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        定量影像學(xué)在肺癌放/化療療效評估中的應(yīng)用

        2017-09-05 01:50:50焦玉新任艷萍綜述鄭向鵬審校
        中國肺癌雜志 2017年6期
        關(guān)鍵詞:定量肺癌病灶

        焦玉新 任艷萍 綜述 鄭向鵬 審校

        根據(jù)2015年中國癌癥最新統(tǒng)計數(shù)據(jù),肺癌的發(fā)病率和致死率均居首位[1]。目前,外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療和靶向治療是肺癌的主要治療手段,免疫治療、生物治療等也為患者提供了更多治療選擇。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代,治療方案的精準(zhǔn)選擇非常重要,而及時、準(zhǔn)確的療效評估對于及時調(diào)整治療策略以及改善預(yù)后等的作用同樣重要。隨著計算機斷層掃描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、B超、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)/CT等成像技術(shù)的不斷發(fā)展以及圖像后處理技術(shù)的不斷優(yōu)化,以定量影像為特征的影像組學(xué)為肺癌的療效評估提供了更為完善和可靠的方法。本文將簡要綜述目前臨床上肺癌放化療后療效評估的影像學(xué)定量參數(shù)及其相關(guān)進展。

        1 主要影像學(xué)療效評估標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展簡述

        目前臨床上肺癌療效評估主要依據(jù)基于解剖形態(tài)學(xué)變化和功能代謝變化的實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)。前者主要包括世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)標(biāo)準(zhǔn),實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECISTs)1.0與RECIST 1.1。通過雙徑測量法(WHO標(biāo)準(zhǔn))或者單徑測量法(RECIST 1.0/RECIST 1.1)將療效反應(yīng)分為4級:完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease, PD)。RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)已成為國內(nèi)外實體腫瘤(包括肺癌)療效評估的主要參考標(biāo)準(zhǔn)[2,3]。功能代謝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)依賴于核醫(yī)學(xué)分子影像為代表的成像技術(shù),從代謝和功能方面反映腫瘤的變化,能在腫瘤出現(xiàn)可測量的體積變化前檢測腫瘤對治療的反應(yīng),從而可以指導(dǎo)醫(yī)生更早地調(diào)整或優(yōu)化治療方案。主要包括歐洲腫瘤研究和治療組織(European Organization for Research and Treatment for Cancer, EORTC)標(biāo)準(zhǔn)和實體瘤治療療效PET評估標(biāo)準(zhǔn)(PET Response Criteria in Solid Tumors, PERCIST)。通過比較病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value,SUV)和瘦體重標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV normalized to lean body mass, SUL)的變化將腫瘤分為完全代謝反應(yīng)(complete metabolic response, CMR)、部分代謝反應(yīng)(partial metabolic response, PMR)、代謝穩(wěn)定(stable metabolic disease, SMD)和代謝進展(progressive metabolic disease, PMD)4種狀態(tài)。與EORTC標(biāo)準(zhǔn)比較,PERCIST標(biāo)準(zhǔn)在靶病灶的選擇上有明確的原則,測量評價指標(biāo)更豐富,包括SUL及糖酵解總量(total lesion glycolysis, TLG)等,因而臨床操作性更強[4]。

        2 不同定量影像學(xué)參數(shù)在肺癌療效評估中的應(yīng)用及進展

        2.1 CT 由于肺部存在天然的空氣對比,CT成為評估肺部病變最主要的影像學(xué)檢查手段。此外,CT成像速度快,可以最大幅度地降低呼吸和心臟運動所致偽影對圖像質(zhì)量的影響,因此被廣泛應(yīng)用于肺癌療效評估。除WHO和RECIST 1.0/1.1標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)外,還有其它諸多定量參數(shù)(表1)。

        2.1.1 三維體積定量參數(shù) 傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)局限于二維平面測量腫瘤最長徑,不能反映腫瘤的整體。近年來CT三維多平面重組成像技術(shù)(multiplanar reconstruction, MPR)的發(fā)展彌補了常規(guī)橫斷面顯像無法對病灶進行全面整體觀察的缺陷,利用MPR技術(shù)可以從冠狀面、矢狀面及任意角度、層面觀察肺癌病灶,從整體的角度獲取病灶所有的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù),從而能夠更全面、更精確地評估腫瘤的變化。多項研究證實三維體積測量優(yōu)于單純的徑線測量,能夠更加精準(zhǔn)、更加早期地反映肺腫瘤的變化[5-7],對及時調(diào)整治療方案具有重要意義。而且體積測量法具有更好的重復(fù)性,尤其是對于那些邊界不規(guī)則或者呈融合狀的肺腫瘤,體積測量法更加適用[8]。但由于容積測量相對耗時、費力,并未常規(guī)應(yīng)用于臨床工作中。

