孟 慧，孫 旭，念家云1，，馬云飛，王笑民#（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 10009；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010）

·循證藥學(xué)·

烏苯美司聯(lián)合化療用于惡性腫瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

孟 慧1，2＊，孫 旭2，念家云1，2，馬云飛2，王笑民2#（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)烏苯美司聯(lián)合化療用于惡性腫瘤的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Central、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集烏苯美司聯(lián)合化療（試驗(yàn)組）對(duì)比單純化療（對(duì)照組）用于惡性腫瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12項(xiàng)RCT，包括762例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者近期有效率[RR＝1.24，95%CI（1.08，1.43），P＝0.002]、生存質(zhì)量（KPS）評(píng)分改善率[RR＝1.69，95%CI（1.46，1.95），P＜0.001]顯著高于對(duì)照組，胃腸道毒性發(fā)生率[RR＝0.74，95%CI（0.57，0.94），P＝0.02]和白細(xì)胞抑制發(fā)生率[Ⅰ°～Ⅳ°（用藥≤3個(gè)月）：RR＝0.54，95%CI（0.37，0.79），P＝0.002；Ⅲ°～Ⅳ°：RR＝0.44，95%CI（0.29，0.68），P＜0.001]顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：烏苯美司聯(lián)合化療用于惡性腫瘤，可以提高患者的近期療效，改善生存質(zhì)量，降低胃腸道毒性和骨髓毒性。

烏苯美司；惡性腫瘤；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析；療效；安全性

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，極大危害人類的健康，目前其手段包括手術(shù)、放療、化療等?；熕幬飳?duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用顯著，但其無(wú)明顯的靶向性，對(duì)正常細(xì)胞也具有殺傷作用，會(huì)產(chǎn)生造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等常見(jiàn)的不良反應(yīng)，影響腫瘤患者的生存質(zhì)量。烏苯美司（Ubenimex）又名N-[（2S，3R）-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，是從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離所得的氨肽酶抑制劑。有研究表明，烏苯美司有明顯的抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)功能[1]。CD13是烏苯美司主要的作用靶點(diǎn)[2]，通過(guò)抑制CD13的氨肽酶活性，烏苯美司可抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲[3]，還能抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[2，4]。作為惡性腫瘤治療的輔助用藥，烏苯美司已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。多項(xiàng)研究報(bào)道其與化療藥物聯(lián)用有“增效減毒”作用，但各項(xiàng)研究樣本量較小，所得結(jié)論參考價(jià)值有限，且目前尚未見(jiàn)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道。因此，本研究參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)烏苯美司聯(lián)合化療用于惡性腫瘤的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種僅限于英文和中文。②研究對(duì)象：經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)診斷為惡性腫瘤的患者，年齡、性別、腫瘤類型不限。③干預(yù)措施：對(duì)照組患者單純給予化療，試驗(yàn)組患者在化療基礎(chǔ)上加用烏苯美司。④結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)包括近期有效率或者生存質(zhì)量（KPS）評(píng)分改善率；安全性指標(biāo)指不良反應(yīng)發(fā)生率。近期療效評(píng)價(jià)按照WHO抗腫瘤藥物觀察療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），近期有效率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%[5-6]。KPS評(píng)分改善：治療后KPS評(píng)分較治療前增加≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS評(píng)分較治療前變化＜10分。骨髓毒性按照WHO急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)，胃腸道反應(yīng)按照WHO急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)[6]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不能滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；②非RCT；③重復(fù)發(fā)表或者抄襲的研究；④兩組合并其他用藥的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Central、PubMed，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2015年11月。中文檢索詞包括：“烏苯美司”“化療”“腫瘤”；英文檢索詞包括：“Ubenimex”“Chemotherapy”“Oncology”。對(duì)所有檢索到的文獻(xiàn)，通過(guò)查閱其參考文獻(xiàn)擴(kuò)展檢索范圍，以期盡量增加RCT資料。

