周 芳，王建軍，程傳耀，盧 紅（河南大學淮河醫(yī)院腫瘤科，河南開封 475000）

貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期結腸癌的臨床觀察

周 芳＊，王建軍，程傳耀，盧 紅（河南大學淮河醫(yī)院腫瘤科，河南開封 475000）

目的：觀察貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案治療晚期結腸癌的療效、毒副反應及患者生存率。方法：選擇我院腫瘤科2010年1月－2014年8月收治的113例晚期結腸癌患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察1組（40例）、觀察2組（39例）和對照組（34例）。3組化療方案均為FOLFIRI方案，觀察1組、2組在此基礎上分別聯(lián)用貝伐珠單抗注射液5、7.5 mg/kg，14 d為1個周期，均治療8個周期。比較3組患者的臨床療效，治療前后血管內皮生長因子A（VEGF-A）陽性率、免疫指標（T細胞亞群中CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+細胞所占比例）、毒副反應發(fā)生率及1年/2年生存率。結果：觀察1組、2組患者的臨床總有效率均顯著高于對照組，VEGF-A陽性率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組患者CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+所占比例均較治療前顯著降低，但觀察1組、2組患者的顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察1組及對照組患者的高血壓（3～4級）發(fā)生率均顯著低于觀察2組，觀察1組和觀察2組患者的白細胞減少（3～4級）發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組患者1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察1組、2組患者的2年生存率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：不同劑量貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期結腸癌均有明顯增效作用，可有效抑制VEGF-A，并發(fā)揮免疫保護和抗毒副作用，延長患者生存期；低劑量貝伐珠單抗的高血壓發(fā)生率更低，安全性更高。

晚期結腸癌；貝伐珠單抗；化療；毒副反應；免疫保護

結腸癌為常見消化道腫瘤，世界衛(wèi)生組織（WHO）的相關調查研究顯示，全球每年約100萬人罹患結腸癌[1]。該病主要由基因遺傳或機體腸黏膜上皮細胞病變引起，手術為其有效治療手段。但該病發(fā)病隱匿，約25%的患者發(fā)病時已經失去手術機會，故其臨床治療以化療為主?；熞讓C體免疫功能造成損傷，嚴重者會難以耐受藥物毒副反應。近年的大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物聯(lián)合化療方案可有效提高晚期結腸癌患者的臨床療效并延長生存期[2-3]。貝伐珠單抗為典型的分子靶向藥物，已有研究證實其對惡性腫瘤具有增效、減毒作用。本研究觀察了貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案治療晚期結腸癌的療效、毒副反應及患者生存率，并分析其機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）經病理組織學、影像學檢查確診為Ⅳ期結腸癌；（2）Karnofsky（KPS）評分≥70分；（3）預計生存期＞5個月；（4）初次就診。

排除標準：（1）嚴重心、肺、肝、腎功能異常者；（2）既往心肌梗死、高血壓病史者；（3）存在化療禁忌證者；（4）有放/化療史者。

脫落標準：（1）因各種原因要求退出本研究者；（2）因無法耐受而導致治療中斷者。

1.2 研究對象

本研究為前瞻性研究。選擇我院腫瘤科2010年1月－2014年8月收治的113例晚期結腸癌患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察1組（40例）、觀察2組（39例）和對照組（34例）。其中，觀察1組患者男性22例，女性18例；年齡36～69歲，平均年齡（56.2±8.1）歲；KPS評分73～84分，平均KPS評分（77.0±3.2）分；病理類型為腺癌33例，黏液腺癌7例。觀察2組患者男性24例，女性15例；年齡38～67歲，平均年齡（55.9±7.7）歲；KPS評分72～85分，平均KPS評分（77.6±4.0）分；病理類型為腺癌28例，黏液腺癌11例。對照組患者男性22例，女性12例；年齡38～67歲，平均年齡（55.7±7.0）歲；KPS評分71～83分，平均KPS評分（77.3±3.6）分；病理類型為腺癌26例，黏液腺癌10例。3組患者的性別、年齡、KPS評分和病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經我院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