        2.1.2 密度定量參數(shù) 肺癌對藥物的反應(yīng)或可表現(xiàn)為腫瘤內(nèi)部成分的改變(出血、壞死、血管抑制或空洞形成等),而且這種改變早于病灶整體形態(tài)的變化[9],此時若仍以形態(tài)學(xué)變化為評判標(biāo)準(zhǔn),可能會錯誤地估計治療效果,影響治療決策。病灶的CT值反映了物質(zhì)對X射線的衰減程度,可在一定程度上反映腫瘤內(nèi)部成分的變化。在M.D. Anderson癌癥中心進行的一項關(guān)于轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤療效評估的研究中,作者將腫瘤密度與病灶最大徑變化相結(jié)合,共同作為療效評估的參考指標(biāo),提出了新的實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(new response criteria, NRC):病灶最大徑減小10%或者病灶的平均CT值減小15%作為部分緩解標(biāo)準(zhǔn),具有較高的敏感性與特異性[10]。Lee等[11]通過研究80例非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者經(jīng)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI)治療前后的影像學(xué)資料,以腫瘤內(nèi)部實性成分變化為基礎(chǔ),參照上述NRC標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)20%經(jīng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估為治療無反應(yīng)的腫瘤根據(jù)NRC新標(biāo)準(zhǔn)則為局部緩解,并且新標(biāo)準(zhǔn)與患者總體生存率存在明顯的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。

        另外,病灶密度變化對腫瘤復(fù)發(fā)與放療所致放射性損傷的鑒別也有一定的價值。Mattonen等通過隨訪22例經(jīng)立體定向放射治療的早期NSCLC患者的影像表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)病灶實變區(qū)域平均CT值以及磨玻璃樣變區(qū)域的CT值標(biāo)準(zhǔn)差具有鑒別放射性損傷與復(fù)發(fā)的潛能,復(fù)發(fā)者實變區(qū)域的CT值以及磨玻璃樣變區(qū)域的CT值標(biāo)準(zhǔn)差均高于放射性肺損傷者,與RECIST和三維容積測量標(biāo)準(zhǔn)相比,其出現(xiàn)差異的時間更早(9個月 vs 15個月,P=0.007,8)[12]。

        2.1.3 圖像紋理定量參數(shù) 圖像紋理特征分析利用特定的算法對數(shù)字圖像內(nèi)部的像素分布特征進行提取和參數(shù)量化分析。臨床中常見的醫(yī)學(xué)影像學(xué)圖像均可進行紋理特征分析,其在一定程度上反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性,可用于多種腫瘤的良惡性鑒別、定性診斷及病理分級等方面[13,14]。多項研究[15-17]表明,基于紋理分析的定量參數(shù)在肺癌療效評估中具有潛在應(yīng)用價值,有可能成為新的療效評估預(yù)測影像學(xué)指標(biāo)。尤其是在肺癌治療后的隨訪過程中,定量紋理參數(shù)與形態(tài)學(xué)指標(biāo)相比,能更早更準(zhǔn)確地篩選出早期復(fù)發(fā)的高危患者,其準(zhǔn)確度高達81.8%,從而有助于及時調(diào)整治療策略,改善患者預(yù)后[18]。

        表 1 常用CT定量參數(shù)及其特點Tab 1 Commonly used quantitative metrics in CT imaging

        2.1.4 灌注CT定量參數(shù) CT灌注成像借助數(shù)學(xué)模型與專用軟件,計算造影劑通過血管進入組織的血流動力學(xué)相關(guān)定量參數(shù)(如血容量、血流量、表面通透性、峰值時間等),在獲得形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的同時評估腫瘤的微循環(huán)狀態(tài)[19]。多項研究[20-22]結(jié)果表明,灌注CT影像在定量評估肺癌的治療療效方面具有潛在價值。一項關(guān)于肺癌化療療效評價的meta分析發(fā)現(xiàn)80%的研究均發(fā)現(xiàn)治療有效者的血流量明顯下降[22]??傮w來講,肺癌灌注CT參數(shù)能反映腫瘤內(nèi)部微循環(huán)的變化,在肺癌療效評估中具有一定前景,特別是對于接受抗血管生成藥物治療的患者;但不同的掃描條件,不同的灌注分析模型之間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),數(shù)學(xué)模型的構(gòu)建對分析結(jié)果的影響較大[23],其重復(fù)性有待提高。此外,較高的輻射劑量和造影劑用量及其相關(guān)毒性亦是影響灌注掃描應(yīng)用的因素。