1.3 文獻(xiàn)篩選

首先，兩位評(píng)價(jià)員通過(guò)閱讀摘要篩選初步符合要求的研究，然后通過(guò)閱讀全文確定最終納入的研究，最后兩名評(píng)價(jià)員對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)。若兩位評(píng)價(jià)員對(duì)文章篩選的結(jié)論不一致，通過(guò)討論或交由第三位研究者進(jìn)行裁決協(xié)助解決。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：1）隨機(jī)方法；2）是否采用盲法；3）是否采用分配隱藏；4）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果。據(jù)此將納入文獻(xiàn)質(zhì)量分為三級(jí)——低度偏倚（A級(jí)）：滿足所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；中度偏倚（B級(jí)）：有一條或一條以上的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足；高度偏倚（C級(jí)）：有一條或一條以上的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為不滿足。兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立交叉對(duì)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，若有分歧，通過(guò)討論或交由第三位研究者進(jìn)行裁決。通過(guò)討論制定標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括：作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、疾病名稱和分期、干預(yù)措施、試驗(yàn)樣本數(shù)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為統(tǒng)計(jì)量，并采用χ2檢驗(yàn)判斷。如果P＞0.10，I2≤50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并采用亞組分析對(duì)可能的異質(zhì)性原因進(jìn)行探討。當(dāng)統(tǒng)一結(jié)局指標(biāo)納入研究足夠多（n≥10）時(shí)，則進(jìn)行倒漏斗圖分析，觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)407篇，去重后閱讀320篇文獻(xiàn)的摘要，排除212篇非臨床試驗(yàn)文章，然后閱讀剩余108篇文章的方法學(xué)部分，排除90篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章和6篇有合并用藥的文章，最終納入12篇（項(xiàng)）研究[7-18]進(jìn)行Meta分析。

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)

12項(xiàng)研究涉及762例患者。納入研究樣本量為30～90例，腫瘤類型包括卵巢癌[7]、肺癌[11]、胃癌[12，15-16]、肝癌[17-18]、食管癌[13]、腸癌[9-10，16]、白血病[8，14]等，包含了Ⅰ～Ⅳ期的腫瘤患者，采用的化療方案有紫杉醇+順鉑（TP方案）[7，11]、氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷（FLAG方案）[8]、奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX方案）[9]、卡培他濱[10]、草酸鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（OLF方案）[12]、順鉑+氟尿嘧啶（DF方案）[13]、阿糖胞苷+阿霉素（CAG方案）[14]、多西他賽+順鉑（DP方案）+替加氟[15]、奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX方案）[16]和肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）[17-18]等；烏苯美司劑量為30 mg/d[7-8，10-18]和10 mg/d[9]，使用時(shí)間為6個(gè)月[7，11-12，16-18]和8周[8-10，13-15]。

12項(xiàng)研究均為RCT。除1項(xiàng)研究提及隨機(jī)方法和試驗(yàn)結(jié)果完整性外[16]，其他所有研究對(duì)是否采用盲法、分配隱藏方法以及是否存在選擇性報(bào)道均未提及。納入研究質(zhì)量均為C級(jí)，屬于低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期有效率 10項(xiàng)研究報(bào)道了近期有效率，合計(jì)618例患者，其中試驗(yàn)組329例，對(duì)照組289例[7-14，17-18]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.24，95%CI（1.08，1.43），P＝0.002]。

2.3.2 KPS評(píng)分改善率 9項(xiàng)研究報(bào)道了KPS評(píng)分改善率，合計(jì)607例患者，其中試驗(yàn)組333例，對(duì)照組274例[7，9-13，15-17]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者KPS評(píng)分改善率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.69，95%CI（1.46，1.95），P＜0.001]。

圖1 兩組患者近期有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of shorter-term response rate in 2 groups

圖2 兩組患者KPS評(píng)分改善率的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of improvement rate in KPS score in 2 groups

2.3.3 胃腸道毒性發(fā)生率 5項(xiàng)研究報(bào)道了胃腸道毒性發(fā)生率，合計(jì)290例患者，其中試驗(yàn)組145例，對(duì)照組145例[9-11，13，17]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.33，I2＝14%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胃腸道毒性發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.74，95%CI（0.57，0.94），P＝0.02]。

圖3 兩組患者胃腸道毒性發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of the incidence of gastrointestinal toxicity in 2 groups

2.3.4 白細(xì)胞抑制發(fā)生率 6項(xiàng)研究報(bào)道了Ⅰ°～Ⅳ°白細(xì)胞抑制發(fā)生率[7，9-11，13，17]，3項(xiàng)研究報(bào)道了Ⅲ°～Ⅳ°白細(xì)胞抑制發(fā)生率[7，11，13]，Meta分析結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同程度白細(xì)胞抑制發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of the incidence of different levels of leukocyte suppression rate

