曹紅旗，席金川，王飛飛，王貴英*

(1.天津鐵廠職工醫(yī)院骨科,河北 涉縣 056404;2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科,河北 石家莊 050011)

·論著·

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移臨床特點的Meta分析

曹紅旗1，席金川2，王飛飛2，王貴英2*

(1.天津鐵廠職工醫(yī)院骨科,河北 涉縣 056404;2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科,河北 石家莊 050011)

目的探討結(jié)直腸癌原發(fā)腫瘤位置及淋巴結(jié)分期與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的相關(guān)性。方法計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、清華同方全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Ovid、EMBASE及Medline等數(shù)據(jù)庫，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻應(yīng)用RevMan 5.0軟件進行Meta分析，同時按照不同原發(fā)部位以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對各分析結(jié)果的OR值及95%CI進行計算。結(jié)果共納入文獻10篇，總樣本量21 702例，其中直腸癌患者11 529例，結(jié)腸癌患者10 173例。Meta分析結(jié)果顯示，直腸癌與結(jié)腸癌相比，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高，OR值為1.91，95%CI為1.65～2.21；淋巴結(jié)陽性患者較淋巴結(jié)陰性患者更容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，OR值為3.22，95%CI為2.09～4.96。結(jié)論原發(fā)腫瘤位置和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)。直腸癌以及淋巴結(jié)陽性患者更容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。

結(jié)直腸腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；Meta分析

大腸癌是我國目前比較常見的消化道腫瘤，其發(fā)病率在男性中排第五位，僅次于肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，在女性中排第三位，僅次于乳腺癌和肺癌。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，患者的生存期逐漸延長，腫瘤的轉(zhuǎn)移問題逐漸突出。大腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為肝臟，其次為肺和骨。晚期結(jié)直腸癌患者，骨轉(zhuǎn)移雖然不是最常見的轉(zhuǎn)移部位，但是隨著晚期結(jié)直腸癌患者生存期的不斷延長以及骨掃描、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positronemissioncomputedtomography,PET-CT)等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的檢出率也呈上升趨勢。目前對于肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制以及診療模式已經(jīng)有了比較清楚的認(rèn)識。靶向治療、轉(zhuǎn)化治療等新的理念也基本都是針對肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，而對于骨轉(zhuǎn)移的研究相對較少。另外，研究發(fā)現(xiàn)不同原發(fā)部位的大腸癌存在明顯不同的生物學(xué)生長模式。以往的報道顯示結(jié)腸癌與直腸癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯不同。為此，本研究對已發(fā)表的關(guān)于大腸癌骨轉(zhuǎn)移的文獻進行系統(tǒng)評價，以探索大腸癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床特征，旨在為今后的精準(zhǔn)治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、骨轉(zhuǎn)移”為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、清華同方全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫；以“colorectalcancer，coloncancer，rectalcancer，bonemetastasis，Skeletalmetastases，osseousmetastasis”為關(guān)鍵詞檢索“Medline、ScienceDirect”數(shù)據(jù)庫以及GoogleScholar。采 用MeSH詞和自由詞進行檢索。同時檢查所得文獻的參考文獻，以獲取更多資料。文獻語言限制為中文和英文。檢索時間為2017年4月之前。共有10篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中7篇文獻研究對象為中國患者，1篇為日本文獻，1篇為英國文獻,1篇為美國文獻。共納入患者21 702例，其中直腸癌患者11 529例，結(jié)腸癌患者10 173例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①截至2017年4月之前，萬方數(shù)據(jù)庫、清華同方全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Ovid、EMBASE及Medline數(shù)據(jù)庫收錄的文獻；②文章主要涉及大腸癌骨轉(zhuǎn)移臨床特征的相關(guān)研究; ③具體數(shù)據(jù)中可分別提取出直腸癌和結(jié)腸癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)情況; ④研究設(shè)計科學(xué)合理并提供OR值及95%CI，或根據(jù)文獻提供的數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)化為OR值及95%CI。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①只有摘要而缺乏全文的文獻資料以及數(shù)據(jù)不完整無法利用的文獻；②重復(fù)發(fā)表的文獻；③無法分別提取對照組和實驗組數(shù)據(jù)的文獻。