        2.1.5 能量(或能譜)CT定量參數(shù) 能量CT通過一次掃描可以重建獲得多組基于單能量X線的CT圖像,根據(jù)不同能量的射線穿過同一物質(zhì)時衰減系數(shù)不同,可以計算物質(zhì)內(nèi)的成分構(gòu)成,其碘圖更可直觀地反映腫瘤內(nèi)部的碘分布和含量[24],間接反映腫瘤的內(nèi)部血供和微環(huán)境狀態(tài),因此在評估腫瘤治療療效方面具有一定價值。Baxa針對肺癌患者的雙能量CT研究顯示,在緩解組,肺癌原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的碘攝取值均明顯降低,而在未緩解組則無明顯下降甚至呈持續(xù)上升趨勢[25,26]。另有研究表明肺癌碘定量參數(shù)與腫瘤血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)密切相關(guān)[27],而且無論是肺癌病灶還是PET/CT陽性淋巴結(jié),其最大碘相關(guān)衰減值均與最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value, SUVmax)存在顯著相關(guān)性[28]。能量CT除了具有一定程度的功能影像特征外,其成像速度快,檢查費用低,更能滿足臨床治療療效評估對影像檢查快捷和高頻次的要求,在評估腫瘤治療療效方面具有十分重要的臨床應(yīng)用價值。

        2.2 MRI MRI具有無輻射、任意平面成像、多序列采集等優(yōu)點,隨著MR成像技術(shù)的迅速發(fā)展,其在肺癌診斷、分期、療效評估等方面中的應(yīng)用越來越受到重視,尤其是彌散加權(quán)成像和動態(tài)增強成像將肺癌療效評估帶入了分子功能水平。

        2.2.1 動態(tài)增強MR成像(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)定量參數(shù) 靜脈注射順磁性對比劑后,采用T1加權(quán)成像,對造影劑的濃度變化進行追蹤分析,形成時間信號強度曲線,運用藥代動力學(xué)模型,獲得反映腫瘤內(nèi)部微循環(huán)狀態(tài)的定量參數(shù),主要包括:早期強化峰值、最大強化率、最大強化斜率、容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant, Ktrans)、速率常數(shù)(rate constant, Kep)血管外細胞外間隙容積比(Ve)等,多項研究證明上述參數(shù)可作為評估腫瘤(包括肺癌)放化療療效的定量指標(biāo)[29-31],一項隨機雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn),DCE-MR定量參數(shù)用于評估肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效也具有一定潛能[32]。de Langen等[33]比較了CT、PET/CT和DCE-MRI監(jiān)測NSCLC療效的效能,發(fā)現(xiàn)后兩者的時效性遠優(yōu)于CT。

        2.2.2 彌散加權(quán)MR成像(diffusion-weighted MRI,DWI-MRI)定量參數(shù) DWI-MRI是利用水分子布朗運動的原理,以表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)定量分析水分子彌散受限的程度,通過灰度對比直觀顯示感興趣區(qū)內(nèi)的水分子彌散狀況。惡性腫瘤因其內(nèi)部水分子活動受限,ADC值較低,在DWI圖像上常顯示為明顯的高信號。相比于DCE-MRI,DWI-MRI在肺癌中的應(yīng)用更為廣泛,涉及到肺部腫瘤的良惡性鑒別、肺癌臨床分期、術(shù)后肺功能評估、治療效果評價及預(yù)后預(yù)測等各方面[34,35]。在Yabuuchi等[36]的研究中,28例NSCLC患者于化療前與化療后3周-4周行DWI-MRI,化療前與化療后6-8行胸部CT檢查結(jié)果顯示,將ADC值變化同腫塊大小比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療早期ADC的變化程度與最終腫瘤的退縮程度明顯相關(guān),并且ADC值的變化要早于腫瘤形態(tài)的發(fā)生,Xu等[37]分析了192例NSCLC患者同步放化療中與放化療后DWI-MRI圖像中ADC值與基線值的變化,同樣發(fā)現(xiàn)治療中與治療后ADC值變化率與腫瘤退縮率呈明顯正相關(guān)性,甚至有研究認(rèn)為DWI-MRI肺癌療效評估能力優(yōu)于PET/CT[38]。這些研究明確表明ADC定量參數(shù)可作為肺癌臨床治療療效早期評估與預(yù)測預(yù)后的功能學(xué)參考指標(biāo),有助于臨床醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)療效不佳的患者,進而改變治療策略。但是ADC值易受b值、場強、呼吸運動、脈搏等多種因素的影響,需要解決ADC值隨訪的穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)化等問題。體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI)應(yīng)運而生,其以ADC值為基礎(chǔ),將組織水分子擴散與血流灌注分離,并用不同的參數(shù)表示,能夠更加真實地反應(yīng)腫瘤對治療的反應(yīng)狀態(tài)。有研究認(rèn)為,其參數(shù)(f, D)在鑒別肺部良惡性病變方面具有重要意義[39,40]。對于接受體部立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)的肺癌患者,局部容易呈現(xiàn)腫塊狀或彌漫性改變,此時,腫瘤復(fù)發(fā)進展與良性反應(yīng)性改變的鑒別尤為重要,上述研究結(jié)果為IVIM-DWI應(yīng)用于肺癌療效監(jiān)測評估(尤其是SBRT治療的患者)奠定了基礎(chǔ)。有研究稱全身擴散加權(quán)成像聯(lián)合使用短反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short-T1 inversion recovery, STIR)用于淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移的評估有一定優(yōu)勢,其準(zhǔn)確性高(66%-88%)[35],有較廣闊的臨床應(yīng)用前景。

