趙婷 陳炯煌 曹利平

·臨床研究與應(yīng)用·

63例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特征與預(yù)后分析*

趙婷 陳炯煌 曹利平

目的：探討胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）的發(fā)病特點、診斷、治療及預(yù)后的影響因素。方法：回顧性分析2004年8月至2016年8月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院確診為PNETs并接受手術(shù)治療的患者63例。收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤功能性、根治性切除等信息，通過單因素、多因素分析的方法求證各因素與預(yù)后之間的關(guān)系。結(jié)果：本研究患者總生存時間（overallsurvival，OS）為5～127個月，中位生存時間（median overallsurvival，mOS）為46.6個月。3年及5年生存率分別為88.8%和84.1%。在63例患者中，無功能型占65.1%（41/63），功能型占34.9%（22/63）。單因素分析結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、血管侵犯、TNM分期、病理分級以及是否行根治性手術(shù)與預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果并未顯示其中存在影響PNETs預(yù)后的獨立因素。結(jié)論：PNETs是一類低度惡性的異質(zhì)性罕見腫瘤，TNM分期和世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級能積極指導(dǎo)預(yù)后，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、血管侵犯情況對預(yù)后有影響?；颊呓?jīng)積極手術(shù)，尤其是根治性手術(shù)可獲得較好的預(yù)后。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 預(yù)后

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，來源于身體多種部位，如胃腸道、肺、胰腺等［1］。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）是胰腺腫瘤中第二常見的類型，在所有胰腺腫瘤中占1%～2%［2-3］。PNETs起源于胰腺內(nèi)的腸嗜鉻細(xì)胞，考慮其在胰腺中的位置，這些細(xì)胞也被稱為胰島細(xì)胞。大多數(shù)PNETs散在發(fā)生，10%～30%是遺傳性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合征的表現(xiàn)之一。約1/3的PNETs是具有功能的腫瘤，根據(jù)其高表達(dá)的激素對其進行分類，分為胰島素瘤、胃泌素瘤、生長抑素瘤、胰高糖素瘤、生長激素瘤、血管活性腸肽瘤（vasoactive intestinalpeptide，VIP）等［2，4-5］。其臨床表現(xiàn)多樣，有的表現(xiàn)為神經(jīng)性低血糖癥，常見于清晨或運動后；有的表現(xiàn)為消化性潰瘍相關(guān)癥狀；有的表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀如共濟失調(diào)、老年癡呆癥、抑郁癥等；有的表現(xiàn)為水樣腹瀉。這也是PNETs經(jīng)常被誤診的緣故。無功能性PNETs缺少典型臨床表現(xiàn)，早期很難發(fā)現(xiàn)。用于其診斷的影像學(xué)檢查包括計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）、生長抑素受體掃描（somatostatin receptorscintigraphy，SSRS）、數(shù)字減影血管造影（DSA）等。PNETs是一類低度惡性的異質(zhì)性罕見腫瘤，其臨床表現(xiàn)多樣，確診依賴病理。因此增加對PNETs的認(rèn)識，提高診斷正確率，對其治療水平的改善尤為重要。

本研究回顧性分析2004年8月到2016年8月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院收治的63例PNETs患者的臨床及病理資料，探討PNETs的發(fā)病特點，診斷、治療及預(yù)后影響因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究納入2004年8月至2016年8月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院，經(jīng)病理確診為PNETs的患者63例。其中男性24例，女性39例，男女比例1：1.6。63例患者年齡為30～81歲，中位年齡52歲。

1.2 方法

分析每例患者的臨床表現(xiàn)及腫瘤的大小、位置、直徑、病理結(jié)果、免疫組織化學(xué)檢測等，根據(jù)2000年世界衛(wèi)生組織（WHO）修訂的標(biāo)準(zhǔn)，PNETs的病理分型可以分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌。而2010年WHO對其命名和分類主要依據(jù)細(xì)胞學(xué)分級和增殖指數(shù)［由Ki-67和（或）有絲分裂計數(shù)評估］決定。G1或G2級PNETs通常為惰性，侵襲性較低，G3級通常稱胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，進一步細(xì)分為小細(xì)胞或大細(xì)胞亞型，與小細(xì)胞肺癌相似，具有高侵襲性、預(yù)后較差等特點［6-7］。采用美國癌癥聯(lián)合會（American JointCommit?tee on Cancer，AJCC）在2017年推出的PNENs TNM分期，根據(jù)原發(fā)灶的位置、大小、侵犯范圍和有無轉(zhuǎn)移等進行分期。新版分期與舊版相比，主要刪除Tis的概念，將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M進行了細(xì)分。T：T1局限于胰腺內(nèi)，腫瘤直徑≤2 cm；T2局限于胰腺內(nèi)，腫瘤直徑＞2 cm；T3播散至胰周，但沒有侵犯大血管；T4腫瘤侵犯大血管。N：N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M：M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1a轉(zhuǎn)移局限于肝臟，M1b至少一處肝外轉(zhuǎn)移，如肺、卵巢等，M1c同時具有肝臟和肝外轉(zhuǎn)移。

