李茂容，龔 蓮，任海霞（宜賓市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，四川宜賓 644000）

雷洛昔芬與氯米芬治療多囊卵巢綜合征合并不孕癥的臨床效果比較

李茂容＊，龔 蓮，任海霞（宜賓市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，四川宜賓 644000）

目的：比較雷洛昔芬與氯米芬治療多囊卵巢綜合征（PCOS）合并不孕癥的臨床效果。方法：采用回顧性研究法，選擇2012年6月－2015年2月在我院治療的137例PCOS合并不孕癥患者的臨床資料，按照治療方案不同分為雷洛昔芬組（70例）和氯米芬組（67例）。雷洛昔芬組患者于月經(jīng)周期第5天口服鹽酸雷洛昔芬片120 mg，qd，連服5 d；氯米芬組患者于月經(jīng)周期第5天口服枸櫞酸氯米芬膠囊100 mg，qd，連服5 d。兩組患者均于月經(jīng)周期第12天行B超檢測卵泡直徑及子宮內(nèi)膜發(fā)育情況，當子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm、不少于1個卵泡直徑≥18 mm時，于腹部皮下注射醋酸曲普瑞林注射液0.1 mg誘發(fā)排卵，48 h后B超確認排卵；黃體功能不足者酌情口服地屈孕酮10 mg，q12 h，服用至排卵后15 d。比較兩組患者醋酸曲普瑞林注射當日的子宮內(nèi)膜厚度、直徑≥18 mm的卵泡數(shù)、卵泡成熟時間，治療前與醋酸曲普瑞林注射當日的血清性激素水平，排卵情況，隨訪期間的結(jié)局指標，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：雷洛昔芬組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯大于氯米芬組，直徑≥18 mm的卵泡數(shù)明顯多于氯米芬組，卵泡成熟時間明顯短于氯米芬組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血清孕激素（P）、雌二醇（E2）、卵泡雌激素（FSH）和黃體生存素（LH）水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；醋酸曲普瑞林注射當日，兩組患者血清P、E2、FSH與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但血清LH水平均明顯降低，且雷洛昔芬組的LH水平明顯低于氯米芬組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。雷洛昔芬組患者的排卵率明顯高于氯米芬組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的妊娠率、流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較（5.71%vs.8.96%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：雷洛昔芬較氯米芬有更好的促排卵效應(yīng)，可有效改善PCOS合并不孕癥患者的性激素水平，不良反應(yīng)較少，且與氯米芬的遠期臨床效應(yīng)類似。