1.4 資料提取和質(zhì)量控制 由2名評估員獨立按照排除、納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評估，并相互核對；所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定，最初共檢索到177篇文獻。經(jīng)過簡單的題目篩選排除大部分不符合條件的文獻后，對剩余所獲文獻摘要進行閱讀，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行全文閱讀，最終納入10篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗評估是否存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，I2檢驗評估異質(zhì)性的大小，若I2≥50%，表明存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，若I2<50%，表明不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。對結(jié)果測量的二分類變量以O(shè)R、兩者效應(yīng)量以95%CI表示。計算合并OR值及95%CI，繪制森林圖，并對發(fā)表性偏倚進行漏斗圖分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 結(jié)腸癌和直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的Meta分析

2.1.1 異質(zhì)性檢驗 納入研究間有明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=61%，P=0.006)；通過文獻篩選，去除其中一篇文獻資料后，統(tǒng)計結(jié)果為(I2=17%，P=0.029)。

2.1.2Meta分析結(jié)果 納入研究的1篇文獻結(jié)果顯示，在結(jié)腸癌和直腸癌患者中，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR值為1.92，95%CI為0.80～4.63。其余文獻報道均顯示，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率在結(jié)腸癌和直腸癌患者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并后的結(jié)果顯示直腸癌患者中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于結(jié)腸癌，OR值為1.91，95%CI為1.65～2.21(圖1)。另外，單獨分析我國的文獻報道顯示，直腸癌和結(jié)腸癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR值為1.88，95%CI為1.60～2.22(圖2)。10篇文獻報道中，Katoh等的報道為尸檢結(jié)果，其在結(jié)果中的貢獻值最小，Liu等的報道對結(jié)果的貢獻值最大，去掉2個極值后再次分析顯示，直腸癌和結(jié)腸癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR值為2.17，95%CI為1.81～2.59(圖3)。

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Meta分析 有3篇文獻分別報道了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和陰性的結(jié)直腸癌患者中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗的結(jié)果為I2=12%，P=0.32)。合并后結(jié)果顯示，納入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者1 269例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者1 452例，OR值為3.22，95%CI為2.09～4.96(圖4)。

圖1結(jié)腸癌和直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的Meta分析森林圖

Figure1TheforestplotofincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

圖2中國患者結(jié)腸癌和直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的Meta分析森林圖

Figure2TheforestplotofchineseincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

圖3結(jié)腸癌和直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的Meta分析森林圖

Figure3TheforestplotofincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

圖4淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的Meta分析森林圖

Figure4TheforestplotofincidenceofbonemetastasisinlymphaticmetastasisornotforMeta-analysis

3 討 論

本研究旨在應(yīng)用Meta分析方法探討直腸癌和結(jié)腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的問題以及不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的關(guān)系。共有10篇文獻、27 901例患者納入研究。目前，結(jié)直腸癌的診斷與治療具有多個國際共識和臨床指南。但是仍有一些臨床問題未能得到解決。其中，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)問題就是其中之一。既往相關(guān)的文獻報道相對較少。

