李繁，黎仕煥，黃奕弟

（1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 麻醉科，海南 ?？?571100；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院解剖教研室，海南 海口 570102）

亞麻醉、鎮(zhèn)靜及麻醉劑量丙泊酚對(duì)高脂血癥大鼠空間記憶及海馬組織的影響

李繁1，黎仕煥1，黃奕弟2

（1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 麻醉科，海南 ?？?571100；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院解剖教研室，海南 海口 570102）

目的探討亞麻醉、鎮(zhèn)靜及麻醉劑量丙泊酚對(duì)高脂血癥大鼠的空間記憶及海馬組織的影響。方法65只健康成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為基礎(chǔ)性喂養(yǎng)組（15只）和高脂飼料喂養(yǎng)組（50只），喂養(yǎng)6周后隨即抽取10只測(cè)定血脂。將復(fù)制模型成功的40只大鼠隨機(jī)分為4組：A組腹腔注射生理鹽水75 mg/kg；B、C、D組分別腹腔注射亞麻醉（10 mg/kg）、鎮(zhèn)靜（30 mg/kg）及麻醉劑量（375 mg/kg）丙泊酚（濃度為1%），連續(xù)給藥 5 d，給藥后20 min以及第6～7天均進(jìn)行Morris水迷宮訓(xùn)練，測(cè)定空間記憶能力；給藥后第8天，斷頭取腦，獲得海馬組織，測(cè)定其中Tau蛋白磷酸化水平、Caspase-3表達(dá)水平和γ氨基丁酸（GABA）水平。結(jié)果隨著給藥和訓(xùn)練天數(shù)增加，4組大鼠的逃避潛伏期縮短（P＜0.05）；C組和D組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的逃避潛伏期高于A組和B組（P＜0.05），且D組高于C組（P＜0.05）；第7天空間搜索實(shí)驗(yàn)時(shí)，C組和D組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)低于A組和B組（P＜0.05），且D組低于C組（P＜0.05）；C組和D組大鼠海馬組織中GABA含量、陽(yáng)性細(xì)胞平均光密度值高于A組和B組（P＜0.05），且D組高于C組（P＜0.05）。結(jié)論鎮(zhèn)靜和麻醉劑量的丙泊酚會(huì)降低高脂血癥大鼠的空間記憶能力，可能與海馬組織中GABA的高水平和Tau蛋白過(guò)度磷酸化有關(guān)。

丙泊酚；高脂血癥；空間記憶；海馬組織

麻醉是減輕高脂血癥患者手術(shù)疼痛重要手段[1]。然而，30%～50%的患者麻醉蘇醒后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD），臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶功能減退（13.6%）、執(zhí)行能力下降（8.4%）以及兩者皆有（2.9%）[2]，因此，研究麻醉藥物的作用機(jī)制，闡明其對(duì)高脂血癥患者空間記憶能力和海馬組織的影響，對(duì)于高脂血癥手術(shù)患者臨床麻醉具有重要意義。丙泊酚[3]是常用的麻醉藥物，起效快、作用時(shí)間短，副作用少。鎮(zhèn)靜和麻醉劑量的丙泊酚均會(huì)損傷高脂血癥大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，但其機(jī)制研究報(bào)道較少[4]。本研究分別給高脂血癥大鼠腹腔注射亞麻醉、鎮(zhèn)靜和麻醉劑量的丙泊酚，觀察其對(duì)高脂血癥大鼠的空間記憶及海馬組織的影響，以期為丙泊酚臨床應(yīng)用劑量選擇提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及模型復(fù)制