雷洛昔芬；氯米芬；多囊卵巢綜合征；不孕癥；排卵；妊娠

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.20

多囊卵巢綜合征（PCOS）是多環(huán)境因素刺激、多致病基因共同作用導(dǎo)致的育齡婦女內(nèi)分泌及代謝疾病，發(fā)病率約為5%～10%，是導(dǎo)致無排卵性不孕癥的主要原因[1]。PCOS不僅可引起月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、多毛、痤瘡、肥胖、脫發(fā)等臨床表現(xiàn)以及高雄激素血癥和高胰島素血癥等，而且可導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理障礙[2]。目前，PCOS合并不孕癥的主要治療藥物為促排卵藥物，包括氯米芬、來曲唑、雷洛昔芬等。氯米芬是傳統(tǒng)雌激素受體拮抗藥和一線促排卵藥物，然而近年來研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律性服用氯米芬的PCOS患者妊娠率仍較低，僅為10%～40%[3-4]；來曲唑可顯著抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化和雌激素的負反饋作用。然而Misso ML等[5]通過一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，來曲唑與氯米芬對PCOS合并不孕癥患者的流產(chǎn)率、妊娠率、多胎率的影響無顯著差異，但來曲唑可誘發(fā)惡心、毛發(fā)稀疏、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[6]。雷洛昔芬作為一種新型選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，有較多研究顯示其治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、動脈粥樣硬化等多種疾病的臨床效果較好、安全性較高[7]。本研究通過對比雷洛昔芬與氯米芬治療PCOS合并不孕癥的臨床效果，以期為臨床治療提供用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合PCOS的診斷標準[8]；（2）婚后正常性生活、未避孕卻未孕時間達1年以上；（3）年齡＞18歲；（4）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜28 kg/m2；（5）至少一側(cè)輸卵管保持通暢；（6）患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、高泌乳素血癥等臨床表現(xiàn)相似的患者；（2）內(nèi)/外生殖器發(fā)育異常、卵巢早衰、盆腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤患者；（3）男方因素所致不孕者；（4）嚴重肝腎功能不全者；（5）對本研究所用藥物過敏或有禁忌證者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準后，采用回顧性研究法，選擇2012年6月－2015年2月在我院治療的183例PCOS合并不孕癥患者的臨床資料，最終選出符合上述納排標準的137例，按照治療方案不同分為雷洛昔芬組（70例）和氯米芬組（67例）。兩組患者的年齡、PCOS病程、不孕時間、BMI、雄激素升高和胰島素抵抗情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者醋酸曲普瑞林注射當日的子宮內(nèi)膜厚度、直徑≥18 mm的卵泡數(shù)和卵泡成熟時間。（2）兩組患者空腹抽血，測定治療前與醋酸曲普瑞林注射當日的血清孕激素（P）、雌二醇（E2）、卵泡雌激素（FSH）和黃體生成素（LH）等性激素水平。（3）比較兩組患者的排卵情況，計算排卵率。（4）比較兩組患者隨訪期間的結(jié)局指標（妊娠、流產(chǎn)、繼續(xù)妊娠）。（5）比較兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者卵泡及子宮內(nèi)膜發(fā)育情況比較

雷洛昔芬組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯大于氯米芬組，直徑≥18 mm的卵泡數(shù)明顯多于氯米芬組，卵泡成熟時間明顯短于氯米芬組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者卵泡及子宮內(nèi)膜發(fā)育情況比較（±s）Tab 2 Comparison of follicular and endometrial development between 2 groups（±s）

表2 兩組患者卵泡及子宮內(nèi)膜發(fā)育情況比較（±s）Tab 2 Comparison of follicular and endometrial development between 2 groups（±s）

組別雷洛昔芬組氯米芬組n 直徑≥18 mm的卵泡數(shù)（x±s），個70 67 tP 1.34±0.31 1.10±0.22 4.57＜0.001卵泡成熟時間，d 13.53±1.04 14.26±0.87 4.91＜0.001子宮內(nèi)膜厚度，mm 9.54±1.32 8.28±1.46 5.01＜0.001

2.2 兩組患者性激素水平比較

治療前，兩組患者血清P、E2、FSH和LH水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。醋酸曲普瑞林注射當日，兩組患者血清P、E2、FSH與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；血清LH水平均明顯降低，且雷洛昔芬組的LH水平明顯低于氯米芬組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

某渦輪盤為整體式結(jié)構(gòu)，盤中心有4個螺栓孔、前后端面有圓弧端齒用于與其他部件聯(lián)接。為了計算及網(wǎng)格劃分方便，去除非應(yīng)力集中區(qū)處小的臺階、倒角，并且簡化圓弧端齒。

表3 兩組患者性激素水平比較（±s）Tab 3 Comparison of sex hormone levels between 2 groups（±s）

表3 兩組患者性激素水平比較（±s）Tab 3 Comparison of sex hormone levels between 2 groups（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別雷洛昔芬組氯米芬組P，ng/mL n 70 67 tP注射日8.73±2.05＊9.87±1.95＊2.85 0.01治療前0.39±0.12 0.37±0.15 0.74 0.46注射日0.41±0.10 0.40±0.13 0.33 0.67 E2，pg/L治療前189.52±33.56 190.64±32.48 0.17 0.86注射日195.73±28.87 192.82±27.46 0.52 0.61 FSH，IU/L治療前7.15±2.13 7.26±2.08 0.26 0.79注射日7.36±1.87 7.42±1.96 0.16 0.87 LH，IU/L治療前12.58±2.25 12.93±2.09 0.81 0.42

