焦玉新 任艷萍 綜述 鄭向鵬 審校

根據(jù)2015年中國癌癥最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌的發(fā)病率和致死率均居首位[1]。目前，外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療和靶向治療是肺癌的主要治療手段，免疫治療、生物治療等也為患者提供了更多治療選擇。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，治療方案的精準(zhǔn)選擇非常重要，而及時、準(zhǔn)確的療效評估對于及時調(diào)整治療策略以及改善預(yù)后等的作用同樣重要。隨著計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、B超、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）/CT等成像技術(shù)的不斷發(fā)展以及圖像后處理技術(shù)的不斷優(yōu)化，以定量影像為特征的影像組學(xué)為肺癌的療效評估提供了更為完善和可靠的方法。本文將簡要綜述目前臨床上肺癌放化療后療效評估的影像學(xué)定量參數(shù)及其相關(guān)進展。

1 主要影像學(xué)療效評估標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展簡述

目前臨床上肺癌療效評估主要依據(jù)基于解剖形態(tài)學(xué)變化和功能代謝變化的實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)。前者主要包括世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）標(biāo)準(zhǔn)，實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECISTs）1.0與RECIST 1.1。通過雙徑測量法（WHO標(biāo)準(zhǔn)）或者單徑測量法（RECIST 1.0/RECIST 1.1）將療效反應(yīng)分為4級：完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）和疾病進展（progressive disease, PD）。RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)已成為國內(nèi)外實體腫瘤（包括肺癌）療效評估的主要參考標(biāo)準(zhǔn)[2,3]。功能代謝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)依賴于核醫(yī)學(xué)分子影像為代表的成像技術(shù)，從代謝和功能方面反映腫瘤的變化，能在腫瘤出現(xiàn)可測量的體積變化前檢測腫瘤對治療的反應(yīng)，從而可以指導(dǎo)醫(yī)生更早地調(diào)整或優(yōu)化治療方案。主要包括歐洲腫瘤研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment for Cancer, EORTC）標(biāo)準(zhǔn)和實體瘤治療療效PET評估標(biāo)準(zhǔn)（PET Response Criteria in Solid Tumors, PERCIST）。通過比較病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value,SUV）和瘦體重標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV normalized to lean body mass, SUL）的變化將腫瘤分為完全代謝反應(yīng)（complete metabolic response, CMR）、部分代謝反應(yīng)（partial metabolic response, PMR）、代謝穩(wěn)定（stable metabolic disease, SMD）和代謝進展（progressive metabolic disease, PMD）4種狀態(tài)。與EORTC標(biāo)準(zhǔn)比較，PERCIST標(biāo)準(zhǔn)在靶病灶的選擇上有明確的原則，測量評價指標(biāo)更豐富，包括SUL及糖酵解總量（total lesion glycolysis, TLG）等，因而臨床操作性更強[4]。

2 不同定量影像學(xué)參數(shù)在肺癌療效評估中的應(yīng)用及進展

2.1 CT 由于肺部存在天然的空氣對比，CT成為評估肺部病變最主要的影像學(xué)檢查手段。此外，CT成像速度快，可以最大幅度地降低呼吸和心臟運動所致偽影對圖像質(zhì)量的影響，因此被廣泛應(yīng)用于肺癌療效評估。除WHO和RECIST 1.0/1.1標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)外，還有其它諸多定量參數(shù)（表1）。

2.1.1 三維體積定量參數(shù) 傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)局限于二維平面測量腫瘤最長徑，不能反映腫瘤的整體。近年來CT三維多平面重組成像技術(shù)（multiplanar reconstruction, MPR）的發(fā)展彌補了常規(guī)橫斷面顯像無法對病灶進行全面整體觀察的缺陷，利用MPR技術(shù)可以從冠狀面、矢狀面及任意角度、層面觀察肺癌病灶，從整體的角度獲取病灶所有的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)，從而能夠更全面、更精確地評估腫瘤的變化。多項研究證實三維體積測量優(yōu)于單純的徑線測量，能夠更加精準(zhǔn)、更加早期地反映肺腫瘤的變化[5-7]，對及時調(diào)整治療方案具有重要意義。而且體積測量法具有更好的重復(fù)性，尤其是對于那些邊界不規(guī)則或者呈融合狀的肺腫瘤，體積測量法更加適用[8]。但由于容積測量相對耗時、費力，并未常規(guī)應(yīng)用于臨床工作中。

