徐磊,胡為才,張文平,張全,李基偉,朱曉明,張寧,陳曉,務(wù)森,魏立(河南省人民醫(yī)院胸外科,河南 鄭州 450003)
肺移植是對威脅生命的終末期肺疾病的有效治療方式,但長期生存仍然令人失望,只有50%的患者在移植后5年存活[1-2]。巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)是肺同種異體移植受者中最普遍的機會性感染,并且其發(fā)生預(yù)示著不良的結(jié)果。CMV可侵犯全身多個器官,CMV感染的直接表現(xiàn)包括癥狀性病毒血癥和肺炎,不明原因的發(fā)熱等[4-5]。CMV還可能增加其他機會性感染,也會增加移植術(shù)后急慢性排斥和同種異體移植器官失功的風(fēng)險[6]。目前的策略有時無法預(yù)防大多數(shù)高?;颊叩腃MV感染。CMV的管理方法在國內(nèi)外移植中心之間的差別很大,現(xiàn)總結(jié)河南省人民醫(yī)院肺移植中心11例肺移植術(shù)前及術(shù)后患者CMV檢測相關(guān)的臨床資料,探討分析使用纈更昔洛韋預(yù)防肺移植術(shù)后CMV感染的療效。
1.1 一般資料(表1):河南省人民醫(yī)院自2015年9月-2017年4月共行異體肺移植手術(shù)11例,其中雙肺移植1例,單肺移植10例;男性9例,女性2例;年齡為27~65歲,平均年齡為(43.5±13.1)歲,中位年齡45歲。
1.2 方法:肺移植患者根據(jù)術(shù)前CMV血清學(xué)IgG、IgM檢測,術(shù)前HCMV-DNA檢測及供體肺血清學(xué)檢測結(jié)果可分為高危患者(IgG、IgM檢測,術(shù)前HCMV-DNA檢測及供體肺IgG、IgM均為陽性或兩者同時陽性者)、中?;颊撸↖gG陽性、IgM陰性,術(shù)前HCMV-DNA檢測陰性或供體肺IgG陽性、IgM陰性者)、低危患者(IgG、IgM檢測,術(shù)前HCMV-DNA檢測及供體肺IgG、IgM均為陰性者);按此設(shè)計,本中心患者均為CMV感染中危患者,建議患者術(shù)后3個月內(nèi)口服纈更昔洛韋900 mg/d,其余院外霧化藥物及抗感染、抗排異藥物常規(guī)服用,本院定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、他克莫司血藥濃度、感染指標(biāo)、肺功能、胸部CT等檢查,必要時復(fù)查纖維支氣管鏡活檢。
其中1例患者術(shù)后37天因肝腎功能衰竭、支氣管吻合口瘺、多重耐藥菌感染休克死亡失防,1例患者2個月后外院復(fù)查失訪;其余9例隨訪期間,2例患者肺移植術(shù)后2個月后氣管稍狹窄,經(jīng)氣管鏡下治療痊愈。1例患者因私自調(diào)整伏立康唑用量,導(dǎo)致影響他克莫司血藥濃度不穩(wěn)定出現(xiàn)急性排異反應(yīng),給予激素沖擊治療、調(diào)整口服藥物后痊愈;9例患者均口服纈更昔洛韋3個月,通過監(jiān)測CMV抗體及定量測定、體溫、白細胞、血小板等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)后停用;繼續(xù)隨訪定期復(fù)查指標(biāo),至今仍未發(fā)現(xiàn)CMV感染跡象。
根據(jù)專家共識標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防,應(yīng)用纈更昔洛韋3個月預(yù)防中危組肺移植術(shù)后CMV感染的療效是確切的,有助于降低術(shù)后并發(fā)癥。
由于CMV感染在肺移植受者的嚴重后果,有效的預(yù)防策略甚至是搶先預(yù)防對于改善人群的長期結(jié)果至關(guān)重要[7]。目前的方法包括移植后療程靜脈內(nèi)或口服纈更昔洛韋或CMV超免疫球蛋白。預(yù)防CMV感染可以降低移植后并發(fā)癥,甚至可以對閉塞性細支氣管炎綜合征的預(yù)防也具有有益的作用。查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)在肺移植的CMV預(yù)防中,幾乎完全基于回顧性,而且數(shù)據(jù)較少,還都是非隨機研究[8]。雖然CMV疾病的發(fā)病率較低,但仍然存在一定的風(fēng)險。在研究隨訪期間,一般連續(xù)CMV監(jiān)測和支氣管鏡作為日常的一部分??赡芡ㄟ^更嚴格的取樣,例如活檢及氣管鏡灌洗液,只要在任一組中檢測到較高的CMV,結(jié)果即為陽性。
