趙慶勝

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266042)

5-溴吲哚-3-甲醇的合成

趙慶勝

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266042)

5-溴吲哚-3-甲醇是一種重要的有機(jī)中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥和醫(yī)藥的合成，并且能抑制動(dòng)物細(xì)胞的癌變。以吲哚為原料，利用“吲哚-吲哚啉-吲哚衍生物”合成法，通過(guò)對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行探索與優(yōu)化，合成了5-溴吲哚。5-溴吲哚通過(guò)維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)生成5-溴吲哚-3-甲醛，后經(jīng)NaBH4還原制得5-溴吲哚-3-甲醇。該合成路徑操作簡(jiǎn)便、條件溫和、收率較高。

5-溴吲哚；維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)；還原反應(yīng)；5-溴吲哚-3-甲醇

吲哚及其衍生物是重要的化工原料和精細(xì)化工產(chǎn)品，同時(shí)也是重要的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域[1-2]。自1978年Wattenberg[3]等報(bào)道了吲哚-3-甲醇可以抑制大鼠腫瘤細(xì)胞以來(lái)，人們就通過(guò)不同動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了吲哚-3-甲醇及其衍生物對(duì)乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌和肝癌等具有較強(qiáng)的抑制作用[4-7]。吲哚-3-甲醇類(lèi)衍生物幾乎無(wú)副作用而且又具有多方面的抗癌活性，有望成為新一代抗癌劑[8]。通過(guò)對(duì)吲哚-3-甲醇的母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使其引入不同的取代基團(tuán)，以期獲得活性更高的化學(xué)抗癌劑。

本文首先采用“吲哚-吲哚啉-吲哚衍生物”合成法合成了5-溴吲哚(4)。以吲哚(1)為原料，先與亞硫酸氫鈉溶液反應(yīng)生成2-磺酸鈉吲哚啉(2)，與乙酸酐反應(yīng)生成N-乙?；?2-磺酸鈉吲哚啉(3)，再與液溴反應(yīng)制得5-溴吲哚(4)。然后通過(guò)維爾斯邁爾-哈克(Vilsmeier-Haack)反應(yīng)生成5-溴吲哚-3-甲醛(5)，經(jīng)還原制得5-溴吲哚-3-甲醇(6)。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)未見(jiàn)關(guān)于化合物5-溴吲哚-3-甲醇合成的報(bào)道。本文具體合成路線(xiàn)如圖1。

圖1 5-溴吲哚-3-甲醇合成路線(xiàn)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

NMR500型核磁共振譜儀(德國(guó)Bruck公司)，XT-4顯微熔點(diǎn)儀(鄭州予華儀器制造有限公司)，吲哚(上海展云化工有限公司)，實(shí)驗(yàn)所用主要試劑為分析純。

1.2 2-磺酸鈉吲哚啉(2)的合成

向250 mL三口瓶中加入吲哚1 (5.85 g，50 mmol)，20 mL無(wú)水乙醇，然后緩慢滴加26.9%的NaHSO3溶液55 mL，室溫下攪拌反應(yīng)20 h，有白色固體析出。抽濾，乙酸乙酯洗滌，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，干燥得白色粉末10.34 g，產(chǎn)率為95.7%。

1.3 N-乙?；?2-磺酸鈉吲哚啉(3)的合成

向裝有機(jī)械攪拌的250 mL三口瓶中加入2 (9.7 g，45 mmol)，60 mL乙酸酐，70℃下反應(yīng)2 h，反應(yīng)液變粘稠，再添加40 mL乙酸酐，于90℃下反應(yīng)半小時(shí)，冷卻至室溫，抽濾，乙酸乙酯洗滌，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，真空干燥得白色固體粉末9.93 g，產(chǎn)率為88.6%。

1.4 5-溴吲哚(4)的合成

向100 mL三口瓶中加入3 (4.98 g，20 mmol)，35mL蒸餾水，0～5℃下緩慢滴加4.3 g液溴，攪拌反應(yīng)1 h，再升至室溫反應(yīng)1 h，然后加入適量的亞硫酸氫鈉除去未反應(yīng)的液溴，再向反應(yīng)液中加入一定量的20%的NaOH溶液，回流反應(yīng)24 h，將反應(yīng)液冷卻，抽濾，環(huán)己烷重結(jié)晶，干燥得土黃色固體4。

