年，南京)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1627-1637.

(本文編輯：劉曉紅)

Expertconsensusondiagnosisandtreatmentofpyrrolidinealkaloids-relatedsinusoidalobstructionsyndrome(2017,Nanjing)

CooperativeGroupforHepaticandGallDiseases,ChineseSocietyofGastroenterology,ChineseMedicalAssociation

hepatic veno-occlusive disease; diagnosis; therapy； consensus

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.003

2017-07-26；

：2017-07-26。

江蘇省消化系統(tǒng)疾病及消化道腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心 (YXZXB2016002)

諸葛宇征，電子信箱：yuzheng9111963@aliyun.com。

R575

：B

：1001-5256(2017)09-1627-11