65只健康成年雄性SD大鼠（南京江寧青龍山動(dòng)物繁殖廠提供），體重（208±18.4）g。所有大鼠復(fù)制模型前適應(yīng)性喂養(yǎng)2周，隨后依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：基礎(chǔ)性喂養(yǎng)組（15只）和高脂飼料喂養(yǎng)組（50只），前者喂養(yǎng)基礎(chǔ)飼料，后者喂養(yǎng)高脂飼料，喂養(yǎng)6周。高脂飼料配方如下：基礎(chǔ)飼料78.3%，豬油10%，蛋黃粉5%，蔗糖5%，膽固醇（上海如吉有限公司）1%，脫氧膽酸鈉0.5%，丙基硫氧嘧啶0.2%。待喂養(yǎng)6周后，分別隨機(jī)抽取10只大鼠，尾靜脈采血，全自動(dòng)生化儀（日本Olympus公司）測(cè)定血脂，以高脂飼料喂養(yǎng)組血清膽固醇量高于基礎(chǔ)性喂養(yǎng)組（P＜0.05）視為復(fù)制模型成功[5]。測(cè)定結(jié)果表明，高脂飼料喂養(yǎng)組血清膽固醇量（4.72±0.41）mmol/L高于基礎(chǔ)性喂養(yǎng)組（2.70±0.24）mmol/L（P ＜0.05），復(fù)制模型成功。

1.2 分組方法及給藥方案

將剩余高脂飼料喂養(yǎng)組40只大鼠隨機(jī)分為4組，每組10只：A組為對(duì)照組，腹腔注射生理鹽水75 mg/kg；B組為亞麻醉劑量組，腹腔注射10 mg/kg丙泊酚（1%，阿斯利康）；C組為鎮(zhèn)靜劑量組，腹腔注射30 mg/kg丙泊酚；D組為麻醉劑量組，腹腔注射75 mg/kg丙泊酚。所有大鼠在1～5 d的Morris水迷宮（上海移數(shù)有限公司）訓(xùn)練前20 min注射，6～7 d不注射。D組大鼠翻正反射恢復(fù)后20 min開(kāi)始訓(xùn)練。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 空間記憶能力測(cè)試 采用Morris水迷宮檢測(cè)[6]，主要包括航行定位能力和空間搜索能力。1～5 d進(jìn)行定位航行實(shí)驗(yàn)，即從離平臺(tái)最遠(yuǎn)的第一象限，將大鼠背對(duì)著平臺(tái)置于水中，記錄大鼠找到平臺(tái)的時(shí)間，若超過(guò)120 s，則記為120 s；第6天進(jìn)行定位航行附加實(shí)驗(yàn)，即將入水點(diǎn)改為平臺(tái)毗鄰的左側(cè)象限，其余操作同定位航行實(shí)驗(yàn)，記錄時(shí)間；第7天進(jìn)行空間搜索實(shí)驗(yàn)，撤掉平臺(tái)，記錄大鼠在120 s內(nèi)穿過(guò)平臺(tái)的次數(shù)。

1.3.2 海馬組織 在第8天時(shí)，大鼠心臟灌注，斷頭取腦，取出海馬組織，制備成標(biāo)本，部分采用尼氏染色，觀察海馬組織神經(jīng)元和椎體細(xì)胞狀況；同時(shí)，取剩余組織，采用免疫組織化學(xué)染色的方法測(cè)定海馬神經(jīng)元Tau蛋白磷酸化水平和Caspase-3表達(dá)水平，并測(cè)定其中γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）水平。GABA測(cè)定方法為：取海馬組織置于5 ml容量瓶中，加入2 ml水，渦旋，超聲25 min，加入1 ml磺基水楊酸（4%），加水定容，離心5000r/min，5 min，取上清液，0.45μm濾膜過(guò)濾，L-8800型氨基酸自動(dòng)分析儀測(cè)定（日本Hitachi有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間計(jì)量資料比較及重復(fù)測(cè)定計(jì)量資料比較采用方差分析，在方差分析的基礎(chǔ)上采用SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量丙泊酚對(duì)大鼠航行能力的影響

