衛(wèi)翀羿 陸蘇 于辰華 王首駿 宋佳 劉紅

·臨床研究與應(yīng)用·

炎性乳腺癌臨床病理特征與化療療效及預(yù)后的相關(guān)性分析

衛(wèi)翀羿①陸蘇①于辰華①王首駿①宋佳②劉紅①

目的：探討炎性乳腺癌（inflammatory breastcancer，IBC）患者臨床病理特征與新輔助化療療效及預(yù)后的相關(guān)關(guān)系。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2010年1月至2013年12月收治且接受新輔助化療的81例IBC患者臨床資料，應(yīng)用單因素及多因素統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析其臨床病理特征對(duì)化療療效及預(yù)后的影響。結(jié)果：所有患者3年總生存（OS）率和無病生存（DFS）率分別為53.1%和37.0%，患者接受新輔助化療后的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率為13.6%（11/81）。新輔助化療后是否達(dá)到pCR與患者的病理類型和分子分型有關(guān)（P＜0.05），但獲得pCR并不會(huì)改善其預(yù)后（P＞0.05），而IBC患者的術(shù)前淋巴結(jié)分期是OS和DFS的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），新輔助化療方案和淋巴管癌栓情況是影響患者DFS的獨(dú)立因素（P＜0.05）。結(jié)論：IBC的臨床病理特征影響患者對(duì)化療的敏感性，同時(shí)通過對(duì)術(shù)前淋巴結(jié)分期和淋巴管癌栓狀態(tài)的評(píng)估，可以預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后，合理使用新輔助化療方案，以期達(dá)到最佳的治療效果。

炎性乳腺癌 化療 療效評(píng)價(jià) 預(yù)后

Abstrac Objective:To investigate the relationship of clinicopathological characteristicsw ith neoadjuvant chemotherapeutic efficacy and prognosis of inflammatory breast cancer(IBC)patients.Methods:Medical records of 81 patients who underwent neoadjuvant chemotherapy for IBCin Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospitalbetween January 2010 and December2013,were retrospectively analyzed.Clinicopathological features,response to neoadjuvant chemotherapy,and prognostic factorswere studied by univariate andmultivariate analyses.Results:The 3-year overallsurvival rate(OS)and disease-free survival rate(DFS)of patientswere 53.1%and 37.0%,respectively.The pathologic complete response(pCR)rate of patients after accepting neoadjuvant chemotherapy was 13.6%(11/81).Statistically significant association was observed between pCRand pathological types in IBC(P＜0.05).However,pCRhad no benefit in improving the clinicaloutcomes of IBCpatients(P＞0.05).Preoperative lymph node stage was an independent prognostic factor of overall survival(OS)and disease-free survival(DFS)in IBC patients(P＜0.05).Neoadjuvant chemotherapy and lymph vessel tumor emboliwere independent factors of DFS(all P＜0.05).Conclusion:Clinicopathological characteristics of IBC patientsaffected chemosensitivity.We could predict the prognosis of these patients by preoperative lymph node stage and lymph vessel tumoremboliand select chemotherapy to achieve the best curative effect.

炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer，IBC）是一類具有高度侵襲性且預(yù)后較差的乳腺癌，占所有乳腺癌的2%～5%［1］，臨床病理和生物學(xué)研究表明IBC與其他類型的乳腺癌有相類似的分子分型，但在腫瘤的微環(huán)境中又表現(xiàn)出不同特質(zhì)，包括免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、血管及淋巴管的生成等［2］。IBC的診斷源于其特征性的臨床表現(xiàn)，腫瘤栓子阻塞真皮淋巴管導(dǎo)致皮膚呈橘皮樣改變、斑片狀水腫，紅腫面積占乳房的1/3以上，且邊界較清楚，不伴有全身炎癥性反應(yīng)。研究證實(shí)只有不足70%的IBC患者病理可見真皮淋巴管內(nèi)癌栓［3］，故大部分研究者更傾向于將診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為有炎癥反應(yīng)性臨床表現(xiàn)或/和真皮淋巴管內(nèi)癌栓。在局部晚期乳腺癌中，10%～36%的IBC患者確診時(shí)就已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率不足40%［4］。經(jīng)過幾十年的不斷研究探索，目前臨床上對(duì)于IBC的治療模式也從最早的局部治療，發(fā)展為紫杉類、蒽環(huán)類新輔助化療方案后行乳房根治性切除術(shù)聯(lián)合放療的模式［5］。本研究主要分析IBC患者的臨床病理特征與新輔助化療療效的相關(guān)性，以及對(duì)患者預(yù)后的影響因素，從而為這類患者制定合理的個(gè)體化治療方案提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2013年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院102例IBC患者的臨床資料，排除失訪及初發(fā)診斷為Ⅳ期的患者21例，符合入組條件的81例納入本研究，均為女性。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）就診時(shí)局部皮膚紅腫，范圍超過整個(gè)乳腺1/3；2）穿刺病理證實(shí)為乳腺癌；3）新輔助化療之前未行任何治療；4）可收集到完整的臨床病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）一般情況較差，卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分低于80分；2）合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤；3）就診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者；4）臨床病例資料缺失及失訪患者?；颊哂盟幥昂蠼邮荏w格檢查和影像學(xué)檢查以評(píng)估病情變化。

1.2 方法

1.2.1 化療方案與分子分型標(biāo)準(zhǔn) 主要采用表阿霉素聯(lián)合紫杉醇、環(huán)磷酰胺（TEC）方案，表阿霉素聯(lián)合紫杉醇（TE）方案，以及含氟類、鉑類藥物的化療方案。21天為1個(gè)療程，每2個(gè)療程后進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。病理和免疫組織化學(xué)結(jié)果均由至少2名病理醫(yī)生證實(shí)。依據(jù)2010年ASCO/CAP聯(lián)合制定標(biāo)準(zhǔn)［6］，ER/PR免疫組織化學(xué)染色陽性細(xì)胞百分比≥1%為陽性，HER-2陽性的定義為免疫組織化學(xué)染色結(jié)果為+++，或FISH呈陽性。乳腺癌的分子分型參照2015年St.Gallen專家組共識(shí)［7］。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 采用WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；病理完全緩解（pathologic complete response,pCR）采用NSABP評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，無論淋巴結(jié)是否受累，乳腺組織中無浸潤(rùn)性癌或者殘存導(dǎo)管內(nèi)癌成分。本研究根據(jù)新輔助化療后是否達(dá)到pCR將患者分為pCR組與非pCR組，根據(jù)淋巴管癌栓的病理情況分為陽性組與陰性組。總有效率（RR）=（CR+PR）/患者總數(shù)×100%。

1.2.3 隨訪 隨訪方式主要為電話、門診和復(fù)查。截止至2016年12月31日或患者死亡時(shí)間，患者隨訪時(shí)間為4～70個(gè)月，中位隨訪37個(gè)月。無病生存（DFS）時(shí)間定義為從手術(shù)至首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡或者隨訪終止的時(shí)間；總生存（OS）時(shí)間定義為從疾病診斷至患者死亡或者隨訪終止的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法對(duì)計(jì)數(shù)資料各組間的差異進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征

81例患者的年齡為25～80歲，中位年齡51歲，絕經(jīng)前患者占49.4%（40/81）。病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，占84.0%（68/81）。在分子分型中，Luminal A、LuminalB、HER-2過表達(dá)及三陰性乳腺癌所占比例分別為21.0%（17/81）、29.6%（24/81）、18.5%（15/81）及30.9%（25/81）。81例患者均接受新輔助化療2～8個(gè)療程，TEC方案占61.7%（50/81），另有2例患者在化療期間多次更換方案，包含多種一、二線用藥。81例患者的手術(shù)方式均為根治術(shù)，11.1%（9/81）患者行同期再造，87.7%（71/81）患者接受術(shù)后聯(lián)合局部放療。41例激素受體陽性的患者中90.2%（37/41）行內(nèi)分泌治療。