        2.3 B超 放化療聯(lián)合治療為局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,有研究證實手術(shù)切除降期患者的殘余病灶能提高患者的總生存[41],因此放化療后的療效評價(重新分期)對此類患者的篩選尤為重要,經(jīng)氣管或食管腔內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢技術(shù)(endoscopic bronchial/ esophageal ultrasound-guided fine needle aspiration, EBUS/EUS-FNA)以及氣道內(nèi)超聲彈性成像技術(shù),具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、無需全身麻醉,適應(yīng)證較廣泛等諸多優(yōu)點,多項研究[42,43]證實其用于肺癌療效評價(縱隔重新分期)具有較高的準(zhǔn)確性(83.1%-86.8%),更有研究[44]認(rèn)為內(nèi)鏡超聲可替代PET/CT用于局部晚期肺癌患者放化療后的重新分期,為臨床醫(yī)生篩選合適的患者提供了重要參考依據(jù)。但是內(nèi)鏡超聲屬于一種侵入性檢查,患者接受度尚待提高,難以實現(xiàn)重復(fù)多次檢查以滿足療效評價的時效性需求。

        2.4 PET/CT PET/CT成像利用特異性顯像劑,從分子生物學(xué)水平定性及定量揭示腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于良惡性腫瘤鑒別、臨床分期、療效評估、隨訪監(jiān)測等各個方面,一定程度上是目前評估腫瘤治療療效的影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)[45]。

        2.4.1 標(biāo)準(zhǔn)攝取值 關(guān)于PET/CT在療效評估中的應(yīng)用,眾多的研究集中于腫瘤SUV的變化[46,47],治療前后SUV變化率可作為療效評估的定量指標(biāo)。EORTC標(biāo)準(zhǔn)將SUVmax降低百分?jǐn)?shù)≥25%(PERCIST標(biāo)準(zhǔn)中SULpeak降低百分?jǐn)?shù)≥30%)作為評價實體瘤代謝緩解與否的標(biāo)準(zhǔn)[4]。需要指出的是,SUVmean/SUVmax/SULpeak均基于感興趣區(qū)內(nèi)的單一體素分布,但是惡性腫瘤的異質(zhì)性明顯,故而此類定量參數(shù)不一定能準(zhǔn)確地反映腫瘤治療后的整體變化情況;此外,SUV易受給藥劑量、給藥-掃描間隔時間、掃描重建參數(shù)、患者血糖水平、器官運動等生物學(xué)以及物理學(xué)多重因素的影響,閾值差異性較大,進而影響治療反應(yīng)評價的準(zhǔn)確性,用于療效評估的穩(wěn)定性需進一步研究探索[48-50]。