隨著給藥和訓(xùn)練天數(shù)增加，4組大鼠的逃避潛伏期經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）；C組和D組大鼠同一時(shí)間點(diǎn)的逃避潛伏期與A組和B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（C組和A組比較，C組和B組比較，D組和A組比較，D組和B組比較，均P=0.000），且D組大鼠同一時(shí)間點(diǎn)的逃避潛伏期與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。見(jiàn)圖1。

2.2 不同劑量丙泊酚對(duì)大鼠空間搜索能力的影響

第7天空間搜索實(shí)驗(yàn)時(shí)，C組和D組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)與A組和B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（C組和 A組比較，q=9.730，P=0.000；C組和 B組比較，q=6.325，P=0.000；D 組和 A 組比較，q=17.028，P=0.000；D 組和 B 組比較，q=13.622，P=0.000），D組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=7.298，P=0.000）。見(jiàn)圖 2。

表1 不同劑量丙泊酚對(duì)大鼠航行能力的影響 （n=10，±s）

表1 不同劑量丙泊酚對(duì)大鼠航行能力的影響 （n=10，±s）

組別P值A(chǔ) 組 78.3±5.1 69.4±7.1 45.1±3.9 26.0±2.8 20.9±2.6 15.9±1.9 377.821 0.000 B 組 79.1±6.0 71.0±6.2 45.9±4.0 25.8±3.2 23.1±2.0 20.1±2.9 350.558 0.000 C 組 91.6±4.0 81.0±4.3 65.9±5.1 43.7±7.1 33.8±2.5 28.1±3.2 325.107 0.000 D 組 103.5±10.6 91.7±6.7 83.1±4.3 63.2±10.7 54.3±5.3 48.9±5.0 83.922 0.000第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天F值

2.3 海馬組織尼氏染色結(jié)果比較

4組大鼠CA1區(qū)海馬錐體細(xì)胞層和顆粒細(xì)胞層均為帶狀分布，尼氏小體體積大，數(shù)量多，排列緊湊，無(wú)細(xì)胞缺失，顏色較深。見(jiàn)圖3。

2.4 海馬組織中C aspase-3表達(dá)和G ABA含量比較

C組和D組大鼠海馬組織中GABA含量與A組和B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（C組和A組比較，q=8.744，P=0.000；C 組和 B 組比較，q=7.693，P=0.000；D 組和 A 組比較，q=14.411，P=0.000；D組和 B 組比較，q=13.360，P=0.000），D 組大鼠海馬組織中GABA含量與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=5.667，P=0.000）。見(jiàn)圖 4。

2.5 海馬組織中Tau磷酸化比較

C 組（32.4±3.8）和 D 組（40.5±2.4）大鼠海馬CA3區(qū)陽(yáng)性細(xì)胞平均光密度值與A組（18.0±2.3）和B組（20.3±2.1）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（C組與A組比較，q=16.665，P=0.000；C組與B組比較，q=13.995，P=0.000；D 組與 A 組比較，q=26.024，P=0.000；D 組與 B 組比較，q=23.364，P=0.000），且 D組大鼠平均光密度值與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（q=9.369，P=0.000）。見(jiàn)圖 5、6。

圖1 不同劑量丙泊酚對(duì)大鼠航行能力的影響

圖2 不同劑量丙泊酚對(duì)大鼠空間搜索能力的影響

圖3 4組大鼠海馬組織尼氏染色結(jié)果 （100μm）

圖4 海馬組織中G ABA含量（A）和C aspase-3表達(dá)（B）

圖5 不同劑量丙泊酚對(duì)大鼠Tau磷酸化的影響 （×300）

圖6 不同劑量丙泊酚對(duì)大鼠Tau磷酸化的影響

3 討論

隨著醫(yī)療水平的提高，外科手術(shù)的焦點(diǎn)已從降低死亡率轉(zhuǎn)變?yōu)闇p少心腦血管系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生率[7]。研究表明[8]，麻醉和高血脂是引起術(shù)后大腦并發(fā)癥的高危因素，患者多表現(xiàn)為譫妄、中風(fēng)和認(rèn)知功能障礙。丙泊酚是臨床常用的麻醉藥物之一，有研究表明[9]，丙泊酚麻醉患者術(shù)后常伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙，患者學(xué)習(xí)和記憶能力下降，可能與丙泊酚抑制海馬乙酰膽堿的釋放有關(guān)，但目前對(duì)于丙泊酚對(duì)認(rèn)知功能影響的機(jī)制仍存爭(zhēng)議。