3組患者化療方案均為FOLFIRI方案：鹽酸伊立替康注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20061276，規(guī)格：5 mL∶100 mg）180 mg/m2，加至0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注（90 min內），d1；注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32022391，規(guī)格：100 mg）400 mg/m2，加至0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注（持續(xù)2 h），d1；氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020593，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）400 mg/ m2，靜脈推注，d1；之后給予氟尿嘧啶靜脈泵入，2 400 mg/m2（持續(xù)46 h）。14 d為1個周期[4]。治療期間均常規(guī)給予升白細胞、止吐藥物。觀察組患者在對照組基礎上聯(lián)用貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，注冊證號：S20120069，規(guī)格：400 mg（16 mL）/瓶]，觀察1組的使用劑量為5 mg/kg，觀察2組為7.5 mg/kg，均加至0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，14 d為1個周期。3組患者均治療8個周期。

1.4 觀察指標

（1）觀察3組患者臨床療效。參照《實體瘤治療療效評價標準——RECIST》[5]進行評價——完全緩解（CR）：所有可見目標病灶和非目標病灶均消失，腫瘤標志物水平恢復至正常范圍，且持續(xù)時間≥4周；部分緩解（PR）：基線病灶的長徑總和縮小30%以上，腫瘤標志物濃度有所下降，持續(xù)時間≥4周；疾病穩(wěn)定（SD）：目標病灶未縮小但長徑總和增大不超過20%，腫瘤標志物濃度無明顯變化；疾病進展（PD）：基線病灶長徑總和增加20%以上或有新病灶出現(xiàn)，腫瘤標志物濃度升高?？傆行В紺R+ PR。（2）觀察3組患者治療前后血管內皮生長因子A（VEGF-A）的陽性率。于治療前后抽取3組患者外周血5 mL，以1 500 r/min（離心半徑為6 cm）離心15 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測VEGF-A水平，VEGF-A質量濃度在15.625～1 000 pg/mL即判定為陽性。試劑盒由上海超研生物科技有限公司提供，嚴格按試劑盒說明書操作。（3）觀察3組患者治療前后免疫指標水平。于治療前后抽取3組患者外周血5 mL，應用流式細胞術檢測T細胞亞群中CD3+、CD3+CD4+和CD3+CD8+所占比例。（4）記錄3組患者毒副反應發(fā)生率。參照《惡性腫瘤化療的毒副作用及其防治》中相關標準對毒副反應進行評價，分為0～4級[6]。由于1級和2級的毒副反應較輕，予以相應措施可獲得緩解，因而本研究僅比較3級和4級毒副反應發(fā)生率。其中，胃腸道反應、神經毒性通過癥狀觀察確定，出血/血栓、血小板減少、白細胞減少通過血常規(guī)檢測確定。（5）記錄3組患者生存期。對3組患者進行2年隨訪，記錄失訪情況以及1年與2年生存率。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布，用±s表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗。計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者兩組間比較采用χ2檢驗、多組間比較采用H檢驗，后者采用Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況

觀察1組患者脫落2例，其中1例因經濟原因中途放棄治療，1例為無法耐受毒副反應中斷治療；觀察2組患者脫落1例，因經濟原因中途放棄治療；對照組無脫落病例。最終納入統(tǒng)計的合格病例數(shù)為觀察1組38例、觀察2組38例、對照組34例。

2.2 3組患者臨床療效比較

觀察1組患者的臨床總有效率為42.1%（16/38），觀察2組為39.5%（15/38），均顯著高于對照組的17.6%（6/ 34），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 3組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies among 3 groups[case（%%）]

2.3 3組患者治療前后VEGF-A陽性率比較

治療前，3組患者的VEGF-A陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察1組和觀察2組患者VEGF-A陽性率分別為31.6%、28.9%，顯著低于對照組的55.9%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者治療前后VEGF-A陽性率比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of positive rate of VEGF-A among 3 groups before and after treatment[case（%%）]

2.4 3組患者治療前后免疫指標比較

治療前，3組患者CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，3組患者CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+所占比例均較治療前顯著降低，但觀察1組和觀察2組均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.5 3組患者毒副反應發(fā)生情況比較

3組患者的胃腸道反應、出血/血栓、血小板減少和神經毒性（3～4級）的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察1組和對照組的高血壓（3～4級）發(fā)生率均顯著低于觀察2組，觀察1組和觀察2組的白細胞減少（3～4級）發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.6 3組患者1年與2年生存率比較