有研究顯示，在10 132例的結(jié)直腸癌患者中，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為2.4%(242/10 132)，其中結(jié)腸癌骨轉(zhuǎn)移率2.9%，直腸癌骨轉(zhuǎn)移率7.5%，結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[1]。加拿大的一項對5 352例結(jié)、直腸癌進行的25年隨訪顯示，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為6.6%(355/5 352)，單純骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為1.1%[2]。Katoh等[3]研究了118例結(jié)、直腸癌患者的尸體解剖結(jié)果，其中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率竟高達23.7%(28/118)。有研究報道，5 479例接受手術(shù)的患者共有63例(1.1%)診斷為骨轉(zhuǎn)移，平均隨訪時間為19.6個月[4]。Roth等[5]研究顯示，所有的結(jié)腸癌骨轉(zhuǎn)移患者均伴有其他器官的轉(zhuǎn)移，如肝臟和肺。另一項研究顯示，在86 例結(jié)、直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者當(dāng)中，中-高分化腺癌55例(63.9%)，未分化-低分化腺癌31例(31.4%)，初診臨床分期Ⅰ～Ⅱ期 26 例(30.2%)、Ⅲ～Ⅳ期 60 例(69.8%)[6]。表明結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移與初診臨床分期有關(guān)，而與病理分化程度無關(guān)。結(jié)直腸癌原發(fā)病灶的解剖部位不僅與藥物治療效果有關(guān)，亦與預(yù)后相關(guān)。既往的多數(shù)文獻顯示，直腸癌與結(jié)腸癌的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[2, 7-10]，但是也有文獻的統(tǒng)計結(jié)果顯示，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。本研究利用合并P值、增加統(tǒng)計量的方法進行了Meta分析，結(jié)果顯示直腸癌與結(jié)腸癌的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR值為1.91，95%CI為1.65～2.21。單獨分析我國的文獻資料以及去除極值之后的再次分析得到了同樣的結(jié)果。從解剖學(xué)的角度，直腸歸為左半結(jié)腸，目前已有多項研究顯示，左半結(jié)腸和右半結(jié)腸具有明顯不同的生物學(xué)特征。直腸癌和結(jié)腸癌不僅是解剖位置的不同，而且從胚胎發(fā)育開始其組織來源就不同。直腸靜脈與椎靜脈系統(tǒng)存在一定的交通支，這可能是其多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的機制之一。包括胚胎起源、血液供應(yīng)以及分子機制等，這些因素的不同影響著結(jié)直腸癌的預(yù)后轉(zhuǎn)歸?，F(xiàn)有研究指出，不同部位和不同基因表型大腸癌對貝伐珠單抗和西妥昔單抗具有不同的治療反應(yīng)性。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系同樣是一個值得考慮的問題。在結(jié)直腸癌患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者占很大的比例。對于淋巴結(jié)分期不同的患者，術(shù)后給予定期復(fù)查策略時，應(yīng)該針對是否容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的問題給予區(qū)別對待。多數(shù)文獻報道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者更容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[6-8, 11]。Sun等[7]研究表明，腫瘤位置和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性是結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)異型性骨轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險明顯增高。因此，術(shù)后應(yīng)該及時地接受輔助化療以及接受更加有針對性的隨訪策略。丁秀杰等[12]研究表明，大腸癌骨轉(zhuǎn)移與腫瘤的淋巴結(jié)分期有關(guān)，進一步的多因素分析顯示腫瘤的N分期和分化程度是影響大腸癌骨轉(zhuǎn)移的混雜因素。本研究統(tǒng)計學(xué)分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的比例更高，OR值為3.22，95%CI為2.09～4.96。因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與骨轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系非常值得進一步討論，以便深入研究其發(fā)生機制。

目前，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制仍然不十分明確。腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移是個非常復(fù)雜的過程。從宏觀的角度來講，腫瘤細胞通過4條途徑轉(zhuǎn)移至骨質(zhì)：第一，腫瘤細胞首先通過門靜脈進入肝臟，然后進入肺臟，進而進入體循環(huán)動脈系統(tǒng)；第二，癌細胞首先在肺內(nèi)增殖，然后通過肺循環(huán)進入體循環(huán)；第三，癌細胞先入侵淋巴系統(tǒng)，再進入靜脈系統(tǒng)，然后進入體循環(huán)動脈系統(tǒng)；第四，腫瘤細胞直接通過椎旁靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至骨組織。從微觀分子層面理解，多種細胞因子信號通路參與了結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的過程。Eldesoky等[13]研究顯示，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者血液中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白細胞介素6水平明顯增高。 Santini等[14]研究顯示，89%結(jié)直腸癌患者BANK、骨保護素以及BANKL呈陽性。提示BANK信號通路可能在結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移過程中起一定的作用。Stein等[15]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的激活以及轉(zhuǎn)移介質(zhì)S100A4的表達與結(jié)直腸癌的骨轉(zhuǎn)移過程有關(guān)。裴永彬等[16]研究指出，結(jié)直腸癌組織中VEGF-C mRNA的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲有關(guān)。因此，結(jié)直腸的骨轉(zhuǎn)移是一個非常復(fù)雜的過程。

目前結(jié)直腸癌患者的治療效果越來越好， 生存期逐漸延長，使原發(fā)腫瘤治療之后的轉(zhuǎn)移問題日漸突出。因此，對于結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的臨床特點、治療效果及預(yù)后的研究逐漸受到重視。 Inadomi[17]指出，個體化選擇才是最好的臨床策略。希望做到真正的個體化診斷、治療和臨床監(jiān)測。爭取做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而提高結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量、延長生存期。由于本研究納入的文獻結(jié)論可能存在一定的偏倚，希望今后有更多的研究進一步探討結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)問題。

[1] Liu F,Zhao J,Xie J,et al. Prognostic risk factors in patients with bone metastasis from colorectal cancer[J].Tumour Biol，2016，37(12):16127-16134.

[2] Kanthan R,Loewy J,Kanthan SC. Skeletal metastases in colorectal carcinomas:a Saskatchewan profile[J]. Dis Colon Rectum,1999，42(12):1592-1597.

[3] Katoh M,Unakami M,Hara M,et al. Bone metastasis from colorectal cancer in autopsy cases[J]. J Gastroenterol,1995，30(5):615-618.

