邢貞武，余德濤，邢禎全，王 雷（三亞市人民醫(yī)院脊柱關(guān)節(jié)外科，海南三亞 572000）

利伐沙班與低分子肝素鈣預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的效果比較

邢貞武＊，余德濤，邢禎全，王 雷（三亞市人民醫(yī)院脊柱關(guān)節(jié)外科，海南三亞 572000）

目的：比較利伐沙班與低分子肝素鈣預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）后深靜脈血栓（DVT）的臨床效果及安全性。方法：收集我院骨科收治的100例行THA的患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各50例。對(duì)照組患者皮下注射低分子肝素鈣注射液0.4 mL，qd；觀察組患者口服利伐沙班片10 mg，qd。兩組患者均從術(shù)后第1天開始治療，連續(xù)治療10 d。觀察兩組患者治療前后凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-D）]、視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分及術(shù)后深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）發(fā)生率，比較兩組患者術(shù)后出血量及血腫、胃腸道出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者凝血指標(biāo)及VAS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PT、APTT、TT、D-D水平及VAS評(píng)分均顯著降低，F(xiàn)ib水平顯著升高，且觀察組患者VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者凝血指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者DVT、PE發(fā)生率分別為8.00%、7.50%，與對(duì)照組的12.00%、4.00%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者術(shù)后出血量為（298.31±52.18）mL，顯著低于對(duì)照組的（327.40±54.20）mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者血腫及胃腸道出血的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：利伐沙班與低分子肝素鈣均能夠明顯改善患者凝血狀態(tài)，預(yù)防THA后DVT的形成；利伐沙班還能縮短患者疼痛時(shí)間，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利伐沙班；低分子肝素鈣；全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；深靜脈血栓；凝血功能

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.22

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）已被廣泛應(yīng)用于多種髖部疾病的臨床治療中，是一種減輕患者關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能的重要手段。在THA后患者易并發(fā)深靜脈血栓（DVT），發(fā)生率高達(dá)40%～60%；而最嚴(yán)重的并發(fā)癥為肺栓塞（PE），發(fā)生率為0.5%～2.0%[1]。針對(duì)THA后DVT的發(fā)生，臨床通常使用低分子肝素鈣加以預(yù)防，但該藥物在臨床使用中常伴有皮膚瘀點(diǎn)、局部疼痛和皮下血腫等不良反應(yīng)[2]。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）推薦了利伐沙班、達(dá)比加群等藥物用于預(yù)防THA后DVT[2]。本研究比較了利伐沙班與低分子肝素鈣預(yù)防THA后DVT的臨床效果，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～75歲；（2）初次行THA；（3）術(shù)前無抗凝藥物禁忌證、下肢血管疾病及靜脈血栓；（4）血常規(guī)、肝功能及凝血功能均正常；（5）高血壓、糖尿病及其他心腦血管疾病均控制良好[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有凝血功能障礙，或有出血傾向者；（2）合并器質(zhì)性病變和嚴(yán)重的造血系統(tǒng)疾病者；（3）精神異常，不能配合完成本研究者；（4）對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2 研究對(duì)象

收集2014年2月－2016年1月我院收治的100例擬行THA的患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各50例。其中，對(duì)照組患者男性25例，女性25例；年齡60～72歲，平均年齡（66.12±4.31）歲；病變部位為左髖26例、右髖24例；疾病類型為股骨頭壞死13例、股骨頸骨折12例、股骨粗隆骨折18例、骨關(guān)節(jié)炎7例。觀察組患者男性24例，女性26例；年齡60～75歲，平均年齡（67.23±4.14）歲；病變部位為左髖25例、右髖25例；疾病類型為股骨頭壞死14例、股骨頸骨折10例、股骨粗隆骨折19例、骨關(guān)節(jié)炎7例。兩組患者的性別、年齡、病變部位和疾病類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均擇期行THA，采用硬膜外阻滯麻醉，手術(shù)入路為髖關(guān)節(jié)后外側(cè)入路，均采用生物型固定方式，且給予相同的基礎(chǔ)預(yù)防和物理預(yù)防。兩組患者均從術(shù)后第1天開始給藥，對(duì)照組患者皮下注射低分子肝素鈣注射液（法國(guó)Laboratoire GlaxoSmithKline，注冊(cè)證號(hào)：H20130466，規(guī)格：0.2 mL∶2 050 AXaIU）0.4 mL，qd；觀察組患者口服利伐沙班片（德國(guó)Bayer Pharma AG，注冊(cè)證號(hào)：H20140132，規(guī)格：10 mg）10 mg，qd。兩組患者均連續(xù)治療10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者治療前后凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-D）]和視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分。凝血指標(biāo)的檢驗(yàn)試劑盒均購(gòu)自南京比迪生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書方法操作。VAS評(píng)分方法：使用一條長(zhǎng)度為10 cm的橫線或游動(dòng)標(biāo)尺，橫線的一端為0，表示無痛；另一端為10，表示劇痛。（2）觀察兩組患者術(shù)后DVT、PE發(fā)生情況及術(shù)后出血量。DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：下肢出現(xiàn)腫脹、壓痛、青紫及皮膚溫度升高等；發(fā)病急驟，患肢股三角區(qū)及小腿有明顯壓痛；廣泛性淺靜脈怒張；霍曼征（Homan’s征）和尼浩夫征（Neuhof征）陽性；彩色超聲顯示血栓處的靜脈管腔有實(shí)質(zhì)性回音，靜脈管腔加壓無法壓癟，靜脈管腔內(nèi)血流信號(hào)充盈缺損，血流頻譜失去期相性改變[4]。（3）記錄兩組患者術(shù)后血腫、胃腸道出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)以Excel軟件錄入，應(yīng)用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者PT、APTT、Fib、TT、D-D水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PT、APTT、TT、D-D水平均顯著降低，F(xiàn)ib水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）Tab 1 Comparison of coagulation indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）Tab 1 Comparison of coagulation indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