表3 3組患者治療前后免疫指標比較（%%）Tab 3 Comparison of immune indexes among 3 groups before and after treatment（%%）

表4 3組患者毒副反應（3～4級）發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of occurrence of ADR（grade 3～4）among 3 groups[case（%%）]

隨訪期間，觀察1組和對照組患者各有1例失訪，時間為隨訪開始后1年內。3組患者1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察1組和觀察2組患者2年生存率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 3組患者1年與2年生存率比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of 1-year and 2-year survival rates among 3 groups[case（%%）]

3 討論

FOLFIRI方案為晚期結腸癌臨床治療的常用化療方案，其藥物的聯(lián)合應用可有效阻止癌細胞的增殖、浸潤，并誘使癌細胞調亡。但化療存在選擇性不強的缺陷，對機體的損傷作用難以避免，如何增強化療療效并減輕毒副作用已經成為臨床重點研究課題[7]。

本研究為探析貝伐珠單抗在晚期結腸癌臨床治療中的應用價值，將單純FOLFIRI化療與FOLFIRI化療聯(lián)合不同劑量的貝伐珠單抗治療晚期結腸癌的療效進行對比，結果顯示觀察1組、觀察2組患者治療總有效率均顯著高于對照組，提示不同劑量貝伐珠單抗的應用均具有明顯增效作用。腫瘤組織的生長主要通過新生血管提供所需氧氣和營養(yǎng)物質。血管生成過程復雜，首先需從預先存在的血管中出芽，并進行套疊生長、分裂與分化而形成新生血管[8]。新生血管的形成涉及多因子和多信號，其中VEGF發(fā)揮了關鍵作用。研究顯示，一旦切斷腫瘤新生血管，腫瘤將會因失去營養(yǎng)供給而停止生長甚至萎縮死亡[9]。針對該觀點，抗血管生成的抗腫瘤藥物已經成為結腸癌的臨床治療新思路。貝伐珠單抗為重組的VEGF單克隆抗體，屬典型的抗血管生成藥物，可特異性結合VEGF并抑制其生物活性，有效抑制血管內皮細胞增殖，從而抑制新生血管的生成，最終阻斷腫瘤組織的營養(yǎng)供應，減緩或阻止腫瘤生長。本研究對3組患者治療前后的VEGF-A水平進行檢測，結果顯示，治療后觀察1組和觀察2組患者VEGF-A陽性率下降幅度均大于對照組，提示不同劑量貝伐珠單抗均可通過對新生血管的抑制實現(xiàn)增效作用。目前，國內外有關貝伐珠單抗在結腸癌中的應用研究已有較多報道，其中將其聯(lián)合FOLFIRI化療作為一線治療的研究結果均顯示疾病控制率與有效率高于單純化療組，其增效作用得以證實[10-11]，與本研究結論一致。另外，腫瘤進展與患者生存期有直接關系，若腫瘤得到有效控制，則生存期可大幅延長。本研究中，觀察1組和觀察2組患者的2年生存率均高于對照組，表明貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案可更有效控制腫瘤進展，使患者生存期得到延長，2年隨訪結束時的生存率更高。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移均與患者免疫功能有明顯相關性，因而對于惡性腫瘤患者而言，免疫功能的評估也是臨床療效的重要判定指標。晚期結腸癌患者多處于免疫抑制狀態(tài)，免疫功能低下，機體抗腫瘤能力和抗毒副反應能力也因此減弱[12]。由于宿主抗腫瘤反應以T淋巴細胞介導的細胞免疫反應為主，因此本研究選取T淋巴細胞亞群指標評估患者免疫功能。結果顯示，觀察1組和2組患者采取貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療8個周期后CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+所占比例均降低，但高于對照組，下降幅度較小，提示貝伐珠單抗的應用可起到免疫保護的作用。

