李嘉敏 陳洪宇

摘要：目的 通過人工神經網(wǎng)絡技術構建可根據(jù)癥狀體征預測用藥的醫(yī)案模型，以《臨證指南醫(yī)案·濕》醫(yī)案為例，分析方證之間的網(wǎng)狀關系。方法 對《臨證指南醫(yī)案·濕》醫(yī)案進行篩選，將癥狀、體征、處方藥物等數(shù)據(jù)規(guī)范化后錄入。采用Python語言編程，PyBrain模塊構建并訓練神經網(wǎng)絡模型，MatPlotLib模塊繪制誤差曲線、預測的擬合曲線，評估靈敏度與特異度，NetworkX模塊實現(xiàn)方證網(wǎng)狀關系的可視化表達，分析處方內的藥物及配伍關系與其針對的病證病機或病理環(huán)節(jié)之間的關系。結果 構建的醫(yī)案神經網(wǎng)絡模型預測靈敏度96.15%、特異度75.00%，實現(xiàn)了方證網(wǎng)狀關系的可視化映射及其單個、單組、兩組節(jié)點間多角度的分析。結論 人工神經網(wǎng)絡能較好模擬醫(yī)案知識的方證關系，網(wǎng)狀關系的可視化組合與呈現(xiàn)可為醫(yī)案文獻的方證知識發(fā)現(xiàn)提供可行方法。

關鍵詞：醫(yī)案；葉天士；臨證指南醫(yī)案；方證；人工神經網(wǎng)絡；知識發(fā)現(xiàn)

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.023

中圖分類號：R2-05；R249 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）09-0091-05

Relationship Between Syndromes and Prescriptions of Damp Disease： a Neural Network-based Study on Cases from Lin Zheng Zhi Nan Yi An Shi LI Jia-min， CHEN Hong-yu （Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310007， China）

Abstract： Objective Taking medical cases in Lin Zheng Zhi Nan Yi An Shi as examples to analyze the network relationship between the syndromes and prescriptions through building a medical case model forecasting medication via artificial neural networks for the syndromes and prescriptions in medical cases. Methods The study screened medical cases in Lin Zheng Zhi Nan Yi An Shi， and standardized and entered the data with Python language programming. PyBrain module was used to build and train a network model. The MatPlotLib module drew the error curve and the predicted fit curve， and evaluated the sensitivity and specificity. NetworkX module realized the visual expression of the network relationship between the syndromes and prescriptions， and analyzed the medicine within the prescriptions and compatibility relationship and the relationship between the pathogenesis and pathology. Results The sensitivity of the constructed medical case network model was 96.15% and the specificity was 75.00%. The visual mapping of the network relationship between the syndromes and prescriptions and the analysis on single， single group， and multi-angle were realized. Conclusion Neural network is capable to simulate the relationship between syndromes and prescriptions of medical knowledge. The visual combination and manifestation of network can provide a feasible solution for the knowledge discovery in medical literature.

Key words： medical cases； YE Tian-shi； Lin Zheng Zhi Nan Yi An； syndromes and prescriptions； artifial neural network； knowledge discovery

清代著名醫(yī)家葉天士曾嘆“吾吳濕邪害人最廣”，現(xiàn)代研究也表明，濕邪參與多種慢性病變發(fā)生發(fā)展過程，如微循環(huán)代謝紊亂、能量代謝障礙、局部組織炎癥反應等[1]，因此對濕邪所致疾病的辨治研究值得重

通訊作者：陳洪宇，E-mail：hzchenhy@126.com

視?！杜R證指南醫(yī)案》[2]出自臨床實踐，以醫(yī)案形式記錄診療經驗和思路方法，具有很高的學術價值。通過分析其中的方證規(guī)律，研究處方內的藥味及其配伍關系與其針對的病證、病機或病理環(huán)節(jié)之間的聯(lián)系，有助于闡明醫(yī)案中的辨證原理。

