王 松，薛文華，趙曉玉，梁 艷，齊躍東，康 健，高 明（.鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450052）

多西他賽、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺對不同分子分型乳腺癌患者臨床療效及腫瘤標志物表達的影響

王 松1＊，薛文華1，趙曉玉1，梁 艷1，齊躍東1，康 健1，高 明2#（1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450052）

目的：探討多西他賽、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺為新輔助化療（NAC）方案對不同分子分型乳腺癌患者臨床療效及腫瘤標志物表達的影響。方法：選取2014年1月－2016年1月我院局部晚期乳腺癌女性患者88例，依據(jù)分子分型分為Luminal A型（23例）、Luminal B型（21例）、基底細胞型（11例）、HER2過表達型（18例）和正常乳腺樣型（15例）。所有患者均予多西他賽注射液+鹽酸表柔比星注射液+注射用環(huán)磷酰胺連續(xù)治療6個周期（每21 d為1個周期），比較各分子分型乳腺癌患者的總有效率和病理完全緩解（pCR）率，以及治療前后血清中腫瘤標志物[癌胚抗原（CEA）、糖蛋白（CA）125、CA153]的表達水平，記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：88例患者的總有效率為63.64%，其中基底細胞型乳腺癌患者的總有效率為72.73%，顯著高于其他分子分型患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而其他各分子分型患者總有效率兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。88例患者的pCR率為27.27%，以基底細胞型乳腺癌患者的pCR率最高（45.45%）；除HER2過表達型與正常乳腺樣型患者pCR率無明顯差異（P＞0.05）外，其余各分子分型患者pCR率兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，各分子分型乳腺癌患者血清中CEA、CA125、CA153的表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，各分子分型患者CEA、CA125、CA153的表達水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但各分子分型患者上述標志物表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。各分子

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.12分型乳腺癌患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：多西他賽、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺的NAC方案可降低乳腺癌患者體內(nèi)腫瘤標志物的表達水平，對各分子分型乳腺癌均有一定的治療效果。基底細胞型乳腺癌患者的總有效率和pCR率優(yōu)于其他各分子分型患者，該NAC方案可作為基底細胞型乳腺癌的首選治療方案。

多西他賽；表柔比星；環(huán)磷酰胺；新輔助化療；乳腺癌；分子分型；病理完全緩解；腫瘤標志物

乳腺癌是女性常見的腫瘤之一，是分子水平上具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，日益受到人們的關(guān)注[1]。相關(guān)研究顯示，不同分子分型的乳腺癌在病程進展、對藥物的反應(yīng)性以及預(yù)后等方面存在差異，可見乳腺癌的分子分型對其個體化治療的療效預(yù)測具有重要意義[2-3]。因此，以分子分型為依據(jù)進行個體化治療是未來腫瘤治療發(fā)展的方向之一。

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指在手術(shù)治療或放療前進行的全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性藥物治療，又稱術(shù)前化療、首次化療或誘導化療。NAC可降低腫瘤臨床分期、縮小瘤體，有助于評定藥物的敏感性，是局部晚期乳腺癌患者的首選治療方案[4]。本研究以多西他賽、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（TEC）為NAC給藥方案對不同分子分型的乳腺癌患者進行治療，評價其臨床療效，并考察其對患者血清中癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖蛋白（Carbohydrate antigen，CA）125、CA153表達水平的影響，探討不同分子分型乳腺癌與NAC療效的相關(guān)性，為乳腺癌的個體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）在B超引導下，行乳腺腫塊穿刺活檢，確診為局部晚期乳腺癌；（2）化療前行胸片、彩超、CT或骨掃描等檢查證實無遠處重要臟器轉(zhuǎn)移；（3）心、肝、肺、腎功能均正常，一般情況良好，功能狀態(tài)評分＞70分；（4）之前未接受過任何相關(guān)治療（如化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等）；（5）自愿接受本治療方案，可完成全部療程，且依從性良好。

排除標準：（1）因合并嚴重心腦血管疾病、肝/腎功能不全、精神疾病和造血系統(tǒng)疾病等不能耐受者；（2）治療期間聯(lián)合使用其他可能影響療效的藥物者。

1.2 研究對象

選取2014年1月－2016年1月于我院乳腺外科就診的乳腺癌女性患者88例，年齡21～79歲，平均年齡（48.56±1.35）歲，中位年齡52.63歲；根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟-美國癌癥聯(lián)合會TNM分期標準[5]分為Ⅱ～Ⅲ期，其中Ⅱ期39例、Ⅲ期49例。

采用免疫組織化學法檢測所有患者乳腺癌組織中雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor，HER2）、表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）、細胞角蛋白（Cytokeratin，CK）5/6等分子指標，并根據(jù)檢測結(jié)果對其進行分子分型[6]。結(jié)果顯示，Luminal A型23例、Luminal B型21例、基底細胞型11例、HER2過表達型18例、正常乳腺樣型15例。各分子分型患者的年齡、臨床分期、病理特征和功能狀態(tài)評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方案