大量研究表明，貝伐珠單抗除可實現(xiàn)化療的增效作用外，還具有抗毒副反應的作用，有利于減輕化療毒副反應[13-14]。筆者認為，貝伐珠單抗抗毒副作用的實現(xiàn)與其可增強機體免疫功能具有相關性。貝伐珠單抗的應用，減弱了機體因化療所致的免疫抑制作用，使患者對化療不良反應的抵抗能力增強，毒副反應減輕。本研究中，3組患者毒副反應均以胃腸道反應、出血/血栓、高血壓、血小板減少、白細胞減少和神經毒性為主，其中觀察1組和觀察2組患者的白細胞減少（3～4級）發(fā)生率均低于對照組，表明貝伐珠單抗的應用有效降低了白細胞減少（3～4級）發(fā)生率。白細胞減少與免疫功能有關，貝伐珠單抗的應用具有增強機體免疫的作用，因而可有效避免白細胞減少。高血壓為貝伐珠單抗的常見不良反應，發(fā)生率可高達40%[15]。貝伐珠單抗引起高血壓的原因主要在于其可能降低外周微血管密度及內皮細胞一氧化氮含量，使平滑肌松弛、血管擴張，從而導致血壓升高[16]。本研究在毒副反應的統(tǒng)計過程中僅記錄3～4級毒副反應，因而觀察1組和觀察2組患者的高血壓發(fā)生率均低于有關報道[17]。同時，觀察1組高血壓（3～4級）發(fā)生率為2.6%，觀察2組為15.8%，表明低劑量貝伐珠單抗可減少高血壓的發(fā)生。另外，本研究樣本量較小，觀察1組和觀察2組患者胃腸道反應、出血/血栓、高血壓和神經毒性等毒副反應發(fā)生率與對照組接近，貝伐珠單抗的抗毒副反應作用僅在白細胞減少方面得到體現(xiàn)，其在晚期結腸癌患者中的應用優(yōu)勢有待進一步探索。

綜上所述，不同劑量貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期結腸癌均有明顯增效作用，可有效抑制VEGF-A，發(fā)揮免疫保護和抗毒副作用，延長患者生存期。低劑量貝伐珠單抗的高血壓不良反應發(fā)生率較低，安全性更高。但本研究樣本量較小，故該結論仍需大樣本、高質量的研究加以證實。

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（編輯：晏 妮）

Clinical Observation of Bevacizumab Combined with FOLFIRI Plan in the Treatment of Advanced Colon Cancer

ZHOU Fang，WANG Jianjun，CHENG Chuanyao，LU Hong（Dept.of Oncology，the Affiliated Huaihe Hospital of Henan University，Henan Kaifeng 475000，China）

OBJECTIVE：To observe therapentic efficacy of bevacizumab combined with irinotecan+leucovorin+fluorouracil（FOLFIRI）plan in the treatment of advanced colon cancer，toxic reaction and patients’survival rate.METHODS：A total of 113 patients with advanced colon cancer admitted to the oncology department in our hospital from Jan.2010 to Aug.2014 were randomized into observation group 1（40 cases），observation group 2（39 cases）and control group（34 cases）.Three groups

FOLFIRI；observation group 1 and 2 were additionally given Bevacizumab injection 5 and 7.5 mg/kg 14 d as a treatment course，for 8 cycles.Clinical efficaices as well as the positive rate of VEGF-A，immune indexes（the proportion of CD3+，CD3+CD4+，CD3+CD8+in T cell subset）before and after treatment，the incidence of toxic reaction，1-year and 2-year survival rates were compared among 3 groups.RESULTS：The total response rate of observation group 1 and 2 were significantly higher than control group，and the positive rate of VEGF-A in observation group 1 and 2 were significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The proportion of CD3+，CD3+CD4+and CD3+CD8+in 3 groups were significantly lower than before treatment，but observation group 1 and 2 were significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of grade hypertension（grade 3-4）in observation group 1 and control group were lower than observation group 2；the incidence of leucopenia（grade 3-4）in observation group 1 and 2 were significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）. There was no statistical significance in 1-year survival rate among 3 groups（P＞0.05）.2-year survival rate of observation group 1 and 2 were significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：For advanced colon cancer，different doses of bevacizumab combined with FOLFIRI have significant synergistic effect，can effectively inhibit VEFGA，play a role of immune protection and anti-toxic side effects，and prolong the survival time.The incidence of hypertension in patients treated with low-dose bevacizumab is relatively lower and the safety is better.

Advanced colon cancer；Bevacizumab；Chemotherapy；ADR；Immune protection

R735.3+5；R979.1

A

1001-0408（2017）23-3261-05

2016-09-07

2016-11-08）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。電話：0371-23906706。E-mail：zhouyuan_711@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.26