2.2 臨床病理特征與新輔助化療療效的關(guān)系

本研究患者行新輔助化療后療效評(píng)價(jià)CR為39.5%（32/81）、PR為35.8%（29/81）、SD為21.0%（17/81）、PD為3.7%（3/81），總有效率為75.3%（61/81），13.6%（11/81）患者獲得pCR。單因素分析結(jié)果顯示，IBC患者新輔助化療是否達(dá)到pCR與其臨床病理類型和分子分型有關(guān)（表1，P＜0.05）。

表1 81例炎性乳腺癌患者臨床病理特征與新輔助化療療效的單因素分析Table 1 Univariate analysisofclinicopathologicalcharacteristicsand efficacy ofneoadjuvant chemotherapy in 81 IBCpatients

表1 81例炎性乳腺癌患者臨床病理特征與新輔助化療療效的單因素分析（續(xù)表1）Table 1 Univariate analysisof clinicopathologicalcharacteristicsand efficacy ofneoadjuvant chemotherapy in 81 IBCpatients

2.3 患者pCR與預(yù)后的關(guān)系

患者總生存時(shí)間為4～70個(gè)月，中位生存時(shí)間為38個(gè)月。pCR組的總生存率和無病生存率為54.5%和48.6%、非pCR組為54.5%和31.4%。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析顯示，IBC患者新輔助化療后是否達(dá)到pCR并不會(huì)影響患者的OS與DFS，無顯著性差異（均P＞0.05，圖1）。

圖1 pCR組和非pCR組生存曲線Figure 1 SurvivalcurvesofpCRand non-pCRgroups

2.4 患者預(yù)后的影響因素分析

截止隨訪日期81例患者中出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為53例，乳腺癌相關(guān)性死亡為41例，3年OS和DFS分別為53.1%和37.0%。單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前淋巴結(jié)分期情況可以影響患者的OS和DFS（P＜0.001）；患者新輔助化療方案及淋巴管癌栓情況是DFS的影響因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 81例炎性乳腺癌患者無病生存率和總生存率的單因素分析Table 2 Univariate analysisofoverallsurvivaland disease-free survivalrates in 81 IBCpatients

表2 81例炎性乳腺癌患者無病生存率和總生存率的單因素分析（續(xù)表2）Table 2 Univariate analysisofoverallsurvivaland disease-free survivalrates in 81 IBCpatients

將單因素分析有意義的項(xiàng)目納入Cox多因素分析后顯示，術(shù)前淋巴結(jié)分期是IBC患者OS獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），分期越早預(yù)后越好。術(shù)前淋巴結(jié)分期、新輔助化療方案及淋巴管癌栓情況是IBC患者DFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，表3），淋巴管癌栓陽性提示預(yù)后較差（HR為2.103，95%CI為1.067～4.146，P＜0.05）。采用Kaplan-Meier法對(duì)患者淋巴管癌栓情況進(jìn)行生存分析，陽性患者早期更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移（P=0.001，圖 2A），但不會(huì)影響 OS（P=0.142，圖2B）。

表3 81例炎性乳腺癌患者無病生存率的Cox多因素分析Table 3 Coxmultivariate analysesofdisease-free survivalrate in 81 IBCpatients

圖2 淋巴管癌栓陽性組和陰性組生存曲線Figure 2 Survival curves of patientsw ith and w ithout lymph vessel tumoremboli

