史添立，羅 貞，焦 石（.海口市人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，海口 57008；.中山市博愛醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，廣東中山 58400）

強化免疫抑制方案治療難治性腎病綜合征的臨床觀察

史添立1＊，羅 貞1，焦 石2（1.海口市人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，?？?570208；2.中山市博愛醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，廣東中山 528400）

目的：觀察強化免疫抑制方案治療難治性腎病綜合征（RNS）的臨床效果及安全性。方法：選取筆者所在2家醫(yī)院2012年1月－2015年3月收治的RNS患者76例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各38例。兩組患者均給予醋酸潑尼松片50 mg，qd；待尿蛋白恢復(fù)至正常后減量至15 mg，qd維持。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予來氟米特片50 mg，qd；3 d后減量至20 mg，qd維持。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯分散片750 mg，bid；3個月后減量至500 mg，qd維持。兩組患者均治療6個月。比較兩組患者的臨床療效、隨訪復(fù)發(fā)率、治療前后的腎功能指標和炎癥細胞因子指標，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的總有效率（92.11%）顯著高于對照組（73.68%），隨訪復(fù)發(fā)率（5.26%）顯著低于對照組（23.68%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的腎功能指標和炎癥細胞因子指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的24 h尿蛋白定量、尿白細胞介素6（IL-6）和IL-8水平均較治療前顯著降低，血清白蛋白含量較治療前顯著升高，且觀察組指標水平顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后血肌酐含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組和觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.21%和44.74%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：強化免疫抑制方案治療RNS可有效改善患者腎功能，降低炎癥反應(yīng)水平和遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險，臨床療效較好且安全性較高。

強化免疫抑制方案；免疫抑制劑；難治性腎病綜合征；糖皮質(zhì)激素；來氟米特；嗎替麥考酚酯；腎功能；復(fù)發(fā)風(fēng)險；藥品不良反應(yīng)

腎病綜合征是臨床常見的慢性腎病之一，主要臨床表現(xiàn)為水腫、大量蛋白尿及低蛋白血癥。通常采用糖皮質(zhì)激素治療該病，但約10%～25%的患者對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較差或存在激素依賴而形成難治性腎病綜合征（Refractory nephrotic syndrome，RNS）[1]。反復(fù)采用激素治療RNS會導(dǎo)致病程遷延、療效不理想，甚至導(dǎo)致感染、股骨頭無菌性壞死等[2]。近年來，新型免疫抑制劑開始逐漸應(yīng)用于RNS的臨床治療，但單一藥物應(yīng)用的總體療效欠佳，無法滿足臨床需求[3]。已有學(xué)者報道，聯(lián)合應(yīng)用不同作用靶點的免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎可獲得良好的療效[4]，但在RNS治療方面尚需更多隨機對照研究證實。本研究以76例RNS患者作為研究對象，分別在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用基礎(chǔ)上給予來氟米特單用和來氟米特+嗎替麥考酚酯聯(lián)用治療，探討強化免疫抑制方案對RNS患者腎功能、復(fù)發(fā)風(fēng)險及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①符合腎病綜合征的診斷標準[5]；②行糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療8周以上，病情無明顯緩解或減量過程中復(fù)發(fā)；③年齡18～60歲；④患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①繼發(fā)性腎病綜合征患者；②泌尿系統(tǒng)感染者；③對本研究藥物過敏者；④精神系統(tǒng)疾病患者；⑤凝血功能障礙者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦重要臟器功能不全者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準后，選取筆者所在2家醫(yī)院2012年1月－2015年3月收治的RNS患者76例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各38例。兩組患者的性別、年齡、病程和病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患者均給予醋酸潑尼松片（沈陽明華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H21023544，規(guī)格：5 mg）50 mg，qd；待尿蛋白恢復(fù)至正常后減量至15 mg，qd維持。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予來氟米特片（蘇州長征-欣凱制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20000550，規(guī)格：10 mg）50 mg，qd；3 d后減量至20 mg，qd維持。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯分散片（華北制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080380，規(guī)格：500 mg）750 mg，bid；3個月后減量至500 mg，qd維持。兩組患者均治療6個月。