2.1.2 密度定量參數(shù) 肺癌對藥物的反應(yīng)或可表現(xiàn)為腫瘤內(nèi)部成分的改變（出血、壞死、血管抑制或空洞形成等），而且這種改變早于病灶整體形態(tài)的變化[9]，此時若仍以形態(tài)學(xué)變化為評判標(biāo)準(zhǔn)，可能會錯誤地估計治療效果，影響治療決策。病灶的CT值反映了物質(zhì)對X射線的衰減程度，可在一定程度上反映腫瘤內(nèi)部成分的變化。在M.D. Anderson癌癥中心進行的一項關(guān)于轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤療效評估的研究中，作者將腫瘤密度與病灶最大徑變化相結(jié)合，共同作為療效評估的參考指標(biāo)，提出了新的實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)（new response criteria, NRC）：病灶最大徑減小10%或者病灶的平均CT值減小15%作為部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，具有較高的敏感性與特異性[10]。Lee等[11]通過研究80例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者經(jīng)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）治療前后的影像學(xué)資料，以腫瘤內(nèi)部實性成分變化為基礎(chǔ)，參照上述NRC標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)20%經(jīng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估為治療無反應(yīng)的腫瘤根據(jù)NRC新標(biāo)準(zhǔn)則為局部緩解，并且新標(biāo)準(zhǔn)與患者總體生存率存在明顯的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。

另外，病灶密度變化對腫瘤復(fù)發(fā)與放療所致放射性損傷的鑒別也有一定的價值。Mattonen等通過隨訪22例經(jīng)立體定向放射治療的早期NSCLC患者的影像表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)病灶實變區(qū)域平均CT值以及磨玻璃樣變區(qū)域的CT值標(biāo)準(zhǔn)差具有鑒別放射性損傷與復(fù)發(fā)的潛能，復(fù)發(fā)者實變區(qū)域的CT值以及磨玻璃樣變區(qū)域的CT值標(biāo)準(zhǔn)差均高于放射性肺損傷者，與RECIST和三維容積測量標(biāo)準(zhǔn)相比，其出現(xiàn)差異的時間更早（9個月 vs 15個月，P=0.007,8）[12]。

2.1.3 圖像紋理定量參數(shù) 圖像紋理特征分析利用特定的算法對數(shù)字圖像內(nèi)部的像素分布特征進行提取和參數(shù)量化分析。臨床中常見的醫(yī)學(xué)影像學(xué)圖像均可進行紋理特征分析，其在一定程度上反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，可用于多種腫瘤的良惡性鑒別、定性診斷及病理分級等方面[13,14]。多項研究[15-17]表明，基于紋理分析的定量參數(shù)在肺癌療效評估中具有潛在應(yīng)用價值，有可能成為新的療效評估預(yù)測影像學(xué)指標(biāo)。尤其是在肺癌治療后的隨訪過程中，定量紋理參數(shù)與形態(tài)學(xué)指標(biāo)相比，能更早更準(zhǔn)確地篩選出早期復(fù)發(fā)的高危患者，其準(zhǔn)確度高達81.8%，從而有助于及時調(diào)整治療策略，改善患者預(yù)后[18]。

表 1 常用CT定量參數(shù)及其特點Tab 1 Commonly used quantitative metrics in CT imaging

2.1.4 灌注CT定量參數(shù) CT灌注成像借助數(shù)學(xué)模型與專用軟件，計算造影劑通過血管進入組織的血流動力學(xué)相關(guān)定量參數(shù)（如血容量、血流量、表面通透性、峰值時間等），在獲得形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的同時評估腫瘤的微循環(huán)狀態(tài)[19]。多項研究[20-22]結(jié)果表明，灌注CT影像在定量評估肺癌的治療療效方面具有潛在價值。一項關(guān)于肺癌化療療效評價的meta分析發(fā)現(xiàn)80%的研究均發(fā)現(xiàn)治療有效者的血流量明顯下降[22]?？傮w來講，肺癌灌注CT參數(shù)能反映腫瘤內(nèi)部微循環(huán)的變化，在肺癌療效評估中具有一定前景，特別是對于接受抗血管生成藥物治療的患者；但不同的掃描條件，不同的灌注分析模型之間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)學(xué)模型的構(gòu)建對分析結(jié)果的影響較大[23]，其重復(fù)性有待提高。此外，較高的輻射劑量和造影劑用量及其相關(guān)毒性亦是影響灌注掃描應(yīng)用的因素。