表1 11例患者的一般資料
此外,通過對腎移植CMV研究的深入發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性疾病仍有可能發(fā)生,大多數(shù)腎移植研究發(fā)現(xiàn),晚期發(fā)病的CMV疾病主要發(fā)生在預(yù)防性停藥后的前3~6個月。事實上,一項美國的移植中心研究證實,在短期治療組中,在預(yù)防性停藥后6個月內(nèi)發(fā)生大多數(shù)CMV感染(>60%)或疾?。ǎ?0%發(fā)病率)[9]。這個結(jié)果很令人震驚,在2012年10月召開關(guān)于實體器官移植CMV管理指南更新的第二次專家會議指出,肺移植CMV標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防仍為3個月;但對于一些高?;颊?,提議將預(yù)防時間延長至6個月或更長時間[10]。因此,我們后續(xù)對肺移植患者的CMV感染隨訪檢測數(shù)據(jù)也要隨訪跟上,以此來進一步觀察CMV感染規(guī)律;或許單中心研究特殊人群不同人種的數(shù)據(jù)不足以得出結(jié)論,在延遲預(yù)防中斷后發(fā)生的晚期CMV疾病依然沒有明顯的數(shù)據(jù)支持。
通過在供體CMV陽性而受體陰性(D+R-)腎移植受者中分組使用纈更昔洛韋200天和100天,來比較CMV普遍預(yù)防,以此研究纈更昔洛韋延長療程至200天有效性和安全性[11]。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)200天的CMV預(yù)防的中間持續(xù)時間(相比于100天)在高風(fēng)險腎移植患者中更有效,但是這些結(jié)果不能直接推廣給肺移植受者,然而,如果CMV預(yù)防的持續(xù)時間可基于對CMV特異性免疫的個體化評估,則預(yù)防少于12個月的時間可能在肺移植中有效。在最近的研究中[12],通過使用源自CMV磷蛋白的人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)限制性肽和在纈更昔洛韋預(yù)防5個月期間和肺移植受者的早期,連續(xù)測量評估移植后的CD8+T細胞CMV特異性免疫,研究表明,CMV特異性免疫的時間和程度有顯著的變化。重要的是,許多CMV血清陽性患者發(fā)生病毒特異性免疫,而他們?nèi)匀唤邮芾i更昔洛韋預(yù)防,表明擴展療法也不阻止自身免疫的發(fā)展。
若進行為時3個月的CMV標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療,專家對CMV移植后的預(yù)防爭議焦點認為通常遲發(fā)性的CMV病會出現(xiàn)在3~6個月。因此,為了減少CMV病的發(fā)生率,提議將預(yù)防時間延長至6個月或更長時間。延長的纈更昔洛韋預(yù)防必須平衡其不良后果[13]。隨著療程的延長,必須評估不良后果的可能性,包括對骨髓功能的永久影響。雖然延長預(yù)防可能證明對其他CMV高風(fēng)險的患者群體如骨髓移植受者有益[14],但我中心肺移植術(shù)后均按CMV標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療,9例患者隨訪也均已超過5個月,仍未見遲發(fā)性的CMV病出現(xiàn);證明3個月的CMV標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療仍有它的含金量;但我院肺移植中心開展移植工作較晚,例數(shù)較少,隨訪時間也較短;需要更久隨訪、更多移植中心、更大樣本量的研究去為肺移植術(shù)后CMV病的預(yù)防提供證據(jù)。