以確診時間為隨訪起始時間，隨訪截止時間到2017年3月，采用電話聯(lián)合信訪方式隨訪?？偵嫫冢╫verall survival，OS）指疾病確診日期至死亡或隨訪結(jié)束日期。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用Kaplanmerier法進行生存分析及單因素分析，并繪制生存曲線。采用Log-rank檢驗比較組間差異，Cox回歸進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及癥狀

63例PNETs患者中，17例為胰島素瘤，癥狀包括意識障礙、暈厥、低血糖、頭暈、抽搐、腹痛。3例VIP瘤的臨床癥狀為腹瀉、腹痛。1例胰高血糖素瘤主要表現(xiàn)為糖尿病癥狀。1例胃泌素瘤表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的消化性潰瘍。在41例無功能PNETs患者中，17例的首發(fā)癥狀是上腹部不適、疼痛，2例為梗阻性黃疸，19例患者由于體檢或自行發(fā)現(xiàn)腹部腫塊就診，3例患者以檢出肝轉(zhuǎn)移灶就診。

2.2 診斷

影像學(xué)檢查在PNENs的定位和分期中具有十分重要的作用，本研究的63例病例中涉及的影像學(xué)檢查主要包括B超、CT、MRI和EUS。29例超聲檢查的結(jié)果表現(xiàn)為低回聲占位，多為性質(zhì)待查；7例EUS檢查的患者腫塊表現(xiàn)為低回聲團，定位較為準(zhǔn)確，且診斷的準(zhǔn)確率達(dá)100%（7/7）。44例患者接受了CT檢查，準(zhǔn)確率為79.5%（圖1）。MRI的檢查準(zhǔn)確率最高，達(dá)82.9%（29/35）。最終明確PNETs診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)是病理檢測。本研究確診的PNETs患者中，位于胰腺鉤突部的腫瘤有8例（12.7%），胰頭部20例（31.7%），胰腺頸部的腫瘤有6例（9.5%），胰體尾部29例（46.0%）。依據(jù)2010年WHO病理分類標(biāo)準(zhǔn)，本研究的PNETs患者可以分為G1級42例（66.7%），G2級14例（22.2%），G3級7例（11.1%）。根據(jù)AJCC 8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，可以劃分為Ⅰ期41例（65.1%），Ⅱ期 9例（14.3%），Ⅲ期 1例（1.6%），Ⅳ期 12例（19.0%）。對于患者術(shù)后標(biāo)本的免疫檢測結(jié)果進行分析整理，在免疫組織化學(xué)結(jié)果中，較常見的嗜鉻粒蛋白A（CgA）的陽性率為91.9%（57/62），突觸素（Syn）的陽性率為98.4%（61/62），NSE陽性率為95.1%（58/61），CD56陽性率為90.2%（37/41）。

2.3 治療

本研究63例患者均接受手術(shù)治療。以切除腫瘤原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及轉(zhuǎn)移灶為目標(biāo)的根治性手術(shù)為56例（88.9%）。其中，14例接受胰腺腫瘤局部切除術(shù)，5例接受保留脾臟的胰體尾切除術(shù)，18例接受胰體尾切除術(shù)聯(lián)合脾臟切除，19例接受胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合胰胃吻合或胰管空腸Roux-en-Y吻合。在上述患者中，有些因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管及神經(jīng)侵犯而根治性切除轉(zhuǎn)移灶，或因肝臟轉(zhuǎn)移行肝臟結(jié)節(jié)或部分肝臟的切除。7例（11.1%）因腫瘤體積較大與周圍組織緊密黏連，或因廣泛淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等原因，無法行根治性切除，僅切除原發(fā)灶或局部原發(fā)灶及部分轉(zhuǎn)移灶。

表1 63例PENTs臨床病理預(yù)后單因素分析Table 1 Univariate analysisof the clinicopathologicalfeaturesof63PNETs