        2.4.2 代謝體積定量參數(shù) 鑒于SUV的測量存在諸多不足和缺乏對腫瘤整體情況的反映,基于體積的定量代謝參數(shù)成為新的研究目標(biāo),主要參數(shù)包括代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume, MTV )和總病灶糖酵解(total lesion glycolysis, TLG )。多項研究已經(jīng)證實代謝體積參數(shù)在肺癌的療效評估中的表現(xiàn)優(yōu)于單純SUV變化[51-53]。RTOG0235臨床研究分析了PET/CT定量參數(shù)在局部晚期肺癌患者預(yù)后評估中的價值,發(fā)現(xiàn)MTV是總生存期(overall survival, OS)的獨立影響因素,高MTV患者預(yù)后較差,局部失敗率較高,而SUVmax與預(yù)后無關(guān)[51]。另一項針對28例接受同步放化療的NSCLC進行的研究[52]中,患者分別在治療前、治療中第2個周末、治療結(jié)束后第2個周末,治療結(jié)束后第3個月時接受PET/CT檢查,結(jié)果顯示治療前TLG低于500,治療前后TLG下降超過38%的患者具有較長的無進展生存期(progression-free survival, PFS)。Satoh等[53]對88例I期NSCLC患者在SBRT前行PET/CT檢查,對比分析定量參數(shù)SUVmax、MTV、TLG50、TLG60在預(yù)后評估中的價值,發(fā)現(xiàn)上述定量參數(shù)均與無病生存期(disease-free survival, DFS)相關(guān);但當(dāng)腫瘤大于3 cm時,SUVmax與預(yù)后無關(guān),其主要原因可能是腫瘤越大異質(zhì)性越明顯,基于采樣體素的SUVmax反映腫瘤整體狀態(tài)的性能越差。

        2.4.3 非FDG顯像在肺癌療效評估中的應(yīng)用 新型影像示蹤劑的應(yīng)用可特異性反映惡性腫瘤的氧合狀態(tài)、活性細胞增殖程度,這對治療效果評估及方案及時優(yōu)化具有重要臨床意義。其中胸腺嘧啶(18F-fluorothymidine,18F-FLT)是最常用的核苷酸類代謝顯像劑,能反映細胞增殖活性。有研究[54]顯示,與18F-FDG相比18F-FLT能更早期評價治療反應(yīng)。多種示蹤劑可用于乏氧顯像,較早的是氟硝基咪唑(18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO),其可選擇性結(jié)合乏氧細胞,反映腫瘤乏氧狀況。Eschmann研究發(fā)現(xiàn)腫瘤肌肉比值和腫瘤縱隔比值較高的患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā),預(yù)后較差,若及時評估氧合狀態(tài),發(fā)現(xiàn)乏氧區(qū)域,采取使用增敏劑或其它相應(yīng)臨床措施,有可能改善患者預(yù)后提高生存率。由于18F-FMISO累積速度慢,腫瘤/背景比值較低,需要延遲掃描,相繼出現(xiàn)了硝基咪唑阿拉伯糖苷(18F-fluoroazomycin arabinozide,18F-FAZA)、甲基氨基硫脲(64Cumethylthiosemicarbazone,64Cu-ATSM)等多種乏氧顯像劑,其中64Cu-ATSM因具有較理想的生物學(xué)分布、良好的腫瘤背景比、適宜的半衰期等優(yōu)點,被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的乏氧顯像中(包括肺癌)[55],但是顯像與腫瘤實際乏氧狀態(tài)的對應(yīng)關(guān)系, 掃描時機仍不明確,需要進一步探索。

        總之,及時準(zhǔn)確的肺癌療效評估有助于早期發(fā)現(xiàn)患者對治療的反應(yīng)狀態(tài),進而調(diào)整優(yōu)化治療方案,實現(xiàn)更為精準(zhǔn)和個體化的治療。CT、MRI、EBUS/EUS、PET/CT定量參數(shù)對于肺癌療效評估各方面有重要的指導(dǎo)意義,與單一形態(tài)學(xué)參數(shù)相比,功能影像定量參數(shù)在反映腫瘤的生物學(xué)特點方面更有優(yōu)勢,更能滿足現(xiàn)代肺癌治療學(xué)的發(fā)展需求。但是目前各種定量參數(shù)的應(yīng)用仍在探索和規(guī)范之中,形成標(biāo)準(zhǔn)化的應(yīng)用方案仍需時間,下一步工作需優(yōu)化現(xiàn)有的算法與物理模型,將多種影像學(xué)定量參數(shù)相互融合,綜合判斷,使無創(chuàng)性定量影像在肺癌精準(zhǔn)治療臨床實踐中發(fā)揮更大作用。實現(xiàn)影像定量數(shù)據(jù)與生物學(xué)、基因?qū)W數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)是將來以影像為中心的無創(chuàng)療效評估的關(guān)鍵,我們相信大數(shù)據(jù)分析和影像組學(xué)的發(fā)展將為此提供最終解決方案。

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