4: 5-溴吲哚，土黃色固體，m.p.90～91℃(文獻(xiàn)值[9]為90～92℃)。1H NMR (500MHz, CDCl3)，δ：6.49(d,1H,CH=C)，7.21 (d, 1H, CH-N)，7.25～7.28(m, 2H, ArH)，7.77(s, 1H, ArH)，8.19(s, 1H, NH)。

1.5 5-溴吲哚-3-甲醛(5)的合成

向裝有磁力攪拌的100 mL三口瓶中加入4 (3.92 g，20 mmol)，DMF 15 mL，冰鹽浴條件下緩慢滴加POCl35 mL，待滴加完畢，升溫至50℃，反應(yīng)1.5 h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用20%的NaOH溶液調(diào)至pH值=8，抽濾，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，干燥得5。

5：5-溴吲哚-3-甲醛，產(chǎn)率96.4%，淡黃色晶體，m.p.204～205℃(文獻(xiàn)值[10]為205～206℃)。1H NMR (500MHz, DMSO)，δ：7.38～7.50 (m,2H, ArH)，8.21 (d, 1H,C=CH)，8.34 (s, 1H, ArH)，9.92 (s, 1H, CHO)，12.30(s, 1H, NH)。

1.6 5-溴吲哚-3-甲醇(6)的合成

向裝有磁力攪拌的100 mL三口瓶中加入無(wú)水乙醇10 mL、四氫呋喃10 mL和5 (2.96 g，13.2 mmol)，然后分批次加入一定量的NaBH4，室溫下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，加入15 mL飽和Na2CO3溶液淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液用20 mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層再分別用10 mL飽和Na2CO3溶液、10 mL蒸餾水、10 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，水相再用15 mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相。經(jīng)旋蒸、干燥得6。

6：5-溴吲哚-3-甲醇，橙黃色固體，m.p.122～124℃。1H NMR (500MHz, DMSO)，δ：4.61 (s, 2H, CH2)，4.84 (s, 1H, OH)，7.18(m, 1H, ArH)，7.29(d,1H, C=CH)，7.32 (d, 1H, ArH)，7.78(d,1H, ArH)，11.09(s, 1H, NH)。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同pH值對(duì)化合物4收率的影響

在反應(yīng)時(shí)間和溫度及其它條件不變的情況下，考察了不同pH值對(duì)化合物4收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可知，當(dāng)pH值為11時(shí)，產(chǎn)率最高，這可能是因?yàn)槿魤A性太弱，保護(hù)基團(tuán)將無(wú)法脫掉，若堿性太強(qiáng)會(huì)使得化合物4部分水解，這兩種情況都會(huì)造成4收率的降低。因此反應(yīng)的最適pH值為11。

表1 pH值對(duì)收率的影響

2.2 化合物5的合成

在由化合物4合成化合物5的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間，溫度對(duì)反應(yīng)有很大的影響。通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索得出反應(yīng)時(shí)間1.5 h，溫度50℃時(shí)，收率達(dá)到最大。實(shí)驗(yàn)中需要注意的事項(xiàng)是，滴加POCl3完畢后，應(yīng)迅速升高溫度，待反應(yīng)結(jié)束后，溫度也要快速降低，這都利于提高反應(yīng)的收率。

2.3 目標(biāo)產(chǎn)物6的合成

以下分別考察了投料比、反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物6收率的影響及溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。

2.3.1 投料比

在反應(yīng)時(shí)間和溶劑及其它條件相同的情況下考察了投料比對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。隨著NaBH4用量的逐漸增加，收率先升高，后降低。這是因?yàn)镹aBH4用量過(guò)少會(huì)造成反應(yīng)的不完全，過(guò)多可能會(huì)引發(fā)副反應(yīng)，導(dǎo)致收率降低且后處理繁瑣。因此最適投料比為r1= n(5)∶ n(NaBH4) = 1∶2.5。

表2 r1對(duì)收率的影響

2.3.2 反應(yīng)時(shí)間

在投料比和溶劑及其它條件相同的情況下考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，收率先上升后趨于平衡。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行4h后，反應(yīng)已經(jīng)完全，繼續(xù)反應(yīng)會(huì)消耗過(guò)多能量，造成能源的浪費(fèi)。因此反應(yīng)時(shí)間以4 h為宜。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

2.3.3 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

含醛基的化合物在還原成醇的過(guò)程中，傳統(tǒng)方法是選用甲醇、乙醇、甲苯等單一溶劑，而通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些溶劑對(duì)化合物5的溶解性差，反應(yīng)所需時(shí)間長(zhǎng)且收率低。本步的創(chuàng)新之處在于選用了無(wú)水乙醇-四氫呋喃混合溶劑作為反應(yīng)溶劑，增大了底物的溶解度，使得反應(yīng)更加充分，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高了收率。