1.4 觀察指標

①觀察兩組患者的臨床療效。療效判定標準[6]——完全緩解：臨床癥狀基本消失，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白含量＞35 g/L；顯著緩解：臨床癥狀明顯緩解，24 h尿蛋白定量＜1.0 g，血清白蛋白含量＞35 g/L；部分緩解：臨床癥狀部分緩解，24 h尿蛋白定量下降至基礎(chǔ)水平50%以下且低于3.0 g，血清白蛋白含量＜35 g/L；無效：未達上述標準?？傆行剩剑ㄍ耆徑饫龜?shù)+顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/患者總例數(shù)×100%。②隨訪12個月，記錄兩組患者的復(fù)發(fā)例數(shù)，計算復(fù)發(fā)率。③采用AU5800型全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測兩組患者的腎功能指標（包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白含量和血肌酐濃度）和炎癥細胞因子指標[包括尿白細胞介素6（Interleukelin-6，IL-6）和IL-8]。④記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)和率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率（92.11%）顯著高于對照組（73.68%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者隨訪復(fù)發(fā)率比較

觀察組患者的隨訪復(fù)發(fā)率（5.26%）顯著低于對照組（23.68%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者隨訪復(fù)發(fā)率比較Tab 3 Comparison of follow-up recurrence rates between 2 groups

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標比較

治療前，兩組患者各項腎功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的24 h尿蛋白定量較治療前顯著降低，血清白蛋白含量較治療前顯著升高，且觀察組這2項指標均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后血肌酐含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標比較（±s）Tab 4 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后腎功能指標比較（±s）Tab 4 Comparison of renal function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后85.61±14.62 85.87±14.70組別對照組觀察組n 38 38 24 h蛋白尿定量，g治療前5.02±1.47 4.96±1.45治療后2.32±0.42＊0.97±0.14＊#血清白蛋白，g/L治療前25.32±3.18 25.17±3.14治療后30.58±5.46＊36.63±7.18＊#血肌酐，μmol/L治療前86.31±14.77 86.18±14.74

2.4 兩組患者治療前后炎癥細胞因子指標比較

治療前，兩組患者炎癥細胞因子指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的尿IL-6和IL-8水平均較治療前顯著降低，且觀察組指標水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥細胞因子指標比較（±s，pg/mL）Tab 5 Comparison of inflammatory factor indexes between 2 groups before and after treatment（± s，pg/mL）

表5 兩組患者治療前后炎癥細胞因子指標比較（±s，pg/mL）Tab 5 Comparison of inflammatory factor indexes between 2 groups before and after treatment（± s，pg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

IL-8治療后84.73±11.35＊57.58±8.30＊#組別對照組觀察組n IL-6 38 38治療前96.05±13.49 95.68±13.41治療前60.54±8.37＊43.10±6.29＊#治療前128.97±15.48 126.44±15.26

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組和觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.21%和44.74%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 6 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups

3 討論

RNS的主要病理類型包括微小病變性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥和膜性腎病等。糖皮質(zhì)激素主要通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）激活，與細胞激素受體結(jié)合而發(fā)揮高效免疫抑制作用，從而被廣泛用于治療RNS。但已有研究證實，RNS僅采用糖皮質(zhì)激素治療的療程較長，且易導(dǎo)致明顯不良反應(yīng)發(fā)生[7]。在此基礎(chǔ)上，糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用逐漸成為臨床治療RNS的一線方案。來氟米特是臨床常用免疫抑制劑之一，可從多個環(huán)節(jié)影響體液和細胞免疫功能，包括：（1）抑制炎癥細胞因子和自身抗體合成；（2）抑制嘧啶核苷酸從頭合成，干擾激活狀態(tài)下淋巴細胞增殖；（3）抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷細胞內(nèi)相關(guān)信號傳導(dǎo)和淋巴細胞活化；（4）抑制B淋巴細胞增殖，降低抗體分泌水平[8]。嗎替麥考酚酯是一種新型免疫抑制劑，口服后可轉(zhuǎn)化為活性成分霉酚酸，通過抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)，同時對其他合成途徑無明顯影響，故基本無肝、腎及骨髓毒性，尤其適用于腎功能不全者[9]；此外，其還具有抑制內(nèi)皮和系膜細胞增殖、抑制自身抗體產(chǎn)生及減少免疫復(fù)合物沉積等作用[10]。但是，近年來大量報道證實，采用激素+單一免疫抑制劑治療RNS盡管可在一定程度上控制病情進展，但總體緩解率仍不足70%[11]。

