蘭 帥，李向明

(1. 河北科技師范學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，河北 秦皇島 066000；2. 渤海大學(xué) 精細(xì)化學(xué)品研究所，遼寧 錦州 121000)

9H-吲哚[4,5-b]并嘧啶類衍生物的合成研究

蘭 帥1，李向明2

(1. 河北科技師范學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，河北 秦皇島 066000；2. 渤海大學(xué) 精細(xì)化學(xué)品研究所，遼寧 錦州 121000)

7-甲(乙)基吲哚酮(1a,1b)與制備好的Vilsmeier-Haack試劑反應(yīng)合成2-氯-3-甲?；?7-甲(乙)基吲哚(2a,2b)和2-氯-3-乙?；?7-甲(乙)基吲哚(3a,3b)；將2a, 2b, 3a, 3b N甲基化得4a-4b, 5a-5b, 再將以上化合物與硝酸胍反應(yīng)，以良好的收率合成吲哚并嘧啶類化合物(6a-6b,7a-7b)，在此基礎(chǔ)上探究與氨基胍反應(yīng)嘗試得到閉環(huán)化合物。以上制備過程具有反應(yīng)條件溫和、后處理簡單等優(yōu)點(diǎn)，為制備吲哚并嘧啶類化合物提供了簡單方法。

甲基化；閉環(huán)；吲哚并嘧啶類化合物

眾所周知，吲哚類化合物和嘧啶類化合物都具有良好的生理及藥理活性[1]。吲哚并嘧啶類衍生物廣泛存在于藥物分子和天然產(chǎn)物之中，具有良好生物活性。此類化合物在抗真菌[2-3]、抗菌[4-6]、抗病毒[7]、抗腫瘤[8-9]等方面表現(xiàn)出良好生物藥理活性。將含有吲哚環(huán)的不同種類化合物嵌入嘧啶環(huán)后形成新穎的吲哚并嘧啶類衍生物，此類化合物可廣泛應(yīng)用于新型醫(yī)藥與各類農(nóng)藥的研發(fā)等方面。

為了擴(kuò)充以及探究此類化合物的合成方法及潛在的生物活性，我們以7-甲(乙)基吲哚酮為原料先后通過Vilsmeier-Hacck?；磻?yīng)以及烴烷基化反應(yīng)得到N-甲基-2-氯-3-甲(乙)?；?7-甲(乙)基吲哚。N-甲基-2-氯-3-甲(乙)?；?7-甲(乙)基吲哚與胍發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)環(huán)化合成吲哚并嘧啶類衍生物(6a-6b, 7a-7b)。合成路線見圖1。

圖1 吲哚并嘧啶類化合物的合成路線

Fig.1 The synthesis route of indole and pyrimidine derivatives

1 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.1 7-甲(乙)基-2-氯-3-吲哚醛的合成

將20 mL CHCl2加入100 mL圓底燒瓶中，順次滴加5.7 mL DMF和5.51 mL POCl3冰水浴劇烈攪拌2 h。再到上述混合液中慢慢滴加溶解了7-甲基吲哚酮18 mmol的一定量的CHCl2，室溫?cái)嚢?，然后回流反?yīng)，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完全后，分別用水萃取，用無水醋酸鈉將萃取液調(diào)pH至6-7，攪拌過夜，抽濾，乙醇重結(jié)晶得得純品。

1.2 N-甲基-7-甲(乙)基-2-氯-3-吲哚醛(酮)的合成

將10 mmol 7-甲(乙)基-2-氯-3-吲哚醛(酮)，2.1 g, 15 mmol K2CO3，200 mL丙酮溶液，15 mmol烷基化試劑依次加入500 mL圓底燒瓶中，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，除去丙酮，向體系中加水，待有沉淀析出后抽濾，重結(jié)晶得純品。

1.3 N-取代-7-甲(乙)基-9H-嘧啶-[4,5-b]-吲哚-2-胺的合成

將1 mmol N-取代-7-甲(乙)基-3-乙酰基-2-氯吲哚，2 mmol硝基胍，2 mmol KOH，10 mL無水乙醇，依次加入25mL圓底燒瓶中，加熱至回流，TLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后加入冰水，抽濾，分離得到純品。

2 結(jié)果與討論

首先我們以N-取代-2-氯-7-甲(乙)基-1-H-吲哚-3-甲醛(4a-4b)為底物，在KOH存在下與硝基胍發(fā)生反應(yīng)。制備N-取代-8-甲(乙)基-9H-嘧啶-[4,5-b]-吲哚-2-胺(6a-6b)，得到較令人滿意的結(jié)果。反應(yīng)方程式如圖2所示。

開始的時候我們使用NaOH作為堿性條件，但產(chǎn)量很低，僅為40%，后來我們改用KOH作為堿性條件，得到的收率良好。

在此基礎(chǔ)上我們又討論了投料比對反映的影響，1,7-二甲基-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與硝酸胍反應(yīng)生成8,9-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-胺(6a)為例，所得結(jié)果見表1。

圖2 N-甲基-8-甲(乙)基-9H- 嘧啶-[4,5-b]-吲哚-2-胺的合成路線Fig.2 The synthesis route of N-methyl -8-methyl(ethyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-amine表1 投料比對反應(yīng)產(chǎn)率的影響Table 1 Influence of the substrate ratio on the yield