D-D，μg/mL 3.23±0.65 1.62±0.22＊3.26±0.48 1.45±0.12＊組別對(duì)照組50 n觀察組50時(shí)期治療前治療后治療前治療后PT，s 16.81±1.26 11.52±1.03＊16.32±1.46 11.12±1.13＊APTT，s 44.51±5.32 33.58±3.18＊44.17±5.49 33.25±3.62＊Fib，g/L 2.56±0.92 4.28±1.02＊2.53±0.84 4.13±1.18＊TT，s 18.93±2.16 13.52±1.82＊18.72±2.31 13.12±1.53＊

2.2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較

治療前，兩組患者VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VAS評(píng)分均顯著降低，且觀察組評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of VAS score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of VAS score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后5.27±0.91＊3.42±0.54＊#組別對(duì)照組觀察組n 50 50治療前9.16±1.21 9.23±1.34

2.3 兩組患者術(shù)后DVT與PE發(fā)生情況比較

觀察組患者術(shù)后DVT與PE發(fā)生率分別為8.00%、7.50%，與對(duì)照組的12.00%、4.00%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者術(shù)后DVT與PE發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of the occurrence of DVT and PE between 2 groups after surgery[case（%%）]

2.4 兩組患者術(shù)后出血量比較

觀察組患者術(shù)后出血量為（298.31±52.18）mL，顯著低于對(duì)照組的（327.40±54.20）mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者術(shù)后血腫、胃腸道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者術(shù)后血腫、胃腸道出血發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of the occurrence of hematoma and gastrointestinal bleeding between 2 groups after surgery[case（%%）]

3 討論

THA是臨床上治療多種髖部疾病的理想方法。然而，THA后患者易發(fā)生DVT，嚴(yán)重者易發(fā)生PE，這是THA后致死的常見原因。我國(guó)THA后發(fā)生DVT的概率為18.1%～40.0%，而國(guó)外為40%～60%[5]。Strandness DE等[6]的研究認(rèn)為，血液高凝狀態(tài)、血流緩慢及血管壁損傷是DVT形成的三大因素。其形成機(jī)制主要是外傷或手術(shù)后患者的造血機(jī)制出現(xiàn)異常，血小板逐漸黏附聚集于血管內(nèi)膜局部，形成的血小板小梁使血流速度減慢，凝血因子逐漸增多，使血液易于凝結(jié)；THA本身具有組織破壞性，使機(jī)體釋放組織因子激活外源性凝血途徑；另外，由于患者術(shù)后臥床、制動(dòng)等原因?qū)е孪轮魉俣葴p慢，容易引發(fā)DVT。然而，老年人的DVT發(fā)病率明顯高于其他年齡段患者。這是因?yàn)槔夏耆说钠鞴侔橛幸欢ǔ潭壬硇圆∽兓蚱髻|(zhì)性病變，血液處于高凝狀態(tài)，所以更容易發(fā)生DVT甚至PE。本研究的患者均在60歲以上，是發(fā)生DVT的高危人群。因此，采取積極有效的治療措施預(yù)防THA后DVT的形成具有極其重要的意義。

目前，臨床預(yù)防DVT的常見藥物為低分子肝素鈣，其劑量單一、使用方便且療效顯著，是預(yù)防DVT的首選藥物[7]。然而，低分子肝素鈣注射液的治療過程中，出血的不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，主要表現(xiàn)為血性引流液多、血腫的形成及血紅蛋白濃度下降，易加重患者的心理負(fù)擔(dān)，影響患者生活質(zhì)量的提高。因此，有待尋找更加安全有效的預(yù)防DVT的方法。