國內(nèi)外研究證實，RNS的發(fā)病機制涉及多個環(huán)節(jié)，單純對一個靶點進行抑制難以獲得滿意療效[12]，故多靶點干預(yù)理念逐漸被醫(yī)學(xué)界認可并獲得實施。相較于單一免疫抑制劑，多靶點強化免疫方案可促進藥物協(xié)同起效，減少不同免疫抑制劑的用量，在保證療效的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組，隨訪復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，24 h蛋白尿定量和血清白蛋白含量均顯著優(yōu)于對照組及治療前，提示強化免疫抑制方案治療RNS在促進腎功能恢復(fù)、糾正低蛋白血癥和降低隨訪復(fù)發(fā)風(fēng)險方面優(yōu)勢明顯。已有研究顯示，異常炎癥反應(yīng)狀態(tài)在RNS發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[13]，炎癥細胞因子水平上升可進一步刺激相關(guān)細胞釋放過量炎性介質(zhì)，誘發(fā)機體免疫功能紊亂，加重RNS病情。而IL-6和IL-8是機體主要炎癥細胞因子，其水平與腎小球系膜細胞增殖及腎損傷程度均呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的尿IL-6和IL-8水平均顯著低于對照組及治療前，提示強化免疫抑制方案治療RNS有助于降低機體炎癥反應(yīng)水平，這可能是該方案的作用機制之一。此外，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示強化免疫抑制方案治療RNS并未增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，安全性較高。

綜上所述，強化免疫抑制方案治療RNS可有效改善患者腎功能，降低炎癥反應(yīng)水平和遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險，臨床療效較好且安全性較高。但受入選樣本量少、隨訪時間短及單一中心等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模隨機對照研究證實。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Enhanced Immunosuppressive Therapy in the Treatment of Refractory Nephrotic Syndrome

SHI Tianli1，LUO Zhen1，JIAO Shi2（1.Dept.of Rheumatism of Renal Disease，Haikou People’s Hospital，Haikou 570208，China；2.Dept.of Rheumatism of Renal Disease，Zhongshan Bo’ai Hospital，Guangdong Zhongshan 528400，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of enhanced immunosuppressive therapy in the treatment of refractory nephrotic syndrome（RNS）.METHODS：Totally 76 RNS patients were selected from 2 hospitals during Jan.2012-Mar.2015，and then divided into control group and observation group according to random number table，with 38 cases in each group.Two groups were given Prednisone acetate tablet 50 mg，qd；decreasing to 15 mg，qd，after urine protein returned to normal.Based on it，control group was given Leflunomide tablets 50 mg，qd；decreasing to 20 mg，qd，3 days later.Based on control group，observation group was additionally given Mycophenolate mofetil dispersible tablet 750 mg，bid；decreasing to 500 mg，qd，3 months later.Both groups were treated for 6 months.Clinical efficacies，follow-up recurrence rate as well as renal function indexes and inflammatory cell factors before and after treatment，and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：The total response rate of observation group（92.11%）was significantly higher than control group（73.68%），and followup recurrence rate（5.26%）was significantly lower than control group（23.68%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in renal function indexes or inflammatory cell factors between 2 groups（P＞0.05）. After treatment，24 h urinary protein quantification，urinary IL-6 and IL-8 levels of 2 groups decreased significantly，while the content of serum protein increased significantly；the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the content of serum creatinine between 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.The incidence of ADR in the control group and the observation group was 34.21%and 44.74%respectively，without statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Enhanced immunosuppressive therapy in the treatment of RNS can improve renal function，reduce inflammatory reaction and long-term recurrence risk，and have good therapeutic efficacy and safety.

Enhanced immunosuppressive therapy；Immunosuppressive agent；Refractory nephrotic syndrome；Glucocorticoids；Leflunomide；Mycophenolate mofetil；Renal function；Recurrence risk；ADR

R459.9

A

1001-0408（2017）23-3237-04

2016-11-18

2017-03-09）

＊主治醫(yī)師。研究方向：腎病。電話：0898-66151171。E-mail：8363568@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.19