人工神經網(wǎng)絡（artificial neural network）是模擬人腦神經元的結構與學習功能，建立起輸入與輸出層面的非線性模型的一種算法，廣泛應用于經濟、工程、生物、醫(yī)學等領域[3]。根據(jù)Kolmogorov定理，神經網(wǎng)絡可實現(xiàn)對任意非線性函數(shù)進行擬合。由于方證關系的邏輯關系具有高度復雜性，難以通過線性回歸模型實現(xiàn)，故神經網(wǎng)絡更為適用。目前，該領域研究多從藥物、癥狀/體征等層面，獨立進行統(tǒng)計學聚類、回歸等分析，其相互關聯(lián)的研究鮮有報道。本研究以《臨證指南醫(yī)案·濕》醫(yī)案為例，基于神經網(wǎng)絡算法，探討醫(yī)案數(shù)學回歸模型的構建及方證間的網(wǎng)狀關系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

《臨證指南醫(yī)案·濕》醫(yī)案首診數(shù)據(jù)。排除敘述過于簡略、未明確提及癥狀/體征，或無明確處方用藥的醫(yī)案。將原始文本整理為相應的醫(yī)案編號、原文序號、患者名氏、臨床表現(xiàn)、處方用藥、辨證依據(jù)等。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學》[4]規(guī)范癥狀/體征，對敘述模糊者，通過上下文理解進行規(guī)范，如“溺赤”可能指“尿血”或“小便黃赤”，而醫(yī)案中明確指出是“濕郁”之證，故可推斷此處“溺赤”應為“小便黃赤”；對可明確推斷出的缺失信息也需錄入，如通過“二便已通”可以推斷出存在“大便秘結”“小便不通”，應予錄入；對于一些組合性（如“發(fā)熱畏寒”）或臨床特征較具體的（如“汗出熱解，繼而復熱”）癥狀/體征信息，則按照科技術語的簡明性、單義性命名原則進行規(guī)范；按照文獻[5]“癥狀體征單元假說”，將該類信息規(guī)范為“癥狀/體征單元”；對未收入《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學》的特殊癥狀/體征，按原文錄入。

參考2015年版《中華人民共和國藥典》[6]對藥物名稱進行規(guī)范。對涉及道地藥材（如“於術”“茅術”“川斛”）的描述、中藥制法（如“醋炒半夏”“煨草果”）的差異或取用特殊部分（如“降香末”“淡生姜渣”），若影響功效較小者，規(guī)范為為同種藥名；若有明顯影響的（如“生姜”“干姜”），分別錄入。對于湯劑合用其他劑型如丸劑，則其他劑型不轉換為草藥，與草藥并列錄入。

1.3 神經網(wǎng)絡構建及訓練

本研究采用Python語言編程，PyBrain[7]模塊構建并訓練神經網(wǎng)絡模型，MatPlotLib模塊繪制誤差曲線、預測的擬合曲線，評估靈敏度與特異度，NetworkX模塊實現(xiàn)方證網(wǎng)狀關系的可視化表達。

PyBrain為模塊化的機器學習軟件包，可提供功能較強而靈活的機器學習算法。采用PyBrain建立以癥狀/體征為輸入層，以藥物為輸出層的神經網(wǎng)絡，模型選擇前饋神經網(wǎng)絡中的BP神經網(wǎng)絡。為實現(xiàn)非線性的建模，隱含層的傳遞函數(shù)（激活函數(shù)）選擇雙曲正切函數(shù)。在輸出層的傳遞函數(shù)選擇方面，由于評估模型的預測性能屬于回歸問題，使用線性函數(shù)以保留輸出數(shù)值的線性特征，再通過線性變換對輸出值進行歸一化處理（線性函數(shù)的輸出數(shù)值的變化區(qū)間較大，需將其限制在一定區(qū)間以符合“是否使用該中藥”的取值意義）。歸一化的算法參考S型修正線性單元中的線性變換方法[8]，能較好保留數(shù)據(jù)原貌。歸一化的區(qū)間可自定義，為適用于后續(xù)的分類問題，使數(shù)據(jù)變化保持在[0，2]區(qū)間。對應的算法可簡化表示為（"y" _"i" ） ?=min?[2，max?（0，y_i ）]，其中（"y" _"i" ） ?為歸一化后的輸出值，y_i為輸出數(shù)據(jù)。

