胡海， 石林， 陳莉， 張川， 郭志偉， 杜勇

·中樞神經(jīng)影像學·

椎間盤源性下腰痛患者腦灰質(zhì)體積改變的MRI研究

胡海， 石林， 陳莉， 張川， 郭志偉， 杜勇

目的：采用MR基于體素的形態(tài)學測量(VBM)技術，探討椎間盤源性下腰痛患者大腦灰質(zhì)體積的變化。方法：2016年5月-10月對本院22例椎間盤源性下腰痛患者和22例健康志愿者行3.0T MRI掃描，掃描序列包括T1WI、T2WI和三維快速擾相梯度回波序列T1WI，經(jīng)圖像后處理及統(tǒng)計分析，獲得兩組受試者大腦灰質(zhì)形態(tài)學差異的相關信息。結(jié)果：與對照組比較，下腰痛組患者大腦皮層多個腦區(qū)灰質(zhì)體積減少，包括右側(cè)額上回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)直回、右側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回、右側(cè)島葉以及右側(cè)額下回(P<0.001，F(xiàn)WEc校正)；無灰質(zhì)體積增加的區(qū)域。結(jié)論：慢性椎間盤源性下腰痛可引起廣泛的腦功能區(qū)灰質(zhì)體積的減少，這些腦區(qū)主要涉及感覺、認知及情緒，一定程度上揭示了慢性椎間盤源性下腰痛神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)生機制。

功能磁共振成像； 基于體素的形態(tài)學分析； 灰質(zhì)； 腰椎間盤突出癥； 下腰痛

腰椎間盤突出癥是一種臨床常見病和多發(fā)病，多見于中老年人，其病因是椎間盤發(fā)生退行性變，纖維環(huán)破裂，髓核突出，刺激和壓迫神經(jīng)根及馬尾神經(jīng)而導致的一種臨床綜合征[1]。椎間盤突出癥?？蓪е禄颊叱霈F(xiàn)下腰痛(low back pain，LBP)的癥狀，給患者身心及社會經(jīng)濟帶來了極大的負擔[2]。目前對于椎間盤源性LBP的研究主要集中在周圍神經(jīng)系統(tǒng)層面，隨著精準醫(yī)療概念的提出，使得臨床上不僅要理解疼痛產(chǎn)生和發(fā)展的外周因素，還要更好地理解疼痛形成、傳導的中樞機制。

磁共振基于體素的形態(tài)學測量(voxel based morphometry，VBM)技術，能定量計算局部腦灰白質(zhì)的密度和體積，可精確顯示腦組織的形態(tài)學變化，為研究疼痛的發(fā)生、發(fā)展與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關系提供了新的途徑。本研究旨在通過磁共振VBM分析技術，探討椎間盤源性LBP發(fā)生發(fā)展過程中大腦的形態(tài)和功能改變。

材料與方法

2016年5月-2016年10月將本院22例椎間盤源性LBP患者納入研究。其中男16例，女6例；年齡44～72歲，平均(57.68±9.12)歲，病程3～24個月，平均(10.82±6.01)個月；VAS評分4～9分，平均(6.95±1.40)分。

病例納入標準：根據(jù)臨床表現(xiàn)、查體以及腰椎CT、MRI證實為L4-5椎間盤突出所致的LBP患者；右利手，母語為漢語；病程≥3個月；一周內(nèi)未使用解熱鎮(zhèn)痛類、安眠及激素類藥物。排除標準：有椎間盤源性LBP以外其它部位疼痛的患者；有全身系統(tǒng)性疾病以及其它病變的患者；有精神類疾病病史的患者；因疼痛劇烈或其它原因(磁共振檢查禁忌證等)不能配合檢查的患者。

此外，將性別、年齡與LBP組匹配的22例健康志愿者(對照組)納入研究，其中男16例，女6例；年齡46～71歲，平均(58.59±7.30)歲。LBP組與對照組中受試者的年齡差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.365，P=0.717)。納入標準：經(jīng)臨床查體及MRI檢查證實無腰椎間盤突出的健康志愿者；右利手，母語為漢語；一周內(nèi)無藥物使用史。排除標準同LBP組。

本研究獲得了本院醫(yī)學倫理委員會的批準，被試者均簽署了知情同意書。進行磁共振掃描之前向所有受試者說明掃描的目的、注意事項、可能存在的風險及不適等，并詳細解答受試者的疑問。每例下腰痛組受試者都進行了病史采集以及疼痛的視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)。