海馬是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵部位，而Morris水迷宮是學(xué)習(xí)和記憶研究的最佳模型，動(dòng)物的逃避潛伏期與其空間信息獲取能力呈正相關(guān)；在空間搜索實(shí)驗(yàn)時(shí)，穿越平臺(tái)次數(shù)越多，記憶越強(qiáng)。本研究中，高血脂癥大鼠丙泊酚給藥后，1～5 d進(jìn)行定位航行實(shí)驗(yàn)時(shí)，大鼠逃避潛伏期逐漸縮短，符合學(xué)習(xí)記憶圖的趨勢(shì)，但組間比較時(shí)，C組和D組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的逃避潛伏期高于A組和B組，D組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的逃避潛伏期高于C組，表明鎮(zhèn)靜和麻醉劑量的丙泊酚干擾了大鼠定位和尋找平臺(tái)的能力，且隨著劑量增加，這種干擾作用越強(qiáng)。在第6天時(shí)，C組和D組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的逃避潛伏期高于A組和B組，D組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)的逃避潛伏期高于C組，表明停藥1 d時(shí)，大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力仍未恢復(fù)；第7天空間搜索實(shí)驗(yàn)時(shí)，C組和D組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)低于A組和B組，且D組低于C組，說(shuō)明C、D組大鼠空間記憶能力下降，且D組下降更為嚴(yán)重。而在整個(gè)空間記憶實(shí)驗(yàn)時(shí)，A組和B組的逃避潛伏期、穿越平臺(tái)次數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明單次或多次的腹腔注射亞麻醉劑量的丙泊酚均不會(huì)影響高脂血癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，與VESELIS等[10]研究一致。

目前，丙泊酚對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能影響及其機(jī)制研究報(bào)道均以海馬研究最多。丙泊酚主要作用于突觸，通過(guò)調(diào)節(jié)突觸前膜遞質(zhì)釋放和前后膜受體的功能起到麻醉作用。在麻醉過(guò)程中，丙泊酚可改變突觸形態(tài)，從而抑制神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，使得海馬突觸致密物變薄、活性區(qū)域減少，進(jìn)而降低大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力[11]。丙泊酚降低大鼠學(xué)習(xí)記憶能力可從3個(gè)方面分析：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)Glu/GABA是調(diào)控學(xué)習(xí)記憶的重要組分，其中Glu起正性調(diào)節(jié)作用，GABA起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也是丙泊酚麻醉的作用點(diǎn)。對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究顯示[12]，GABA的作用減弱或增強(qiáng)均會(huì)損傷記憶功能。本研究中，C組和D組大鼠海馬組織中GABA含量高于A組和B組，且D組大鼠海馬組織中GABA含量高于C組，表明丙泊酚可通過(guò)升高GABA含量而影響大鼠認(rèn)知功能，并呈劑量依賴性。②研究表明[13]，全身麻醉藥物可能引起大鼠神經(jīng)元凋亡或退行性改變，引起神經(jīng)后遺癥，如DMITRIEV等[14]發(fā)現(xiàn)60 mg/kg的丙泊酚會(huì)引起10 d幼鼠腦神經(jīng)細(xì)胞退行性改變。本研中，4組大鼠海馬組織中表達(dá)Caspase的細(xì)胞數(shù)目無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HE染色顯示神經(jīng)細(xì)胞正常，可能是由于本實(shí)驗(yàn)采用的成年大鼠所致。③老年斑和Tau蛋白過(guò)度磷酸化是阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病的關(guān)鍵步驟，而AD患者主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力下降，LUAN等[15]證實(shí)了老年斑和Tau蛋白過(guò)度磷酸化與麻醉術(shù)后認(rèn)知功能障礙相關(guān)。Tau蛋白過(guò)度磷酸化會(huì)導(dǎo)致微管崩解，軸突變性，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的合成、運(yùn)輸釋放以及攝取等受到影響，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞間物質(zhì)運(yùn)輸障礙從而引起神經(jīng)退行性變。張亮等[16]推測(cè)丙泊酚損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶能力與老年斑和Tau蛋白過(guò)度磷酸化有關(guān)。本研究中，C組和D組大鼠海馬CA3區(qū)陽(yáng)性細(xì)胞平均光密度值高于A組和B組，且D組大鼠平均光密度值高于C組，說(shuō)明學(xué)習(xí)記憶能力于Tau蛋白過(guò)度磷酸化密切相關(guān)，但這種相關(guān)性還有待于進(jìn)一步研究。