輸入層與輸出層的節(jié)點數(shù)分別由癥狀/體征及藥物數(shù)量決定。為提高模型的準確性，本研究剔除低頻（僅1次）癥狀/體征及藥物，以簡化樣本的輸入層與輸出層規(guī)模。經篩選，輸入節(jié)點由80個減至38個，輸出節(jié)點由99個減至49個。隱含層是構建模型的關鍵部分，若設定的節(jié)點數(shù)過多，會出現(xiàn)容錯性差、過度擬合等問題，若過少又會造成模型的誤差較大。Shibata與Ikeda的隱含層計算方法[9]可提高模型穩(wěn)定性，參考其公式對隱含層數(shù)進行調試。輸出層輸出數(shù)值的分類表示方面，可將漸進式的分類用[0，1]間的數(shù)值表示[10]。為使后續(xù)的分析有層次感，本研究通過設定判定閾值Lambda1=0.2，Lambda2=0.8，將輸出數(shù)值分為3類：輸出值≤Lambda1時判定為0，認為預測的處方中沒有該藥物；輸出值≥Lambda2時判定為1，認為預測的處方中用到該藥物；Lambda1<輸出值

醫(yī)案類文獻具有各醫(yī)案代表性強的特點，因此訓練數(shù)據(jù)集使用納入研究的全部數(shù)據(jù)。采用Excel2010建立原始數(shù)據(jù)庫，見表1。以“1=有，0=無”記錄癥狀/體征及藥物情況，對數(shù)據(jù)進行規(guī)范化處理并簡化規(guī)模后，建立用于方證分析的數(shù)據(jù)庫，見表2。將表2構造為監(jiān)督學習數(shù)據(jù)集，用于訓練神經網(wǎng)絡。

記錄輸出每次訓練后的均方誤差，采用MatPlotLib繪圖模塊繪制誤差曲線。設置隱含層為43節(jié)點，觀測到當?shù)?3次時均方誤差開始收斂，2004次訓練后，達到<1%的目標誤差水平，見圖1。由此構建了包含m個元素的癥狀/體征的集合X與n個元素的藥物集合Y的關聯(lián)對應（即方證關系）的非線性數(shù)學模型，見圖2。

1.4 方證關系可視化

按照文獻[11]網(wǎng)絡圖結構，設計方證網(wǎng)狀關系對應的可視化映射方式。以圓形節(jié)點表示各癥狀/體征與藥物，節(jié)點的大小與其頻率成正比，癥狀/體征與藥物節(jié)點間的連線表示關聯(lián)，連線粗細表示關聯(lián)強弱，即神經網(wǎng)絡的預測值的大小。為控制復雜度，選取一定的癥狀/體征與藥物，用模型預測每個癥狀/體征對應的藥物聯(lián)系，即輸入層該癥狀/體征的值為1所計算得出的結果。根據(jù)結果建立相應矩陣。采用復雜網(wǎng)絡分析模塊NetworkX繪制網(wǎng)狀關系圖，布局采用Fruchterman-Reingold算法，以實現(xiàn)網(wǎng)狀關系的可視化。

2 結果

2.1 納入數(shù)據(jù)基本情況

初步納入《臨證指南醫(yī)案·濕》醫(yī)案59份，剔除復診醫(yī)案7份、未提及癥狀/體征醫(yī)案3份，最終納入醫(yī)案49份。

2.2 頻數(shù)分析

納入數(shù)據(jù)包含原始癥狀/體征135種，規(guī)范為80種，總出現(xiàn)頻次為183次。出現(xiàn)頻率（出現(xiàn)頻次÷醫(yī)案數(shù)）>10.00%的癥狀/體征，即主要癥狀/體征有食欲不振、身痛、腹瀉、心下痞、舌白、頭脹、小便不利、嘔吐、發(fā)熱、痞結等，見表3。錄入藥物原始數(shù)據(jù)145味，規(guī)范為99味，總出現(xiàn)頻次為312次，其中出現(xiàn)頻率>10.00%的藥物有茯苓、厚樸、陳皮、滑石、半夏、苦杏仁、生姜、白術、通草、薏苡仁、附子等，見表4。