2.3 兩組患者排卵率及結(jié)局指標比較

截至末次隨訪，雷洛昔芬組患者的排卵率明顯高于氯米芬組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的妊娠率、流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者排卵率及結(jié)局指標比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of ovulation rates and outcome indexes between 2 groups[case（%%）]

2.4 不良反應(yīng)

治療過程中，雷洛昔芬組有2例患者出現(xiàn)潮熱反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)小腿痛性痙攣，1例患者出現(xiàn)末端指節(jié)皮膚刺痛，總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%（4/70）；氯米芬組有2例患者出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征（OHSS），2例患者出現(xiàn)乳房輕度脹痛，1例患者出現(xiàn)輕度惡心，1例患者出現(xiàn)輕度頭痛，總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.96%（6/67）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.53，P＝0.47）。

3 討論

PCOS合并不孕癥與患者下丘腦垂體功能異常密切相關(guān)。研究顯示，PCOS合并不孕癥患者多伴有下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖發(fā)生器異常，低頻率GnRH可誘導(dǎo)FSH的釋放，高頻率GnRH可促進LH的釋放。PCOS合并不孕癥患者LH分泌過度，刺激卵巢膜細胞及間質(zhì)細胞，產(chǎn)生大量雄激素，抑制卵泡的成熟；同時，在持續(xù)低水平FSH刺激下，卵巢內(nèi)未成熟的小卵泡發(fā)育至一定時期會產(chǎn)生相互競爭抑制，無法形成優(yōu)勢卵泡，進而導(dǎo)致排卵障礙[9]。

氯米芬是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的促排卵藥物，其通過與雌激素競爭結(jié)合受體，抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋作用，調(diào)節(jié)血清LH和FSH水平，進而促進卵泡發(fā)育成熟并促進排卵。然而近年來研究發(fā)現(xiàn)，氯米芬可抑制子宮內(nèi)膜增殖，影響子宮內(nèi)膜胞飲突的形成，降低子宮內(nèi)膜容受性[10]。氯米芬的半衰期較長，可長期殘留于患者體內(nèi)，且治療過程中可引起血清LH水平升高，導(dǎo)致PCOS合并不孕癥患者排卵后血清LH水平明顯上升，而高水平LH可導(dǎo)致卵巢局部激素環(huán)境紊亂、卵泡發(fā)育異常、卵泡老化等，從而影響妊娠；此外，氯米芬還可導(dǎo)致宮頸黏液質(zhì)量下降，影響精子穿透力[11]。

雷洛昔芬作為一種苯并噻吩衍生物類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，口服后經(jīng)胃腸道快速吸收，約6 h血藥濃度可達高峰，半衰期僅為32.5 h，可由膽道排出體外[12-13]。雷洛昔芬通過作用于不同亞型的雌激素受體發(fā)揮不同的臨床效應(yīng)。鄭淑蓉等[14]通過一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬能增加絕經(jīng)后中國婦女骨密度，降低骨轉(zhuǎn)化率及總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平。雷洛昔芬的促排卵機制與氯米芬類似，通過抑制雌激素對下丘腦的負反饋作用，調(diào)節(jié)FSH和LH水平，促進卵泡發(fā)育成熟及排出[15]。但雷洛昔芬半衰期短，停藥后對患者血清性激素水平影響較??；此外，較多研究發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬有利于子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子標志物的周期性表達，可顯著改善PCOS合并不孕癥患者的子宮內(nèi)膜容受性[16]。