3 討論

IBC的診斷源于其特征性的臨床表現(xiàn)，而非病理類型，同時(shí)具有發(fā)病急、惡性程度高、預(yù)后差等特點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示近三分之一的患者在診斷為IBC時(shí)皮膚的炎癥性改變已累及整個(gè)乳房，55%～85%伴有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，在不進(jìn)行治療干預(yù)的前提下中位生存時(shí)間不足15個(gè)月，治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)50%［8］。本研究中，確診IBC時(shí)就伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的占74.1%（60/81），綜合治療后的3年DFS和OS僅為37.0%和53.1%。另外，在臨床上IBC與乳腺炎難以鑒別，因影像學(xué)診斷缺乏特征性表現(xiàn)導(dǎo)致的誤診會(huì)延誤病情，提高IBC診斷的準(zhǔn)確性是在今后工作中亟待解決的問題。

臨床研究證實(shí)，與其他類型局部晚期乳腺癌相同，IBC患者可通過新輔助化療達(dá)到局部降期的目的，從而為后續(xù)治療提供條件［9］。Liu等［10］曾報(bào)道461例IBC患者行新輔助化療后的pCR率為13.5%，高于非IBC患者的11.7%，其中HR（-）/HER2（+）及三陰性乳腺癌更易獲得較高的pCR率，但這并不能改善患者的預(yù)后，與本研究的結(jié)果相符。有報(bào)道顯示，IBC患者的分子分型中，激素受體缺失者超過50%，且三陰性乳腺癌所占比例約在33%［11］。本研究中三陰性乳腺癌患者占30.9%（25/81），激素受體缺失比率為49.4%（40/81）。眾所周知，Luminal型乳腺癌對(duì)化療的敏感性相對(duì)較差，激素受體缺失及三陰性乳腺癌比例偏高在影響IBC患者新輔助化療療效的同時(shí)，也是其預(yù)后較差的原因之一。

目前臨床上針對(duì)IBC的新輔助化療推薦使用以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案，且紫衫類聯(lián)合蒽環(huán)類化療方案可獲得更高的臨床緩解率，并能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間［12］。本研究通過對(duì)患者預(yù)后的Cox多因素分析顯示，TEC為主的聯(lián)合化療方案能明顯降低IBC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。病理提示的淋巴管癌栓是IBC患者DFS的獨(dú)立影響因素，淋巴管癌栓陽性提示癌細(xì)胞增殖分化快，有更多機(jī)會(huì)浸入淋巴管，導(dǎo)致疾病較早出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)前淋巴結(jié)狀態(tài)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，與術(shù)后淋巴結(jié)分期無顯著相關(guān)性，原因可能與其手術(shù)方式有關(guān)，部分患者由于身體耐受性較差或腫瘤對(duì)局部組織的影響使得腋窩淋巴結(jié)清掃枚數(shù)較少；此外，新輔助化療對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影響如何，還有待于更加深入研究。毋庸置疑，IBC是所有乳腺癌中惡性程度高、預(yù)后差的少見類型之一。經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床研究，IBC患者的預(yù)后較之前有了明顯改善，但結(jié)果仍不理想，目前除了化療為主的綜合治療，針對(duì)IBC的雙靶向藥物治療正在研究中［13］，希望今后還會(huì)有更多更好的診療策略為患者帶來福音。

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（2017-03-16收稿）

（2017-06-25修回）

Relationship o f clinicopatho logical characteristicsw ith neoad juvant chem o therapy efficacy and p rognosis o f in flamm ato ry b reast cancer patien ts

ChongyiWEI1,Su LU1,Chenhua YU1,ShoujunWANG1,Jia SONG2,Hong LIU1

1Department of the Second Department of Breast Oncology,Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospital;NationalClinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy(Ministry of Education);Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin'sClinicalResearch Center for Cancer;Tianjin 300060,China;2Departmentof Affiliated HospitalofHebeiUniversity,Baoding 071000,China

inflammatory breast cancer,chemotherapy,therapeutic evaluation,prognosis

Hong LIU;Email：lh713@163.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.16.284

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）；②河北大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科

劉紅 lh713@163.com

衛(wèi)翀羿 專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┑氖中g(shù)治療、新輔助及輔助化療、內(nèi)分泌治療等。

E-mail：weichongyi08@163.com