投料比1．01．52．02．53．0產(chǎn)率/%70808585．285．2

從報(bào)表1可以看出來當(dāng)投料比提高，產(chǎn)率有所增加，但當(dāng)收料比大與2.0是提高幅度并不明面，從節(jié)省原料的角度，為此我們選擇投料比為2.0。

在上述反應(yīng)的基礎(chǔ)上，我們考慮N-取代-2-氯-7-甲(乙)基-1-H-吲哚-3-甲醛能與硝酸胍反應(yīng)順利閉環(huán)，那與氨基胍是否也能順利閉環(huán)從而得到吲哚并嘧啶類產(chǎn)物。為此我們以N-甲基-2-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-甲醛為底物，按照上述實(shí)驗(yàn)方法，與氨基胍進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)提純處理得淡黃色固體A。測得其核磁氫譜如圖3。

圖3 化合物A的1H NMR譜圖

Fig 31H NMR spectrum of compound A

從圖3可以看出，在δ 5.610和5.239處分別出現(xiàn)了兩個單鈍峰，經(jīng)過分析這兩個峰歸屬為氨基和亞氨基上氫的質(zhì)子吸收峰。顯然，在δ 5.610和5.239處的氨基上氫的質(zhì)子吸收峰，比預(yù)想的結(jié)構(gòu)多了一個氨基的氫質(zhì)子吸收峰。因此，我們判斷底物與氨基胍沒有發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)而是形成了一個反式的結(jié)構(gòu)。反應(yīng)過程如Scheme 4。

圖4 化合物A的合成路線圖

Fig.4 The synthesis route of compound A

我們考慮是由于底物與氨基胍在反應(yīng)過程中形成反式結(jié)構(gòu)而無法翻轉(zhuǎn)，因此沒有閉環(huán)，我們增加空間位阻已達(dá)到閉環(huán)的目的，為此我們在吲哚環(huán)上引入乙酰基。首先用底物與硝酸胍反應(yīng)，成功得到吲哚并嘧啶類化合物N-甲基-4-甲基-8-甲(乙)基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-胺反應(yīng)路線如圖5。

在得到上述結(jié)果后，我們以N-甲基-2-氯-3-乙酰基-7-甲基吲哚為底物與氨基胍反應(yīng)得到產(chǎn)物B。經(jīng)過核磁鑒定我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)引入乙?；笸瑯記]有達(dá)到閉環(huán)的目的，而是得到了沒有閉環(huán)的反式產(chǎn)物B'。其反應(yīng)方程式如圖6所示。

圖5 N-甲基-4-甲基-8-甲(乙)基-9H-嘧啶 并[4,5-b]吲哚-2-胺的合成路線Fig.5 The synthesis route of N- methyl-4-methyl-8- methyl (ethyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-amine

圖6 化合物B的合成路線圖

Fig.6 The synthesis route of compound B

為了使底物與氨基胍反應(yīng)能順利發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，我們嘗試延長反應(yīng)時間，采用微波加熱法，但都沒有達(dá)到最終閉環(huán)的目的。考慮到甲基的空間位阻較小，如果引入苯甲基是否能順利閉環(huán)；或是先把醛(酮)基保護(hù)，使氨基胍先與氯發(fā)生反應(yīng)，脫去羰基保護(hù)后，再進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，這個些實(shí)驗(yàn)構(gòu)想我們將在以后的工作中繼續(xù)研究。

3 結(jié)論

以N-甲基-2-氯-3-甲酰基-7-甲(乙)基吲哚和N-甲基-2-氯-3-乙?；?7-甲(乙)基吲哚為原料，在氫氧化鉀的堿性條件下，與硝酸胍發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)合成吲哚并嘧啶類化合物(6a-6b, 7a-7b)，為吲哚并嘧啶類化合物的合成提供一種有效的方法而底物與氨基胍的閉環(huán)反應(yīng)有待于進(jìn)一步的研究。

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(本文文獻(xiàn)格式：蘭 帥，李向明.9H-吲哚[4,5-b]并嘧啶類衍生物的合成研究[J].山東化工，2017，46(12)：44-46.)

A Facile Synthesis of Novel Indole-basedChalcones 9H-Pyrimido[4,5-b]indol-2-amine

LanShuai1,LiXiangming2

(1. School of Chemical Engineering Hebei Normal University of Science & Technology, Qinhuangdao 066000,China;2. Institute of Superfine Chemicals, Bohai University, Jinzhou 121000,China)

A facile synthesis of a series of novel indole-based pyrimidines derivatives (6a-6b, 7a-7b) are described, 2-chloro-7-methyl(ethyl)-1-substituted-indole-3-carbaldehyde(4a-4b), 1-(2-chloro-7- methyl(ethyl)-1-substituted-indol-3-yl) ethanone (5a-5b) were underwent the condensation reaction with guanidine nitrate in ethanol as solvent with the presence of potassium hydroxide as catalyst. The synthesis are characterized by mild conditions， simple work-up，and thus could be used as a useful methods. Under the same conditions, we get no closed-loop products, when using the substrates(4a-4b, 5a-5b) reacted with aminoguanidine.

methylation; closed-loop; indole-based pyrimidines derivatives

2017-05-05

蘭 帥(1989—)，吉林人，講師，主要從事有機(jī)合成。

O626;TQ254.1

A

1008-021X(2017)12-0044-03