2.4 發(fā)表偏倚分析

以近期有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見(jiàn)圖4。由圖4可知，各研究散點(diǎn)對(duì)稱性較差，右下方孤立圓點(diǎn)說(shuō)明該項(xiàng)研究樣本量較小，會(huì)在一定程度上夸大試驗(yàn)結(jié)果，提示本研究所得結(jié)論存在發(fā)表偏倚可能。

圖4 近期有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of shorter-term response rate

3 討論

目前化療藥物應(yīng)用于惡性腫瘤患者，對(duì)延長(zhǎng)腫瘤患者生存期起到了重要作用。但化療藥物引起的不良反應(yīng)，亦引起了臨床重視。在臨床實(shí)際治療中，常在應(yīng)用化療藥物的同時(shí)加用相關(guān)藥物提高化療藥物的療效，減低其毒性。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者近期有效率和KPS評(píng)分改善率均顯著高于對(duì)照組，胃腸道毒性發(fā)生率和白細(xì)胞抑制發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的局限性：（1）雖然均為RCT，但未提及隨機(jī)方案選擇及是否采用盲法，并且無(wú)脫落、失訪等相關(guān)信息，納入研究質(zhì)量均不高；（2）所有研究均未提及分配隱藏，因此可能存在選擇性偏倚、實(shí)施性偏倚等潛在可能；（3）部分研究中給藥劑量及用藥時(shí)間不一致，通過(guò)Meta分析無(wú)法分析出最佳的用藥劑量及用藥周期；（4）各研究間基線有差異，患者應(yīng)用化療方案不同，藥物敏感性不一樣，作用于個(gè)體后產(chǎn)生的副反應(yīng)程度也不一樣；（5）現(xiàn)階段檢索到烏苯美司聯(lián)合化療用于單一系統(tǒng)腫瘤的文獻(xiàn)較少，故無(wú)法針對(duì)某一類型腫瘤進(jìn)行分析。

綜上所述，烏苯美司聯(lián)合化療用于惡性腫瘤，可以提高患者的近期療效，改善生存質(zhì)量，降低胃腸道毒性和骨髓毒性。

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Ubenimex Combined with Chemotherapy in the Treatment of Malignant Tumor：A Systematic Review

MENG Hui1，2，SUN Xu2，NIAN Jiayun1，2，MA Yunfei2，WANG Xiaomin2（1.Graduate School of Beijing University of TCM，Beijing 100029，China；2.Dept.of Oncology，Beijing Hospital of TCM Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100010，China）

OBJECTIVE：To evaluate therapeutic efficacy and safety of ubenimex combined with chemotherapy in the treatment of malignant tumor，and to provide evidence-based reference in clinic.METHODS：Retrieved from Central，PubMed，CJFD，VIP and Wanfang database，randomized controlled trials（RCTs）about ubenimex combined with chemotherapy（trial group）vs.single chemotherapy（control group）in the treatment of malignant tumor were collected.The quality of studies were evaluated by bias risk evaluation criteria of Cochrane system evaluator manual 5.1.0 after screening literatures and extracting data.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software.RESULTS：A total of 12 RCTs were included，involving 762 patients.The results of Meta-analysis showed that：shorter-term response rate[RR＝1.24，95%CI（1.08，1.43），P＝0.002]and the improvement rate of life quality Karnofsky score[RR＝1.69，95%CI（1.46，1.95），P＜0.001]in trial group were significantly higher than control group；the incidence of gastrointestinal toxicity[RR＝0.74，95%CI（0.57，0.94），P＝0.02]and leucocyte suppression rate[Ⅰ°-Ⅳ°（＜3 months）：RR＝0.54，95%CI（0.37，0.79），P＝0.002；Ⅲ°-Ⅳ°：RR＝0.44，95%CI（0.29，0.68），P＜0.001]were significantly lower than control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Ubenimex combined with chemotherapy can improve malignant tumor，shorter-term efficacy and life quality，and reduce gastrointestinal and marrow toxicity.

Ubenimex；Malignant tumor；Systemic review；Meta-analysis；Therapeutic efficacy；Safety

R730.58；R979.5

A

1001-0408（2017）24-3387-04

2016-09-10

2017-05-26）

（編輯：申琳琳）

北京市科技計(jì)劃課題（No.D161100005116005、Z131107002213037）；北京市醫(yī)院管理局臨床技術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目（No.XMLX201410）

＊碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤。E-mail：daisymain@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤。E-mail：wangxiaomin_bhtcm@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.21