頻數(shù)分析表明，濕邪所致疾病的癥狀/體征主要包括以食欲不振、嘔吐腹瀉、心下痞滿甚至結塊為主的脾胃癥狀，以發(fā)熱、身痛、頭脹為主的肌表與經絡癥狀，以及孔竅氣機受阻的癥狀如口渴、小便不利。其病位與《素問·六元正紀大論篇》“濕勝則濡泄，甚則水閉胕腫”相符。又“隨氣所在，以言其變耳”，濕邪隨氣流動，漫溢經絡肢體的游走特性，在分布廣泛的癥狀中得以體現(xiàn)。濕性黏滯，久而傷陽，痰濕內停，因此舌色白為關鍵舌象。使用最多的藥物為茯苓，體現(xiàn)了從脾論治的思路，多用芳香淡滲類藥物溫化濕邪，辨寒熱虛實而輕重靈活，使不同部位的濕邪各得宣通。

2.3 模型的預測性能

隨機選取5份醫(yī)案，以其癥狀/體征為輸入層，建立測試數(shù)據(jù)集，比較經計算后的輸出層與實際用藥的擬合程度。將輸出數(shù)據(jù)的藥物節(jié)點按照節(jié)點的數(shù)值大小降序排列，篩選出前10位的藥物名稱及其預測數(shù)值。若該10味藥物內未包含醫(yī)案實際用的藥物，則將序列的藥物從右側依次替換為醫(yī)案的實際藥物數(shù)據(jù)，確保包含了處方的實際值（1或0）與有效的預測值，以便比較。預測的擬合曲線見圖3。

結果表明，5份醫(yī)案的處方用藥基本吻合：實際值為1的藥物共26味，其對應的預測值有25個≥Lambda2（0.80），靈敏度96.15%。實際值為0的藥物共24味，對應的預測值有18個≤Lambda2（0.20），特異度為75.00%。誤差區(qū)間[-0.21，0.34]，平均誤差為0.086±0.124，表明該模型可根據(jù)癥狀/體征預測藥物，且準確度較高。

2.4 基于模型預測的方證網(wǎng)狀關系

選取現(xiàn)頻率最高的10種癥狀/體征與11味藥物，用模型預測后，建立10×11矩陣，見表5?；诒?建立網(wǎng)狀關系可視化見圖4。各節(jié)點以不同顏色區(qū)分癥狀/體征與藥物，節(jié)點連線以粗細代表輸出與輸入之間的關聯(lián)強度，并根據(jù)Lambda2、Lambda1判定后分別顯示為紅色實線、藍色實線與灰色虛線，表示遞減的關聯(lián)強度。

單個節(jié)點分析以白術為例。該節(jié)點與發(fā)熱、腹瀉為強關聯(lián)。白術具燥濕止瀉功效，而圖4提示白術或有退熱功效。但本草類文獻對于其退熱的功效論述較少，《本草綱目》載白術“同蒼術、柴胡，為瘧家必用之藥”，“除胃中熱、肌熱，止汗”，“婦人血虛發(fā)熱，小兒脾虛骨蒸，同茯苓、甘草、芍藥煎服”?？梢娙~天士對白術的理解較深入，而在濕邪所致發(fā)熱、腹瀉的情況下使用。