所有患者均于化療前3天給予醋酸地塞米松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H33020822，規(guī)格：0.75 mg）7.5 mg，po，bid，連續(xù)服用3 d，以預(yù)防過敏反應(yīng)；隨后行NAC方案[多西他賽注射液（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20052067，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2，ivgtt，d1+鹽酸表柔比星注射液（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20041211，規(guī)格：5 mL∶10 mg）70 mg/m2，ivgtt，d1+注射用環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，批準文號：國藥準字H32020857，規(guī)格：0.2 g）500 mg/m2，ivgtt，d1]治療，并分別于化療前15 min、化療后4、8 h給予鹽酸昂丹司瓊注射液（重慶迪康長江制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20056417，規(guī)格：2 mL∶4 mg）8 mg，iv，以進行止吐。以21 d為1個周期，所有患者均治療6個周期。

1.4 療效評價

分別于NAC治療前后對各分子分型乳腺癌患者進行超聲檢查，并進行前后比較，參照實體瘤療效評價標準（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版[7]進行療效評價——完全緩解（Complete response，CR）：所有目標病灶完全消失；部分緩解（Partial response，PR）：目標病灶最大直徑之和減?。?4%；疾病進展（Progressive disease，PD）：目標病灶最大直徑之和增大＞20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：病灶最大直徑之和縮小但未達PR或增加但未達PD。CR+PR評價為有效，PD或SD視為無效。總有效率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。記錄病理完全緩解（Pathologic complete response，pCR，即經(jīng)NAC后，原發(fā)腫瘤區(qū)域及區(qū)域淋巴結(jié)均未見殘留浸潤性癌細胞）的患者數(shù)[7]，pCR率＝pCR例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 腫瘤標志物檢測

所有患者治療6個周期后，采集外周靜脈血5 mL，置于離心管中，于室溫下靜置1 h后，于4℃下以離心半徑16 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10 min，分離血清，備用。采用Roche Elecsys 2010型全自動電化學發(fā)光儀（美國羅氏公司）及相應(yīng)試劑盒（美國R&D Systems公司）、應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測其腫瘤標志物CEA、CA125和CA153的表達水平。

1.6 不良反應(yīng)

觀察各分子分型乳腺癌患者在化療過程中中性粒細胞減少、惡心嘔吐、腎功能損害、肝功能損害、心功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生情況[8]。

1.7 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。方差齊性分析采用F檢驗；計量資料以±s表示，采用單因素方差分析、Kruskal-Wallis秩和檢驗或LSD-t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。檢驗水準為α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分子分型乳腺癌患者臨床療效比較

88例患者的總有效率為63.64%（56/88）；各分子分型乳腺癌患者的總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝68.794，P＜0.001）。其中，基底細胞型乳腺癌患者的總有效率為72.73%，顯著高于其他各分子分型乳腺癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而其他各分子分型乳腺癌患者總有效率兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。88例患者的pCR率為27.27%（24/88），以基底細胞型乳腺癌患者的pCR率最高（45.45%）；各分子分型乳腺癌患者的pCR率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝64.472，P＜0.001）。其中，除HER2過表達型與正常乳腺樣型患者pCR率無明顯差異（P＞0.05）外，其余各分子分型乳腺癌患者pCR率兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of therapeutic efficacies of breast cancer patients with different molecular types

2.2 不同分子分型乳腺癌患者治療前后腫瘤標志物表達水平比較

治療前，各分子分型乳腺癌患者血清中CEA、CA125、CA153的表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；經(jīng)NAC后，各分子分型乳腺癌患者血清中CEA、CA125、CA153的表達水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但各分子分型患者之間上述標志物表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 不同分子分型乳腺癌患者治療前后血清中CEA、CA125、CA153表達水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the expression levels of CEA，CA125 and CA153 in serum among breast cancer patients with different molecular types before and after treatment（±s）

表2 不同分子分型乳腺癌患者治療前后血清中CEA、CA125、CA153表達水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the expression levels of CEA，CA125 and CA153 in serum among breast cancer patients with different molecular types before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后43.51±3.67＊45.28±3.88＊43.06±6.36＊44.17±7.08＊45.77±6.61＊組別Luminal A型Luminal B型基底細胞型HER2過表達型正常乳腺樣型n 23 21 11 18 15 CEA，ng/mL治療前16.03±3.27 15.37±6.21 16.79±4.92 15.90±4.82 17.13±8.82治療后7.92±4.16＊8.53±2.38＊6.15±3.17＊7.26±7.09＊8.19±6.74＊CA125，U/mL治療前71.16±4.17 72.09±5.28 71.93±2.79 70.35±6.27 69.79±5.09治療后41.16±5.91＊40.74±3.69＊37.16±6.28＊38.26±6.39＊39.64±8.39＊CA153，U/mL治療前66.28±2.53 65.84±4.06 63.80±6.22 64.56±5.18 63.29±7.20