2.數(shù)據(jù)采集和后處理

使用GE Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀和32通道頭部相控陣線圈。受試者平臥于檢查床上，佩戴耳塞減少外部刺激，頭部擺放舒適并固定，囑其保持清醒、放松、閉目狀態(tài)，盡量保持頭部不動，盡量不進行思考。所有掃描均由同一位影像技師操作完成。掃描序列包括T1WI、T2WI及VBM掃描，掃描范圍包括整個大腦、大部分小腦及腦干。VBM成像采用三維T1加權(quán)快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient recall,FSPGR)序列，掃描參數(shù)：TR 6.3 ms，TE 2.8 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，掃描野256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1.0 mm，無間隔掃描，層數(shù)140。

所有受試者的3D T1-FSPGR序列結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)采集結(jié)束后由兩位影像科醫(yī)師對圖像質(zhì)量進行評估，剔除有頭部運動偽影影響實驗結(jié)果的圖像。在Matalab R2012a平臺上采用SPM8(statistical parametric mapping，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/)自帶的VBM8軟件包對圖像進行灰質(zhì)(gray matter,GM)、白質(zhì)(white matter,WM)及腦脊液Cerebrospinal fluid,CSF)分割。分割后的GM數(shù)據(jù)使用Check data quality軟件進行圖像顯示及樣本一致性檢測及高斯平滑(半高帶寬=8 mm)。

3.統(tǒng)計分析

通過SPM中的Specify 2nd-level軟件對LBP組與對照組間腦灰質(zhì)體積的差異進行雙樣本t檢驗，以P<0.001(FWEc校正)為差異有統(tǒng)計學意義，將有差異的腦區(qū)疊加于腦表面圖像上進行顯示，觀察并記錄有統(tǒng)計學意義的體素所在的腦區(qū)及其坐標(Montreal Neurological Institute，MNI)、簇的大小以及T值。

結(jié) 果

1.腦灰質(zhì)體積的改變

經(jīng)雙樣本t檢驗結(jié)果顯示，與對照組比較，LBP組中7個腦區(qū)的灰質(zhì)體積明顯減少(圖1)，且未見腦灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)，詳見表1。

表1 LBP組較對照組腦灰質(zhì)體積減低的腦區(qū)及其特征

討 論

慢性LBP作為一種常見的慢性疼痛綜合征，具有病程長、疼痛部位廣、疼痛程度不一等特點。Krege等[3]對近幾年研究慢性LBP患者腦灰質(zhì)體積的相關文獻進行總結(jié)分析，主要研究結(jié)果：相較于健康對照，慢性LBP患者中與疼痛相關腦區(qū)的灰質(zhì)體積都出現(xiàn)了改變，如前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)、顳葉、島葉皮層(insular cortex，IC)、楔前葉、基底節(jié)、初級軀體感覺皮層(primary somatosensory cortex，S1)、次級軀體感覺皮層(secondary somatosensory cortex，S2)、杏仁核、小腦、前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex，ACC)和腦干等區(qū)域，并且PFC、ACC及IC是疼痛相關腦功能MRI研究中最常出現(xiàn)激活和改變的腦區(qū)。對于椎間盤源性LBP，有文獻報道[4]，主要表現(xiàn)為右側(cè)前外側(cè)額葉皮層、右側(cè)顳葉、左前運動皮層、右側(cè)島葉及右側(cè)小腦等部位腦灰質(zhì)體積減少，而右側(cè)ACC、左側(cè)楔前葉、左側(cè)梭狀回及腦干等部位腦灰質(zhì)體積增加。以往關于LBP腦功能成像的各研究之間，實驗設計及納入、排除標準不完全相同，例如大多數(shù)實驗都沒有具體區(qū)分LBP亞型(機械性，非機械性及內(nèi)臟疾病引起的下腰痛)，導致研究結(jié)果間存在較大差異。本研究僅針對機械性即椎間盤源性下腰痛患者。并且，為了減少疼痛范圍過大對實驗結(jié)果的影響，本研究中僅納入了L4-5椎間盤突出癥所致的LBP患者，受試者納入標準控制嚴格，實驗結(jié)果更加可靠。