表2 PENTs病理分級與臨床特征的關(guān)系 例Table 2 Relationship of pathologicalgrading in PNETsw ith clinicopathologicalfeatures(n)

2.4 生存期及預(yù)后

對研究患者進行隨訪，隨訪日期截止到2017年1月31日。本組患者的總生存時間（overallsurival，OS）為5～127個月，中位生存時間（median overallsurvival，mOS）為46.6個月。3年及5年生存率分別為88.8%和84.1%。生存56例，死亡7例。腫瘤各分期生存率如下：Ⅰ期41例，Ⅱ期9例，Ⅲ期1例，Ⅳ期12例。單因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、血管侵犯、TNM分期、病理分級以及是否行根治性手術(shù)與預(yù)后相關(guān)（表1）。不同因素影響下的生存曲線見圖2～7。根據(jù)生存曲線可以發(fā)現(xiàn)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、血管侵犯的患者其預(yù)后明顯優(yōu)于對應(yīng)組的患者。從TNM分期相關(guān)的生存曲線中，發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ期的患者預(yù)后總體上要優(yōu)于Ⅲ、Ⅳ期的患者，且Ⅰ、Ⅱ期之間無明顯差異，Ⅲ期患者由于僅1例，生存曲線圖存在偏倚。WHO病理分級相關(guān)的生存曲線反映了G1和G2級的患者生存預(yù)后要優(yōu)于G3級的患者（表2）。最后，生存分析顯示接受根治性手術(shù)的患者在生存預(yù)后方面具有明顯優(yōu)勢。多因素分析結(jié)果未顯示其中存在影響PNETs預(yù)后的獨立因素（表3）。

表3 63例PNETs臨床病理預(yù)后多因素分析Table 3 Multivariate analysis of the clinicopathological features of 63 PNETspatients

圖1 PNETs的影像學(xué)結(jié)果Figure 1 Imaging feature of PNETs

圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)生存曲線Figure 2 Survival curve of patientsw ith and w ithout lymph nodemetastasis

圖3 TNM分期相關(guān)生存曲線Figure 3 Survivalcurve ofpatientsw ith different TNM stages

圖4 肝轉(zhuǎn)移相關(guān)生存曲線Figure 4 Survivalcurve ofpatientsw ith andw ithout livermetastasis

圖5 WHO病理分級相關(guān)生存曲線Figure 5 Survivalcurve ofWHO pathologicalgrading

圖6 血管侵犯相關(guān)生存曲線Figure 6 Survivalcurve ofpatientsw ith and w ithoutvascular invasion

圖7 根治性切除相關(guān)生存曲線Figure 7 Survivalcurve ofpatientsw ith and w ithout radicaloperation

3 討論

PNETs是一種較少見的腫瘤，發(fā)病率為1/10萬，占所有胰腺腫瘤的1%～2%［8］。美國監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)顯示，PNETs在美國的年發(fā)病率約為0.22/10萬［6］，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢。由于其較低的發(fā)病率，癥狀復(fù)雜，故臨床上易誤診或漏診。

有研究表明，PNETs可發(fā)生在任何年齡段，高發(fā)于40～60歲［7］。PNETs中約1/3患者表現(xiàn)為有功能性的腫瘤，具有相應(yīng)的臨床癥狀［8-9］。有研究提示年齡是影響PNENs患者預(yù)后的因素［6，10-11］，功能性PNETs較非功能性PNETs預(yù)后好［12］，但也有研究持有不同意見［13-14］。本研究結(jié)果顯示，年齡和功能狀態(tài)與PNENs患者的預(yù)后并無顯著相關(guān)性。由于本研究納入的病例僅代表部分PNETs患者群體，具有一定局限性，且樣本量較小，不可避免地存在一些偏倚。

如上所述，由于大部分的PNETs無功能，不導(dǎo)致臨床癥狀，故影像學(xué)診斷的應(yīng)用能進一步明確腫瘤定位，減少誤診率。CT作為PNETs的首選影像學(xué)檢查，其靈敏度為62%～83%，MRI對直徑＜2 cm的腫瘤敏感性高于CT［8］。PET能全面評估是否存在轉(zhuǎn)移灶［6］。超聲內(nèi)鏡有利于診斷腫瘤直徑＜1 cm的小病灶，敏感性達(dá)77%～95%［9］。根據(jù)63例患者的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，本研究為了在術(shù)前更好地診斷PNETs，推薦術(shù)前完善CT及MRI，在條件允許的情況下可以實施EUS并行術(shù)前穿刺活檢來增加手術(shù)機會。