2.3 不同分子分型乳腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

各分子分型乳腺癌患者在化療過程中均出現(xiàn)不同類型的不良反應(yīng)，包括中性粒細胞減少、惡心嘔吐、肝功能損害、腎功能損害和心功能損害等。其中Luminal A型患者有13例發(fā)生不良反應(yīng)，Luminal B型11例，HER2過表達型10例，正常乳腺樣型8例，基底細胞型6例。各分子分型乳腺癌患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 不同分子分型乳腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 3 Comparison of the occurrence of ADR among breast cancer patients with different molecular types

3 討論

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，由于其導致的嚴重后果及逐年上升的發(fā)病率，受到了國內(nèi)外學者的持續(xù)關(guān)注[1]。此外，由于我國居民對定期體檢的意識缺失或不夠重視，導致乳腺癌在早期被發(fā)現(xiàn)的幾率較低，在確診時往往已是晚期，從而錯過了最佳的治療時間，無法進行手術(shù)[8]。NAC因具有可降低病理分級、在一定程度上縮小腫瘤、可用于評價藥物敏感性等特點，適用于局部晚期乳腺癌的治療，為患者爭取了可能的手術(shù)機會，或可提高臨床療效，已成為治療局部晚期乳腺癌的標準臨床路徑[4]；此外，NAC應(yīng)用于早期乳腺癌患者時，還可提高免除患者手術(shù)的概率，提高保乳率，進而提高患者的生存質(zhì)量[4]。

目前，通過免疫組織化學法可對乳腺癌組織中的分子指標進行檢測，分子指標包括ER、PR、HER2、EGFR、CK5/6等。根據(jù)檢測結(jié)果對乳腺癌進行分子分型，可分為Luminal A型、Luminal B型、基底細胞型、HER2過表達型和正常乳腺樣型[6]。其中，Luminal A和Luminal B在乳腺癌患者中的占比較高，可使用內(nèi)分泌治療，且預(yù)后相對較好；和Luminal A型相比，Luminal B型乳腺癌患者體內(nèi)雌激素或雌激素相關(guān)基因的表達水平較低，孕激素受體低表達或不表達，腫瘤分級高，增殖相關(guān)基因的表達水平亦較高。HER2過表達型患者臨床預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率較高。缺少激素受體和HER2過表達的基底細胞型患者僅能以化療作為其主要的治療手段[6]。由此可見，不同分子分型乳腺癌的生物學特點、治療方式和療效均存在差異。此外，病理評估作為預(yù)測患者臨床預(yù)后的潛在指標已被臨床認可和應(yīng)用，在制訂患者個體化治療方案時具有重要的參考價值[4]。已有文獻報道，能達到pCR的患者，其復(fù)發(fā)率和死亡風險均有所降低，且具有較好的臨床預(yù)后[7]。另有研究表明，基底細胞型乳腺癌患者臨床預(yù)后較差，但達到pCR的基底細胞型乳腺癌患者的預(yù)后及生存前景與其他分子分型乳腺癌患者相仿，表明達到pCR對基底細胞型乳腺癌患者至關(guān)重要[9]。因此，以分子分型為依據(jù)進行個體化治療是未來乳腺癌治療發(fā)展的方向之一。

本研究結(jié)果顯示，基底細胞型乳腺癌患者的總有效率為72.73%，顯著高于其他分子分型乳腺癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但其他各分子分型患者總有效率兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。除HER2過表達型與正常乳腺樣型患者pCR率無明顯差異（P＞0.05）外，其余各型患者pCR率兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此可見，以TEC為主的NAC方案對基底細胞型乳腺癌患者的臨床療效明顯優(yōu)于其他分子分型患者，該方案不僅可以使基底細胞型乳腺癌患者獲得較高的臨床療效，還可使其獲得高于其他分子分型乳腺癌患者的pCR率，有助于基底細胞型乳腺癌患者實現(xiàn)良好的預(yù)后以及較好的生存前景，可作為該型乳腺癌的首選治療方案。