2.1.5 能量（或能譜）CT定量參數(shù) 能量CT通過一次掃描可以重建獲得多組基于單能量X線的CT圖像，根據(jù)不同能量的射線穿過同一物質(zhì)時衰減系數(shù)不同，可以計算物質(zhì)內(nèi)的成分構(gòu)成，其碘圖更可直觀地反映腫瘤內(nèi)部的碘分布和含量[24]，間接反映腫瘤的內(nèi)部血供和微環(huán)境狀態(tài)，因此在評估腫瘤治療療效方面具有一定價值。Baxa針對肺癌患者的雙能量CT研究顯示，在緩解組，肺癌原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的碘攝取值均明顯降低，而在未緩解組則無明顯下降甚至呈持續(xù)上升趨勢[25,26]。另有研究表明肺癌碘定量參數(shù)與腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）密切相關(guān)[27]，而且無論是肺癌病灶還是PET/CT陽性淋巴結(jié)，其最大碘相關(guān)衰減值均與最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）存在顯著相關(guān)性[28]。能量CT除了具有一定程度的功能影像特征外，其成像速度快，檢查費用低，更能滿足臨床治療療效評估對影像檢查快捷和高頻次的要求，在評估腫瘤治療療效方面具有十分重要的臨床應(yīng)用價值。

2.2 MRI MRI具有無輻射、任意平面成像、多序列采集等優(yōu)點，隨著MR成像技術(shù)的迅速發(fā)展，其在肺癌診斷、分期、療效評估等方面中的應(yīng)用越來越受到重視，尤其是彌散加權(quán)成像和動態(tài)增強成像將肺癌療效評估帶入了分子功能水平。

2.2.1 動態(tài)增強MR成像（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）定量參數(shù) 靜脈注射順磁性對比劑后，采用T1加權(quán)成像，對造影劑的濃度變化進行追蹤分析，形成時間信號強度曲線，運用藥代動力學(xué)模型，獲得反映腫瘤內(nèi)部微循環(huán)狀態(tài)的定量參數(shù)，主要包括：早期強化峰值、最大強化率、最大強化斜率、容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant, Ktrans）、速率常數(shù)（rate constant, Kep）血管外細胞外間隙容積比（Ve）等，多項研究證明上述參數(shù)可作為評估腫瘤（包括肺癌）放化療療效的定量指標(biāo)[29-31]，一項隨機雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)，DCE-MR定量參數(shù)用于評估肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效也具有一定潛能[32]。de Langen等[33]比較了CT、PET/CT和DCE-MRI監(jiān)測NSCLC療效的效能，發(fā)現(xiàn)后兩者的時效性遠優(yōu)于CT。