本研究結(jié)果顯示，雷洛昔芬組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯大于氯米芬組，直徑≥18 mm的卵泡數(shù)明顯多于氯米芬組，排卵率明顯高于氯米芬組，卵泡成熟時間明顯短于氯米芬組，血清LH水平明顯低于氯米芬組。這充分說明雷洛昔芬可明顯改善PCOS合并不孕癥患者的血清性激素水平，促進卵泡的成熟和排出，其效應(yīng)明顯優(yōu)于氯米芬。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明雷洛昔芬的不良反應(yīng)較少，安全性與氯米芬類似。此外，兩組患者的妊娠率、流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明雷洛昔芬與氯米芬的遠期臨床效應(yīng)類似。

綜上所述，雷洛昔芬較氯米芬有更好的促排卵效應(yīng)，可有效改善PCOS合并不孕癥患者的性激素水平，不良反應(yīng)較少，且與氯米芬的遠期臨床效應(yīng)（如妊娠率等）并無顯著差異。然而本研究樣本量較小，同時未進行多中心臨床試驗，故本結(jié)論仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究加以證實。

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（編輯：胡曉霖）

Comparison of Raloxifene and Clomiphene in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Complicated with Infertility

LI Maorong，GONG Lian，REN Haixia（Dept.of Obstetrics，Yibin First People’s Hospital，Sichuan Yibin 644000，China）

ABSTRACTOBJECTIVE：To compare the clinical efficacy of raloxifene and clomiphene in the treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS）complicated with infertility.METHODS：In retrospective study，clinical information of 137 PCOS patients with infertility in our hospital during Jun.2012-Feb.2015 were selected and divided into raloxifene group（70 cases）and clomiphene group（67 cases）according to therapy plan.Raloxifene group received Raloxifene tablet 120 mg at the fifth day of menstrual cycle，qd，for consecutive 5 d.Clomiphene group received Clomiphene citrate capsule 100 mg at the fifth day of menstrual cycle，qd，for consecutive 5 d.Both groups received B-ultrasound to detect the follicular diameter and endometrial development at the twelfth day of menstrual cycle.When endometrial thickness was≥7 mm and the diameter of one follicle was≥18 mm at least，all patients received abdominal subcutaneous injection of Triptorelin acetate injection 0.1 mg to induce ovulation；after 48 h，ovulation was confirmed by B ultrasound.The patients with insufficient luteal function should take dydrogesterone 10 mg as appropriate，q12 h，till 15 d after ovulation.The endometrial thickness，the number of follicles with diameter≥18 mm and follicular maturation time were compared between 2 groups on the day of injection.The sex hormone levels before treatment and on the day of injection，as well as ovulation，outcome indexes and the occurrence of ADR in 2 groups were compared.RESULTS：The endometrial thickness of raloxifene group was greater than that of clomiphene group；the number of follicles with diameter≥18 mm was more than clomiphene group；the follicular maturation time was shorter than clomiphene group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in serum levels of P，E2，F(xiàn)SH and LH between 2 groups（P＞0.05）.Compared to before treatment，there was no statistical significance in serum levels of P，E2，F(xiàn)SH or LH in 2 groups on the day of injection（P＞0.05）. Serum levels of LH in 2 groups were decreased significantly，and serum level of LH in raloxifene group was significantly lower than in clomiphene group，with statistical significance（P＜0.05）.The ovulation rate of raloxifene group was significantly higher than clomiphene group，with statistical significance（P＜0.05）；while the pregnancy rate，abortion rate，continuous pregnancy rate of 2 groups had no statistical significance（P＞0.05）.There was no statistical significance in the total incidence of ADR（5.71%vs. 8.96%）between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Raloxifene has better ovulation induction effect than clomiphene，and it can improve the sex hormone levels of PCOS patients with infertility，with few ADR，and similarity in long-term clinical effect with clomiphene.

Raloxifene；Clomiphene；Polycystic ovary syndrome；Infertility；Ovulation；Pregnancy

R711.6

A

1001-0408（2017）23-3240-04

2016-09-04

2016-11-25）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：婦科腫瘤。E-mail：2748182229@qq. com