3 結(jié)論

以吲哚為原料，通過(guò)“吲哚-吲哚啉-吲哚衍生物”合成法合成了5-溴吲哚，進(jìn)而經(jīng)維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)合成5-溴吲哚-3-甲醛，后經(jīng)還原制得目標(biāo)產(chǎn)物5-溴吲哚-3-甲醇。首先，由于反應(yīng)液的酸堿性對(duì)合成5-溴吲哚這一步反應(yīng)影響較大，本文通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索得出當(dāng)pH值為11時(shí)，收率最高，達(dá)到83.2%。其次，本文重點(diǎn)探究了最后一步的反應(yīng)條件對(duì)收率的影響，即反應(yīng)時(shí)間4h，NaBH4用量為5-溴吲哚-3-甲醛物質(zhì)的量的2.5倍，無(wú)水乙醇-四氫呋喃混合溶劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)，可獲得較高產(chǎn)率， 此步產(chǎn)率高達(dá)90.1%。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過(guò)5步反應(yīng)合成了5-溴吲哚-3-甲醇，總收率為61.3%。該工藝具有條件溫和，操作簡(jiǎn)單，原料易得以及適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。以該化合物為結(jié)構(gòu)框架，可以在5-位上引入系列取代基團(tuán)，從而篩選出類(lèi)藥性更好的吲哚-3-甲醇類(lèi)衍生物。

[1] 張 黎.吲哚[2,3-a]喹嗪生物堿的合成及立體化學(xué)研究[J].化學(xué)通報(bào), 1994(1): 4-11.

[2] 姜凡偉, 康從民.取代吲哚-3-甲酸類(lèi)化合物的合成[J].化學(xué)通報(bào), 2015, 78(4): 378-380.

[3]Wattenberg L W,Loub W D.Inhibition of polycyclic aromatic hydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indoles[J].Cancer Res, 1978, 38(5): 1410-1413.

[4] Staub R E,Feng C L,Onisko B,et al. Fate of indole-3-carbinol in cultured human breast tumor cells[J].Chem Res Toxicol, 2002, 15: 101-109.

[5] 于良民, 王 利, 李 霞,等.二吲哚基甲烷及其衍生物的合成與表征[J].精細(xì)化工, 2006, 23(5): 483-486.

[6] 周佳棟, 曹 飛, 李振江 等. N-取代吲哚-3-甲醇的合成[J].精細(xì)化工, 2007, 24(4): 380-384.

[7] Riby J E, Feng Y C. The major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogen receptor signaling pathway[J].Biochem, 2000, 39: 910-918.

[8] 張建革, 哈耶特, 聞 韌.食物防癌劑—吲哚-3-甲醇 的研究進(jìn)展[J].中國(guó)基層醫(yī)藥, 2002, 9(3): 268-269.

[9] Xu H,Fan L. Antifungal agents. Part 4: Synthesis and antifungal activities of novel indole[1,2-c]-1,2,4-benzotriazine derivatives against phytopathogenic fungi in vitro[J].Eur J Med Chem, 2011, 46(1): 364-369.

[10] Chen C H,Genapathy S,Fischer P M,et al. A facile approach to tryptophan derivatives for the total synthesis of argyrin analogues[J].Org Biomol Chem, 2014, 12(48): 9764-9768.

(本文文獻(xiàn)格式：趙慶勝.5-溴吲哚-3-甲醇的合成[J].山東化工,2017,46(7):40-41,43.)

Synthesis of 5-Bromo Indole-3-methanol

ZhaoQingsheng

(College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042,China)

5-Bromo indole-3-methanol is a kind of important organic intermediate, which can be widely used in the syntheses of pesticide and medicine. And it can also inhibit the proliferation of tumor cells in animals. With indole as raw material, 5-bromo indole was obtained by the method of “indole-indoline-indole derivatives” synthesis through the exploration and optimization of the reaction conditions. 5-Bromo indole-3-formaldehyde was synthesized from Vilsmeier-Haack reaction, which was further reacted with odium boron hydride to give 5-Bromo indole-3-methanol. This synthesis route had the advantages of simple operations, mild conditions and higher yields.

5-bromo indole; vilsmeier-haack reaction;reduction reaction; 5-bromo indole-3-methanol

2017-02-24

趙慶勝(1990—)，男，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)閭髻|(zhì)與分離。

TQ223.3

A

1008-021X(2017)07-0040-02