許多有關下腰痛腦灰質(zhì)體積的研究中都觀察到下腰痛患者與健康對照組相比PFC體積有不同程度的減少[5-7]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，LBP組患者在右側(cè)額上回、額下回及左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、直回等部位可見腦灰質(zhì)體積顯著減少(P<0.001)。既往研究表明，PFC與高階認知和情緒功能相關，包括注意力、決策、目標導向行為和工作記憶[8]。在疼痛發(fā)展過程中起作用的不同亞區(qū)中，內(nèi)側(cè)PFC參與疼痛這種不愉快信號的傳導。Metz等[9]通過選擇性神經(jīng)損傷建立神經(jīng)性疼痛大鼠模型，對其進行膜片箝記錄和疼痛對側(cè)內(nèi)側(cè)PFCII/III層錐體神經(jīng)元的解剖分析。他們的結(jié)果顯示，相比于假手術對照組，實驗組大鼠內(nèi)側(cè)PFC錐體細胞的基底樹突更長、并且分支更多。Fritz等[10]對比了111例腰背痛患者與432例無痛志愿者的腦灰質(zhì)體積，發(fā)現(xiàn)腰背痛患者PFC體積明顯減小。他們認為，PFC與中腦導水管周圍的灰質(zhì)有大量連接，而既往的研究表明中腦導水管是下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一部分，并且能夠調(diào)節(jié)內(nèi)源性疼痛，這可能是腰背痛患者PFC體積減少的原因之一；同時，由于背外側(cè)PFC對認知功能至關重要，其可以通過分散注意力的方法調(diào)節(jié)疼痛，部分慢性腰背痛患者出現(xiàn)了認知障礙，這可能至少部分地與慢性疼痛患者中發(fā)現(xiàn)的背外側(cè)PFC體積減少相關；此外，該研究還觀察到，某些患者在進行有效治療后，腰背疼痛的癥狀明顯減輕，這部分患者初始較薄的PFC在有效治療后顯示厚度增加。這一結(jié)果提示我們疼痛所致腦灰質(zhì)體積的減少或許是可逆的。Luchtmann等[4]對12例椎間盤源性LBP患者進行了VBM成像研究，發(fā)現(xiàn)LBP患者在雙側(cè)PFC區(qū)域可見腦灰質(zhì)體積減小，與本實驗結(jié)果相符。根據(jù)本實驗研究結(jié)果及既往實驗所得到的結(jié)論，我們認為，PFC對慢性LBP具有調(diào)節(jié)作用，并且由于本實驗納入的LBP組受試者病程較長[平均病程(10.82±6.01)個月]且疼痛強度較大(平均VAS評分6.95±1.39)，PFC對疼痛的調(diào)節(jié)持續(xù)存在，最終導致了PFC體積減小。此外，由于長期疼痛，LBP組受試者患病過程中時常有不愉快的情緒體驗，而PFC通常被認為與情緒功能相關，所以不除外PFC體積減小與其參與了疼痛過程中不愉快信號的傳導有關。

圖1 腦表面結(jié)構(gòu)偽彩圖(校正后)，圖中藍綠色區(qū)域代表LBP組腦灰質(zhì)體積顯著低于對照組的腦區(qū)(P<0.001，F(xiàn)WEc校正)，主要包括右側(cè)額上回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)直回、右側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回、右側(cè)島葉以及右側(cè)額下回；未見體積相對增大的腦區(qū)(注：下方為T值的色度條，藍色代表體積相對減小的體素，紅色代表體積相對增大的體素)。

本研究還觀察到LBP組右側(cè)IC灰質(zhì)體積較對照組明顯減小。IC皮層涉及多種感官和認知的整合，如學習、記憶和感官知覺[11-12]。IC接受來自丘腦的信息傳入，并且與杏仁核、邊緣系統(tǒng)以及相關皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)形成交互聯(lián)系[13]。這些連接為IC發(fā)揮更高級的腦功能，如疼痛感知、記憶以及決策等提供了神經(jīng)解剖基礎。動物實驗的電生理記錄及人腦功能成像實驗都表明，IC皮層在疼痛加工中發(fā)揮了重要作用。例如，Coffeen等[14]在神經(jīng)性或炎性疼痛的動物模型中發(fā)現(xiàn)，IC的損傷顯著減少了其疼痛行為，包括熱痛覺過敏或機械性異常性疼痛。在過去有關疼痛腦神經(jīng)影像學的研究中發(fā)現(xiàn)，IC和ACC是實驗性疼痛的腦功能研究中最常見的激活腦區(qū)[15-16]，且痛閾強度加大，IC的激活強度和范圍顯著增大，提示IC可能在疼痛辨認、加工和機體內(nèi)外感受體驗等方面發(fā)揮著重要作用。Baliki等[17]在研究慢性疼痛腦灰質(zhì)體積改變的實驗中發(fā)現(xiàn)IC體積減小，與本研究結(jié)果相符。本實驗結(jié)果進一步證實了IC在LBP的感知及發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，我們認為，IC體積的減少在一定程度上與其對疼痛的辨認、加工有關。并且椎間盤源性LBP患者為了避免疼痛加重，常常降低了日常運動量，而IC被認為與運動整合有關，所以運動的減少可能對觀察到的IC體積減少有一定貢獻。