利伐沙班是一種口服的具有高生物利用度的Ⅹa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Ⅹa因子（FⅩa）的活性位點(diǎn)，且不需要輔因子（如抗凝血酶Ⅲ）即可發(fā)揮活性[8]。利伐沙班通過內(nèi)源性及外源性途徑活化Ⅹ因子為FⅩa，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用[9]。該藥主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者DVT和PE的形成，也可用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動(dòng)脈綜合征復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后凝血功能指標(biāo)水平、DVT和PE發(fā)生率，以及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；VAS評(píng)分和術(shù)后出血量均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說明利伐沙班與低分子肝素鈣預(yù)防DVT、PE發(fā)生，改變凝血狀態(tài)的效果相當(dāng)，能顯著改善患者凝血功能；但利伐沙班還能顯著縮短患者疼痛時(shí)間，減少出血量，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，由于THA后DVT的形成具有不典型性和隱匿性，所以醫(yī)師應(yīng)重視術(shù)后無臨床癥狀的DVT患者，避免因漏診造成患者貽誤治療時(shí)機(jī)[11]。除在術(shù)后應(yīng)用利伐沙班或低分子肝素鈣等抗凝藥物外，還應(yīng)在術(shù)前、中、后各個(gè)階段實(shí)施措施全面預(yù)防DVT的形成。如術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行健康宣教，尤其是關(guān)于預(yù)防DVT的知識(shí)，停用促凝血藥物；手術(shù)采用硬膜外麻醉，術(shù)中盡量避免損傷靜脈內(nèi)膜，動(dòng)作輕柔熟練，適當(dāng)補(bǔ)液以維持體液平衡；術(shù)后應(yīng)及時(shí)抬高患肢，避免血液運(yùn)行不暢，鼓勵(lì)患者盡早進(jìn)行足踝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)及主動(dòng)、被動(dòng)功能訓(xùn)練[12-13]。

綜上所述，利伐沙班與低分子肝素鈣均能夠明顯改善患者凝血狀態(tài)，預(yù)防THA后DVT的形成；利伐沙班還能縮短患者疼痛時(shí)間，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究的樣本量較小，所得結(jié)論具有一定局限性，需要臨床進(jìn)一步研究論證。

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（編輯：黃 歡）

Effects Comparison of Rivaroxaban and Low Molecular Weight Heparin Calcium on Deep Venous Thrombosis after Total Hip Arthroplasty

XING Zhenwu，YU Detao，XING Zhenquan，WANG Lei（Dept.of Spinal Surgery，Sanya People’s Hospital，Hainan Sanya 572000，China）

ABSTRACTOBJECTIVE：To compare the clinical efficacy and safety of rivaroxaban and low molecular weight heparin calcium（LMWHA）in the prevention of deep venous thrombosis（DVT）after total hip arthroplasty（THA）.METHODS：A total of 100 THA patients selected from orthopedics department of our hospital as research objects were divided into control group and observation group according to random number table，with 50 cases in each group.Control group was treated with LMWHA injection 0.4 mL subcutaneously，qd；observation group was given Rivaroxaban tablet 10 mg orally，qd.Both groups received treatment on the first day after surgery，for consecutive 14 d.Coagulation indexes（PT，APTT，F(xiàn)ib，TT，D-D），VAS score，the incidence of DVT and PE were observed in 2 groups.The postoperative bleeding volume and ADR as hematoma and gastrointestinal bleeding were compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in coagulation indexes or VAS scores between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，PT，APTT，TT and D-D levels，VAS scores of 2 groups were decreased significantly，while Fib levels were increased significantly；VAS score of observation group was significantly lower than that of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in coagulation indexes between 2 groups（P＞0.05）.The incidence of DVT and PE in observation group were 8.00%and 7.50%，which were significantly lower than 12.00%and 4.00%of control group，with no statistical significance（P＞0.05）.The postoperative bleeding volume of observation group was（298.31±52.18）mL，which was significantly lower than（327.40±54.20）mL of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of hematoma or gastrointestinal bleeding between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Rivaroxaban and LMWHA can significantly improve coagulation state，prevent the generation of DVT after THA.While rivaroxaban is better in shortening pain time without increasing the risk of ADR.

Rivaroxaban；Low molecular weight heparin calcium；Total hip arthroplasty；Deep venous thrombosis；Coagulation function

R816.8

A

1001-0408（2017）23-3247-04

2016-12-15

2017-04-25）

＊主治醫(yī)師。研究方向：骨科疾病。電話：0898-88273806。E-mail：13307570066@163.com