由于腫瘤在發(fā)生發(fā)展的過程中，機體會分泌一些特異性的物質(zhì)，對腫瘤的病程進展具有重要的預(yù)測意義。因此，腫瘤標志物的檢測對腫瘤的鑒別診斷、治療及預(yù)后具有重要的參考價值。CEA是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可溶性糖蛋白，可用于惡性腫瘤的鑒別診斷、病情檢測和療效評價，其在乳腺癌中陽性率約為23%～47%，可作為乳腺癌腫瘤標志物的聯(lián)合檢測指標[10-11]。CA153是一種乳腺癌相關(guān)抗原，是由抗原決定簇、糖和多肽組成的糖蛋白，對乳腺癌具有較高的特異性，可作為乳腺癌標志物用于療效評價、預(yù)后判斷、手術(shù)后隨訪和復(fù)發(fā)監(jiān)測，與CEA聯(lián)合測定可提高陽性率[12-13]。CA125是卵巢癌的特異性標志物，在乳腺癌檢測中的陽性率高達40%，亦可作為乳腺癌腫瘤標志物的聯(lián)合檢測指標[14]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)NAC治療后，各分子分型乳腺癌患者血清中CEA、CA153和CA125的表達水平均較治療前顯著降低（P＜0.05）；但各分子分型患者上述指標組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明TEC方案對各分子分型乳腺癌均有一定的治療效果，且各分子分型患者腫瘤標志物的下調(diào)程度相仿，并無特異性。此外，各分子分型乳腺癌患者在化療過程中均出現(xiàn)了中性粒細胞減少、惡心嘔吐、腎功能損害、肝功能損害和心功能損害等不良反應(yīng)，其中Luminal A型組發(fā)生不良反應(yīng)13例，Luminal B型組11例，HER2過表達型組10例，正常乳腺樣型組8例，基底細胞型組6例。各分子分型患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明TEC方案對各分子分型乳腺癌患者造成的不良反應(yīng)并無特異性。

綜上所述，多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺的NAC方案可降低乳腺癌患者的腫瘤標志物表達水平，對各分子分型乳腺癌均有一定的治療效果。其中，基底細胞型乳腺癌患者具有較高的總有效率和pCR率，該NAC方案可作為基底細胞型乳腺癌的首選治療方案。但本研究樣本量小，且未探討TEC對基底細胞型乳腺癌的作用機制以及對其他分子分型敏感的化療方案，亦未尋找各分子分型特異性的腫瘤標志物，故仍有待進一步深入研究。

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（編輯：張元媛）

Effects of Docetaxel and Epirubicin Combined with Cyclophosphamide on Clinical Efficacy and Tumor Markers of Breast Cancer Patients with Different Molecular Types

WANG Song1，XUE Wenhua1，ZHAO Xiaoyu1，LIANG Yan1，QI Yuedong1，KANG Jian1，GAO Ming2（1.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou，450052，China；2.Dept.of Oncology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou，450052，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of neoadjunctive chemotherapy（NAC）of docetaxel and epirubicin combined with cyclophosphamide on clinical efficacy and tumor markers of breast cancer patients with different molecular types.METHODS：A total of 88 female patients with locally advanced breast cancer collected from our hospital during Jan.2014-Jan.2016 were divided into Luminal A type（23 cases），Luminal B type（21 cases），basal-like type（11 cases），HER2-over expressing type（18 cases）and normal breast-like type（15 cases）according to molecular type.All patients were given Docetaxel injection+Epirubicin hydrochloride injection+Cyclophosphamide for injection for consecutive 6 cycles（21 d as a cycle）.Total response rates and pathological complete remission（pCR）rates were compared among breast cancer patients with different molecular types.The expression of serum tumor markers[CEA，CA125，CA153]were compared before and after treatment，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Total response rate of 88 patients was 63.64%，among which that of basal-like breast cancer patients was 72.73%，significantly higher than other molecular types，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in total response rates of pairwise molecular type comparison（P＞0.05）.The pCR rate of 88 patients was 27.27%，and that of basal-like breast cancer patients was the highest（45.45%）.There was statistical significance in pCR rates of pairwise molecular type comparison（P＜0.05），except there was no significant difference in pCR rate between HER2-over expressing type and normal breast-like type（P＞0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the expression of CEA，CA125 and CA153 in breast cancer patients with different molecular types（P＞0.05）.After treatment，the expression of CEA，CA125 and CA153 in different molecular types were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the expression of above markers among different molecular types（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR among different molecular types（P＞0.05）.CONCLUSIONS：NAC plan of docetaxel and epirubicin combined with cyclophosphamide can reduce the expression of tumor markers and shows certain therapeutic efficacy for breast cancer patients with different molecular types.Total response rate and pCR rate of basal-like type are better than those of other molecular types，so NAC plan is the preferred treatment for basal-like type breast cancer.

Docetaxel；Epirubicin；Cyclophosphamide；Neoadjunctive chemotherapy；Breast cancer；Molecular type；Pathological complete remission；Tumor markers

R979.1

A

1001-0408（2017）23-3212-05

2016-09-13

2017-03-29）

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥品調(diào)劑、臨床藥學。電話：0371-66862639。E-mail：470373072@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，博士。研究方向：肺癌、乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤。電話：0371-66295542。E-mail：gaohaoming@163.com