LBP組腦灰質(zhì)體積減低的區(qū)域還有右側(cè)顳上回及顳中回。顳上回被認為涉及聽覺感知，言語感知和理解[18]。然而，通過一些誘導疼痛的研究[19-20]，人們發(fā)現(xiàn)了顳上回的激活，他們認為顳上回涉及對情緒的感知。例如，F(xiàn)reund等[20]對受試者進行了熱刺激使其產(chǎn)生痛覺，并進行功能磁共振成像檢查，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，實驗組顳上回區(qū)域有明顯激活。Schmidt-Wilcke等[21]使用VBM對持續(xù)性特發(fā)性面部疼痛患者的腦灰質(zhì)體積進行了研究，同樣也發(fā)現(xiàn)左顳葉區(qū)域灰質(zhì)體積減少。結(jié)合既往的研究，我們認為，本實驗中顳上回與顳中回灰質(zhì)體積減少與慢性椎間盤源性LBP有關。但是，由于疼痛研究尤其是對LBP的研究中發(fā)現(xiàn)有顳葉體積改變者相對較少，所以顳葉在LBP病程中的作用還有待進一步的實驗予以證實。

既往大量的研究顯示疼痛可以導致腦灰質(zhì)體積改變，且部分灰質(zhì)體積改變區(qū)域與疼痛強度及病程具有一定相關性[22-24]。Luchtmann等[22]對12例椎間盤源性下腰痛患者進行了VBM研究，通過對結(jié)果中有差異的腦區(qū)與疼痛強度及病程的相關分析，研究者發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積改變與疼痛強度具有顯著相關性。此外，Schmidt-Wilcke等[24]在對腰背痛患者腦灰質(zhì)體積的研究中也發(fā)現(xiàn)疼痛程度與腦干、左側(cè)軀體感覺皮層成明顯負相關。但各實驗之間納入排除標準不一，結(jié)果差異較大，實驗重復性較低。因此，椎間盤源性LBP患者腦灰質(zhì)體積改變與VAS評分是否具有相關性仍有待進一步研究。

綜上所述，慢性椎間盤源性LBP可引起廣泛的腦功能區(qū)灰質(zhì)體積的減小，這些腦區(qū)主要涉及感覺、認知及情緒，一定程度上揭示了慢性椎間盤源性LBP的腦神經(jīng)病理生理機制。此外，我們的研究也突出了兩個關鍵問題，即疼痛所致腦灰質(zhì)改變的病理生理機制以及此改變是否可逆，這為我們將來進一步的研究指明了方向。

[1] Williams AL,Murtagh FR,Rothman SL,et al.Lumbar disc nomenclature version 2.0[J].AJNR,2014,35(11):2029-?.

[2] Dagenais SI,Caro J,Haldeman S.A systematic review of low back pain cost of illness studies in the United States and internationally[J].Spine J,2008,8(1):8-20,23.

[3] Krege J,Meeus M,Malfliet A,et al.Structural and functional brain abnormalities in chronic low back pain:a systematic review[J].Semin Arthritis Rheum,2015,45(2):229-237.

[4] Luchtmann M,Steinecke Y,Baecke S,et al.Structural brain alterations in patients with lumbar disc herniation:a preliminary study[J/OL].PLoS One,2014,9(3):e90816.DOI:10.1016/j.semarthrit.2015.05.002

[5] Apkarian AV,Sosa Y,Sonty S,et al.Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density[J].J Neurosci,2004,24(46):10410-10415.

[6] Buckalew N,Haut MW,Morrow L,et al.Chronic pain is associated with brain volume loss in older adults:preliminary evidence[J].Pain Med,2008,9(2):240-248.

[7] Seminowicz DA,Wideman TH,Naso L,et al.Effective treatment of chronic low back pain in humans reverses abnormal brain anatomy and function[J].J Neurosci,2011,31(20):7540-7450.

[8] Gusnard DA,Akbudak E,Shulman GL,et al.Medial prefrontal cortex and self-referential mental activity:relation to a default mode of brain function[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(7):4259-4264.

[9] Metz AE,Yau HJ,Centeno MV,et al.Morphological and functional reorganization of rat medial prefrontal cortex in neuropathic pain[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(7):2423-2428.

[10] Fritz HC,McAuley JH,Wittfeld K,et al.Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and anterior insular gray matter:results from a population-based cohort study[J].J Pain,2016,17(1):111-118.