2.2.2 彌散加權(quán)MR成像（diffusion-weighted MRI,DWI-MRI）定量參數(shù) DWI-MRI是利用水分子布朗運動的原理，以表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）定量分析水分子彌散受限的程度，通過灰度對比直觀顯示感興趣區(qū)內(nèi)的水分子彌散狀況。惡性腫瘤因其內(nèi)部水分子活動受限，ADC值較低，在DWI圖像上常顯示為明顯的高信號。相比于DCE-MRI，DWI-MRI在肺癌中的應(yīng)用更為廣泛，涉及到肺部腫瘤的良惡性鑒別、肺癌臨床分期、術(shù)后肺功能評估、治療效果評價及預(yù)后預(yù)測等各方面[34,35]。在Yabuuchi等[36]的研究中，28例NSCLC患者于化療前與化療后3周-4周行DWI-MRI，化療前與化療后6-8行胸部CT檢查結(jié)果顯示，將ADC值變化同腫塊大小比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療早期ADC的變化程度與最終腫瘤的退縮程度明顯相關(guān)，并且ADC值的變化要早于腫瘤形態(tài)的發(fā)生，Xu等[37]分析了192例NSCLC患者同步放化療中與放化療后DWI-MRI圖像中ADC值與基線值的變化，同樣發(fā)現(xiàn)治療中與治療后ADC值變化率與腫瘤退縮率呈明顯正相關(guān)性，甚至有研究認(rèn)為DWI-MRI肺癌療效評估能力優(yōu)于PET/CT[38]。這些研究明確表明ADC定量參數(shù)可作為肺癌臨床治療療效早期評估與預(yù)測預(yù)后的功能學(xué)參考指標(biāo)，有助于臨床醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)療效不佳的患者，進而改變治療策略。但是ADC值易受b值、場強、呼吸運動、脈搏等多種因素的影響，需要解決ADC值隨訪的穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)化等問題。體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI）應(yīng)運而生，其以ADC值為基礎(chǔ)，將組織水分子擴散與血流灌注分離，并用不同的參數(shù)表示，能夠更加真實地反應(yīng)腫瘤對治療的反應(yīng)狀態(tài)。有研究認(rèn)為，其參數(shù)（f, D）在鑒別肺部良惡性病變方面具有重要意義[39,40]。對于接受體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）的肺癌患者，局部容易呈現(xiàn)腫塊狀或彌漫性改變，此時，腫瘤復(fù)發(fā)進展與良性反應(yīng)性改變的鑒別尤為重要，上述研究結(jié)果為IVIM-DWI應(yīng)用于肺癌療效監(jiān)測評估（尤其是SBRT治療的患者）奠定了基礎(chǔ)。有研究稱全身擴散加權(quán)成像聯(lián)合使用短反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（short-T1 inversion recovery, STIR）用于淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移的評估有一定優(yōu)勢，其準(zhǔn)確性高（66%-88%）[35]，有較廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2.3 B超 放化療聯(lián)合治療為局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，有研究證實手術(shù)切除降期患者的殘余病灶能提高患者的總生存[41]，因此放化療后的療效評價（重新分期）對此類患者的篩選尤為重要，經(jīng)氣管或食管腔內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢技術(shù)（endoscopic bronchial/ esophageal ultrasound-guided fine needle aspiration, EBUS/EUS-FNA）以及氣道內(nèi)超聲彈性成像技術(shù)，具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、無需全身麻醉，適應(yīng)證較廣泛等諸多優(yōu)點，多項研究[42,43]證實其用于肺癌療效評價（縱隔重新分期）具有較高的準(zhǔn)確性（83.1%-86.8%），更有研究[44]認(rèn)為內(nèi)鏡超聲可替代PET/CT用于局部晚期肺癌患者放化療后的重新分期，為臨床醫(yī)生篩選合適的患者提供了重要參考依據(jù)。但是內(nèi)鏡超聲屬于一種侵入性檢查，患者接受度尚待提高，難以實現(xiàn)重復(fù)多次檢查以滿足療效評價的時效性需求。

2.4 PET/CT PET/CT成像利用特異性顯像劑，從分子生物學(xué)水平定性及定量揭示腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于良惡性腫瘤鑒別、臨床分期、療效評估、隨訪監(jiān)測等各個方面，一定程度上是目前評估腫瘤治療療效的影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)[45]。

2.4.1 標(biāo)準(zhǔn)攝取值 關(guān)于PET/CT在療效評估中的應(yīng)用，眾多的研究集中于腫瘤SUV的變化[46,47]，治療前后SUV變化率可作為療效評估的定量指標(biāo)。EORTC標(biāo)準(zhǔn)將SUVmax降低百分?jǐn)?shù)≥25%（PERCIST標(biāo)準(zhǔn)中SULpeak降低百分?jǐn)?shù)≥30%）作為評價實體瘤代謝緩解與否的標(biāo)準(zhǔn)[4]。需要指出的是，SUVmean/SUVmax/SULpeak均基于感興趣區(qū)內(nèi)的單一體素分布，但是惡性腫瘤的異質(zhì)性明顯，故而此類定量參數(shù)不一定能準(zhǔn)確地反映腫瘤治療后的整體變化情況；此外，SUV易受給藥劑量、給藥-掃描間隔時間、掃描重建參數(shù)、患者血糖水平、器官運動等生物學(xué)以及物理學(xué)多重因素的影響，閾值差異性較大，進而影響治療反應(yīng)評價的準(zhǔn)確性，用于療效評估的穩(wěn)定性需進一步研究探索[48-50]。