[4] Baek SJ,Hur H,Min BS,et al. The characteristics of bone metastasis in patients with colorectal cancer:a long-term report from a single institution[J]. World J Surg,2016，40(4):982-986.

[5] Roth ES,Fetzer DT,Barron BJ，et al. Does colon cancer ever metastasize to bone first?A temporal analysis of colorectal cancer progression[J]. BMC Cancer,2009，9:274.

[6] 鄭鴻，郭偉劍，張寧，等.結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特點和預(yù)后分析[J].腫瘤學(xué)雜志,2014，20(12):1046-1048.

[7] Sun C,Deng Y,Zhou H,et al. Risk factors for the development of metachronous bone metastasis in colorectal cancer patients after curative resection[J]. Int J Surg,2015，21: 145-149.

[8] Gunderson LL,Jessup JM,Sargent DJ,et al. Revised tumor and node categorization for rectal cancer based on surveillance,epidemiology,and end results and rectal pooled analysis outcomes[J]. J Clin Oncol,2010，28(2):256-563.

[9] 洪若熙，林秋菊，羅健,等.104例結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及預(yù)后[J].中華腫瘤雜志,2013，35(10):787-791.

[10] 李昂，譚震，傅傳剛，等.結(jié)直腸癌根治術(shù)后5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移的危險因素分析[J].中華胃腸外科雜志,2017，20(1):58-61.

[11] 左傳同,王斌,鞠青.結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床特征及預(yù)后影響因素分析[J].中華腫瘤防治雜志,2015，22(19):1548-1551.

[12] 丁秀杰，陳悅.大腸癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床病理因素分析[J].中國現(xiàn)代普通外科進展,2014,17(2):486-488.

[13] Eldesoky A,Shouma A,Mosaad Y,et al. Clinical relevance of serum vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in patients with colorectal cancer[J]. Saudi J Gastroenterol,2011，17(3):170-173.

[14] Santini D,Perrone G,Roato I,et al. Expression pattern of receptor activator of NFkappaB (RANK) in a series of primary solid tumors and related bone metastases[J]. J Cell Physiol,2011，226(3):780-784.

[15] Stein U,Arlt F,Smith J,Sack U,et al. Intervening in beta-catenin signaling by sulindac inhibits S100A4-dependent colon cancer metastasis[J]. Neoplasia,2011，13(2):131-144.

[16] 裴永彬,賀新奇，孟麗敏,等.VEGF-C mRNA在結(jié)直腸癌中的表達及其與腫瘤發(fā)展的關(guān)系[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,33(12):1396-1398.

[17] Inadomi JM. Screening for Colorectal Neoplasia[J]. N Engl J Med,2017，376(2):149-156.

(本文編輯：趙麗潔)

The clinical features of bone metastasis of colorectal cancer, A meta-analysis

CAO Hong-qi1， XI Jin-chuan2， WANG Fei-fei2， WANG Gui-ying2*

(1.DepartmentofBoneSection，theWorker′sHospitalofTianjinIronworks，Shixian056404，China；2.TheSecondDepartmentofSurgery，theFourthHospitalofHebeiMedicalUnivsity，Shijiazhuang050011，China)

ObjectiveToexploretherelationshipbetweentheincidenceofbonemetastasisandprimarytumorlocationorlymphnodestageforcolorecatalcarcinoma.MethodsAsystematicsearchwasperformedinWanfangdatabase,CNKI,Pubmed,Ovid,EMBASEandMedline.Ameta-analysiswasperformedtogeneratetheORand95%CIfortherelationshipusingReviewManager5.0.ResultsAtotalof10studiesand21 702caseswereenrolledinthismeta-analysis.Ourfindingsindicatedthatthepatientswithrectalcancerhadahigherincidenceofbonemetastasisthanthepatientswithcoloncancer,theORand95%CIwas1.91and1.65-2.21.Thepatientswithpositivelymphnodehadahigherincidenceofbonemetastasisthanthepatientswithnegativelymphnode,theORwas3.22,and95%CIwas2.09-4.96.ConclusionPrimarytumorlocationandlymphnodestagewereassociatedwiththeincidenceofbonemetastasis.

colorectalneoplasms；neoplasmmetastasis；Meta-analysis

2017-06-14；

2017-07-22

曹紅旗(1968-),男，河南商丘人，天津鐵廠職工醫(yī)院主治醫(yī)師，從事骨外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：15175125101@163.com

R735.34

A

1007-3205(2017)09-1041-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.012