單組節(jié)點的分析以癥狀/體征節(jié)點“食欲不振”“小便不利”“身痛”為例，其各自對應的連線均為灰色或藍色，即這些癥狀/體征對應藥物的關聯(lián)強度不高（≤Lambda2）。同時，這些節(jié)點的平均直徑較大表明明這一組癥狀/體征對應的藥物廣泛。“身痛”“食欲不振”“小便不利”分別體現(xiàn)了人體內外上下（肌表、脾胃、體竅）受濕邪侵犯的癥狀，是濕邪致病的代表性臨床表現(xiàn)，對其診斷具有重要意義。

兩組節(jié)點間關系的分析以癥狀/體征節(jié)點“心下痞”“頭脹”“嘔吐”“舌白”為例，這些節(jié)點與藥物節(jié)點“茯苓”“陳皮”“半夏”“生姜”“薏苡仁”“苦杏仁”之間，有相互連通且分布密集的紅色連線（分別有4、6、2、3條），表明該兩組節(jié)點的關系非常緊密。同時痞結與陳皮、茯苓都是強關聯(lián)，提示對于濕邪所致頭部、胃脘部的脹悶不適、舌色白，伴有嘔吐、甚則脘痞結塊者，適用二陳湯組合加減燥濕化痰。生姜與半夏味辛，能散胃中濕飲而止嘔，陳皮與苦杏仁苦辛宣壅，可助姜夏行氣燥濕而除胃脘痞滿。《本草正》言茯苓“利竅”，與薏苡仁共同健脾利濕，凝滯去而清陽得升，頭脹自除。這與《金匱要略》“卒嘔吐，心下痞，膈間有水，眩悸者，小半夏加茯苓湯主之”的運化痰飲思路相互應證。

3 討論

本研究構建《臨證指南醫(yī)案·濕》醫(yī)案神經網(wǎng)絡模型，可模擬其方證關系，從“癥狀/體征”預測出“藥物”。根據(jù)已建立的方證映射關系，計算各個癥狀/體征所對應的多味藥物組合，并加以可視化的組合與呈現(xiàn)，最終實現(xiàn)了方證網(wǎng)狀關系中的單個、單組、兩組節(jié)點間的知識發(fā)現(xiàn)。

在此基礎上，擴大樣本量，如收集多位名醫(yī)治療同一種疾病的醫(yī)案，可使模型對該病具備更好的預測性能，對臨床診治可起到輔助決策的作用。同時，本研究也為醫(yī)案文獻中方證的知識發(fā)現(xiàn)提供了可行的方法。針對本研究中存在的局限性，分析及展望如下。

3.1 神經網(wǎng)絡的適用性

神經網(wǎng)絡的方法存在黑箱部分，因此得出的結果需要經過驗證，分析過程需要尋找文獻證據(jù)支持。

3.2 醫(yī)案數(shù)據(jù)的深化研究

本研究主要為神經網(wǎng)絡模型構建研究，所采用的醫(yī)案樣本量較小，若用于提供臨床關于某一疾病的決策輔助，需整合更多名家的相關醫(yī)案以提高模型的實際準確度與穩(wěn)定性；本研究僅對高頻癥狀/體征與藥物的方證網(wǎng)狀關系（10×11）進行了分析，仍有大量的知識有待挖掘。由于葉氏醫(yī)案未注明藥物劑量，其差異的分析難以開展，有待進一步的劑量標準化研究。同時，一些癥狀/體征（如“頭如蒙”與“神昏”）之間存在遞進關系，在使用神經網(wǎng)絡處理時，或許可統(tǒng)一為同一個癥狀體征，量化賦予不同的值，其數(shù)值量化的規(guī)范尚待探索。

3.3 更高級的神經網(wǎng)絡模型

基于神經網(wǎng)絡的進一步應用的前沿研究領域如深度學習，也是中醫(yī)數(shù)據(jù)挖掘的趨勢。在該領域的探索有利于從藥物、癥狀/體征、方劑、分型等多個層面，更全面細化地獲取醫(yī)案中的知識。

致謝：感謝浙江中醫(yī)藥大學提供文獻版權！

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（收稿日期：2016-09-01）

（修回日期：2016-09-18；編輯：向宇雁）