總之，單次或多次的腹腔注射亞麻醉劑量的丙泊酚均不會(huì)影響高脂血癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，而鎮(zhèn)靜和麻醉劑量的丙泊酚會(huì)降低高脂血癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能力，劑量越高，損傷越為嚴(yán)重，其機(jī)制可能與GABA的高水平及Tau蛋白過(guò)度磷酸化有關(guān)。

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（張蕾 編輯）

Influence of subanesthesia,sedation and anesthesia doses of Propofol on spatial memory and hippocampal tissues in rats with hyperlipidemia

Fan Li1,Shi-huan Li1,Yi-di Huang2
(1.Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital,Hainan Medical University,Haikou,Hainan 571100,China;2.Department of Anatomy,the First Affiliated Hospital,Hainan Medical University,Haikou,Hainan 570102,China)

ObjectiveTo discuss the influence of subanesthesia,sedation and anesthesia doses of Propofol on learning and memory functions,hippocampal tissues in rats with hyperlipidemia.MethodsTotally 65 healthy adult male SD rats were randomly divided into basic diet group(15 rats)and high-fat diet group(50 rats).After 6 weeks of feeding,10 rats were used for measurement of blood lipids.The 40 rats of successful model were randomly divided into 4 groups.Group A had intraperitoneal injection of saline 75 mg/kg;groups B,C and D were anesthetized by intraperitoneal injection of subanesthetic(10 mg/kg),sedation(30 mg/kg)and anesthetic(375 mg/kg)doses of 1%Propofol for 5 consecutive days.Morris water maze training was carried out and spatial memory was measured 20 min and 6-7 days after drug administration.On the 8th day after the first administration,the hippocampal tissues were obtained to measure the level of Tau protein phosphorylation,caspase-3 expression level and γ-amino butyric acid(GABA)level.ResultsWith the increase of the days of drug administration and training,the escape latency was significantly shortened in the 4 groups(P＜0.05).The escape latency in the groups C and Dat different time points was significantly longer than that in the groups A and B(P＜0.05),and the escape latency in the group D was significantly longer than that in the group C(P＜0.05).In the search space experiments on the 7th day,the platform-crossing times of the groups C and D were significantly fewer than those of the group A and B(P＜0.05),and the platform-crossing times of the group D were significantly fewer than those of the group C(P＜0.05);the GABA content of the hippocampal tissues and the average optical density of positive cells were significantly higher in the groups C and D than in the groups A and B(P＜0.05),and significantly higher in the group D than in the group C(P＜0.05).ConclusionsSedation and anesthesia doses of Propofol can reduce the spatial memory in hyperlipidemia rats,which may be associated with high levels of GABA in hippocampus and Tau protein hyperphosphorylation.

Propofol;hyperlipidemia;spatial memory;hippocampal tissue

R-332

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.13.006

1005-8982（2017）13-0028-05

2016-12-20

黎仕煥，E-mail：lsh1982924@163.com；Tel：13876346001