本課題組對PNETs患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移、血管侵犯方面研究的結(jié)果提示，術(shù)前或術(shù)中明確患者的淋巴結(jié)、肝臟轉(zhuǎn)移或血管侵犯與否，有利于評估患者的生存預(yù)后情況。在AJCC第8版TNM分期的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)其與2010年WHO的分級標(biāo)準(zhǔn)具有相關(guān)性（P＜0.05）。結(jié)合兩者對PNETs患者進行分類分期，能夠進一步明確診斷，相對于采用單一標(biāo)準(zhǔn)而言，對預(yù)后有更準(zhǔn)確的評估。

手術(shù)是PNETs的主要治療手段，根治性手術(shù)切除是PNETs患者能夠獲得長期生存的唯一選擇［12，15-16］。根治性切除要求手術(shù)切除原發(fā)腫瘤（R0切除，即顯微鏡下切緣無腫瘤細(xì)胞殘留），并完全切除區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、肝臟或其他轉(zhuǎn)移性腫瘤［1，15，17-31］。本研究認(rèn)為，對于PNETs患者，根治性手術(shù)是延長生存期的有效手段。而對于病變進展，腫瘤體積較大與周圍組織緊密黏連，或因淋巴結(jié)廣泛及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等原因無法行根治術(shù)的患者，減瘤術(shù)即部分切除原發(fā)灶和（或）轉(zhuǎn)移灶，降低腫瘤負(fù)荷，可控制癥狀，改善生存質(zhì)量，延長患者生存期［32］。

綜上所述，聯(lián)合WHO分級標(biāo)準(zhǔn)和TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移和血管侵犯情況，可以積極指導(dǎo)預(yù)后評價。PNETs患者應(yīng)該盡可能采取根治性手術(shù)以獲得較好的預(yù)后。

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（2017-03-27收稿）

（2017-07-19修回）

（編輯：鄭莉 校對：孫喜佳）

Analysis o f clinical characteristics and p rognosis o f 63 cases o f pancreatic neu roendocrine tum o r

Ting ZHAO,Jionghuang CHEN,Liping CAO

Departmentof SirRun Run Shaw Hospital,Zhejiang University SchoolofMedicine,Hangzhou 100021,China

Objective:To investigate the clinicalcharacteristics,diagnosis,treatment,and prognostic factors of pancreatic neuroendocrine neoplasms(PNENs).Methods:From August 2004 to August 2016,the clinicaldata of63 patientsw ith PNENs in the Sir Run Run Shaw Hospital,an affiliate of the Zhejiang University SchoolofMedicine,were retrospectively analyzed.The data included age,gender,function,tumor location,tumor size,pathologicalcharacteristics,lymph nodes,metastasis,and treatment.Association of these factors w ith PNEN prognosiswas proven by univariate analysis and multivariate analysis.Results:In our study,the patients'overall survival time was between 5 and 127months;themedian time was about 46.6months.Moreover,the survival rates in three years and five yearsare 88.8%and 84.1%respectively.Univariate analysisshowed that factorssuch as lymph nodemetastasis,livermetastasis,vascular invasion,TNM staging and pathologicalgrading,and radicaloperation were associated w ith prognosis(P＜0.05).We did not prove any of the factors to be an independent factor associated w ith poor short-term outcome bymultivariate analysis.Conclusion:PNENs are rare low-grademalignant tumorsw ith heterogeneity,which iswhy they can be erroneously diagnosed.AJCCTNM staging in 2017 and theWHO pathologicalclassification in 2010 can actively guide the prognosisevaluation.The lymph nodemetastasis,livermetastasis,and vascular invasion affected the prognosisof PNENs.Patientsw ith radicaloperation had improved prognosis.

pancreatic neuroendocrine tumors,clinicalcharacteristics,diagnosis,treatment,prognosis

Liping CAO;E-mail：cao@zju.edu.cn

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.16.354

This work was supported by the Major Research Project of the Science and Technology Department of Zhejiang Province(No.2015C03G2010160)and the Zhejiang ProvincialNaturalScience Foundation ofChina(No.LY17H160015)

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院普外科（杭州市310000）

*本文課題受浙江省科技廳重點研發(fā)計劃項目（編號：2015C03G2010160）和浙江省自然科學(xué)基金項目（編號：LY17H160015）資助

曹利平 cao@zju.edu.cn

趙婷 專業(yè)方向為肝膽胰外科。

E-mail：15868406824@163.com