[11] Gal-Ben-Ari S,Rosenblum K.Molecular mechanisms underlying memory consolidation of taste information in the cortex[J/OL].Front Behav Neurosci,2012,5:87.DOI:10.3389/fnbeh.2011.00087.

[12] Nieuwenhuys R.The insular cortex:a review[J].Prog Brain Res,2012,195:123-163.

[13] Craig AD.Topographically organized projection to posterior insular cortex from the posterior portion of the ventral medial nucleus in the long-tailed macaque monkey[J].J Comp Neurol,2014,522(1):36-63.

[14] Coffeen U,Manuel Ortega-Legaspi J,Lopez-Munoz FJ,et.al.Insular cortex lesion diminishes neuropathic and inflammatory pain-like behaviours[J].Eur J Pain,2011,15(2):132-138.

[15] Bushnell MC,Ceko M,Low LA.Cognitive and emotional control of pain and its disruption in chronic pain[J].Nat Rev Neurosci,2013,14(7):502-511.

[16] Apkarian AV,Bushnell MC,Treede RD,et al.Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease[J].Eur J Pain,2005,9(4):463-484.

[17] Baliki MN,Schnitzer TJ.Brain morphological signatures for chronic pain[J/OL].PLoS One,2011,6(10):e26010.DOI:10.1371/journal.pone.0026010

[18] 趙澄,王曉怡,陳學志.蒙漢雙語者的漢語詞匯命名加工腦機制的功能磁共振成像[J].放射學實踐,2013,28(12):1246-1249.

[19] Long-term depression of pain-related cerebral activation in healthy man:an fMRI study[J].Eur J Pain,2009,14(6):615-624.

[20] Freund W,Klug R,Weber F,et al.Perception and suppression of thermally induced pain:a fMRI study[J].Somatosen Motor Res,2009,26(1):1-10.

[21] Schmidt-Wilcke T,Hierlmeier S,Leinisch E.Altered regional brain morphology in patients with chronic facial pain[J].Headache,2010,50(8):1278-1285.

[22] Luchtmann M,Baecke S,Steinecke Y,et al.Changes in gray matter volume after microsurgical lumbar discectomy:a longitudinal analysis[J/OL].Front Hum Neurosci,2015,5:12.DOI:10.3389/fnhum.2015.00012.

[23] Neeb L,Bastian K,Villringer K,et al.Structural gray matter alterations in chronic migraine:implications for a progressive disease[J].Headache,2016,57(3):400-416.

[24] Schmidt-Wilcke T,Leinisch E,G?nssbauer S,et al.Affective components and intensity of pain correlate with structural differences in gray matter in chronic back pain patients[J].Pain,2006,125(1-2):89-97.

Abnormalities of brain gray matter volume in patients with discogenic low back pain:a MRI study

HU Hai,SHI Lin,CHEN Li,et al.

Department of Radiology,the Affiliated Hospital of Chuanbei Medical College,Sichuan 637000,China

Objective:To explore the morphometric abnormalities of brain gray matter (GM) in patients with chronic discogenic low back pain (LBP).Methods:22 patients with discogenic LBP and 22 healthy individuals (control group) were enrolled and examined at a 3.0T magnetic resonance scanner using T1WI、T2WI and 3D fast spoiled gradient recall (FSPGR) T1WI sequences.The scanning data were postprocessed and analyzed statistically,information of the morphological differences of the brain GM between the two groups were acquired.Results:Compared with the control group,patients with chronic discogenic LBP showed decreased GM volumes in several brain cortical areas including the right superior frontal gyrus,left medial frontal gyrus,left rectus,right superior temporal gyrus,right medial temporal gyrus,right insula and right inferior frontal gyrus (P<0.001,FWEc correction);no brain area with increased GM volumes was found.Conclusion:Volume reduction of gray matter can be found in several brain regions in patient with chronic discogenic LBP.These regions are related with sensation,cognitive and emotion.The results lead to a better understanding of the pathogenesis of nervous system due to chronic discogenic LBP.

Functional magnetic resonance imaging; Voxel-based morphometry; Gray matter； Lumbar disc herniation; Low back pain

637000 四川，川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科(胡海、石林、陳莉、張川、杜勇)；637000 四川，南充市中心醫(yī)院醫(yī)學影像科(胡海，郭志偉)

胡海(1991-)，男；四川夾江人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事腹部CT、MRI診斷及CT介入治療工作。

杜勇，E-mail：yongdu2005@163.com

R445.2； R747.9； R981.5

A

1000-0313(2017)08-0812-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.08.006

2016-12-28

2016-03-22)