2.4.2 代謝體積定量參數(shù) 鑒于SUV的測量存在諸多不足和缺乏對腫瘤整體情況的反映，基于體積的定量代謝參數(shù)成為新的研究目標(biāo)，主要參數(shù)包括代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume, MTV ）和總病灶糖酵解（total lesion glycolysis, TLG ）。多項研究已經(jīng)證實代謝體積參數(shù)在肺癌的療效評估中的表現(xiàn)優(yōu)于單純SUV變化[51-53]。RTOG0235臨床研究分析了PET/CT定量參數(shù)在局部晚期肺癌患者預(yù)后評估中的價值，發(fā)現(xiàn)MTV是總生存期（overall survival, OS）的獨立影響因素，高MTV患者預(yù)后較差，局部失敗率較高，而SUVmax與預(yù)后無關(guān)[51]。另一項針對28例接受同步放化療的NSCLC進行的研究[52]中，患者分別在治療前、治療中第2個周末、治療結(jié)束后第2個周末，治療結(jié)束后第3個月時接受PET/CT檢查，結(jié)果顯示治療前TLG低于500，治療前后TLG下降超過38%的患者具有較長的無進展生存期（progression-free survival, PFS）。Satoh等[53]對88例I期NSCLC患者在SBRT前行PET/CT檢查，對比分析定量參數(shù)SUVmax、MTV、TLG50、TLG60在預(yù)后評估中的價值，發(fā)現(xiàn)上述定量參數(shù)均與無病生存期（disease-free survival, DFS）相關(guān)；但當(dāng)腫瘤大于3 cm時，SUVmax與預(yù)后無關(guān)，其主要原因可能是腫瘤越大異質(zhì)性越明顯，基于采樣體素的SUVmax反映腫瘤整體狀態(tài)的性能越差。

2.4.3 非FDG顯像在肺癌療效評估中的應(yīng)用 新型影像示蹤劑的應(yīng)用可特異性反映惡性腫瘤的氧合狀態(tài)、活性細胞增殖程度，這對治療效果評估及方案及時優(yōu)化具有重要臨床意義。其中胸腺嘧啶（18F-fluorothymidine,18F-FLT）是最常用的核苷酸類代謝顯像劑，能反映細胞增殖活性。有研究[54]顯示，與18F-FDG相比18F-FLT能更早期評價治療反應(yīng)。多種示蹤劑可用于乏氧顯像，較早的是氟硝基咪唑（18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO），其可選擇性結(jié)合乏氧細胞，反映腫瘤乏氧狀況。Eschmann研究發(fā)現(xiàn)腫瘤肌肉比值和腫瘤縱隔比值較高的患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，預(yù)后較差，若及時評估氧合狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)乏氧區(qū)域，采取使用增敏劑或其它相應(yīng)臨床措施，有可能改善患者預(yù)后提高生存率。由于18F-FMISO累積速度慢，腫瘤/背景比值較低，需要延遲掃描，相繼出現(xiàn)了硝基咪唑阿拉伯糖苷（18F-fluoroazomycin arabinozide,18F-FAZA）、甲基氨基硫脲（64Cumethylthiosemicarbazone,64Cu-ATSM）等多種乏氧顯像劑，其中64Cu-ATSM因具有較理想的生物學(xué)分布、良好的腫瘤背景比、適宜的半衰期等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的乏氧顯像中（包括肺癌）[55]，但是顯像與腫瘤實際乏氧狀態(tài)的對應(yīng)關(guān)系， 掃描時機仍不明確，需要進一步探索。

總之，及時準(zhǔn)確的肺癌療效評估有助于早期發(fā)現(xiàn)患者對治療的反應(yīng)狀態(tài)，進而調(diào)整優(yōu)化治療方案，實現(xiàn)更為精準(zhǔn)和個體化的治療。CT、MRI、EBUS/EUS、PET/CT定量參數(shù)對于肺癌療效評估各方面有重要的指導(dǎo)意義，與單一形態(tài)學(xué)參數(shù)相比，功能影像定量參數(shù)在反映腫瘤的生物學(xué)特點方面更有優(yōu)勢，更能滿足現(xiàn)代肺癌治療學(xué)的發(fā)展需求。但是目前各種定量參數(shù)的應(yīng)用仍在探索和規(guī)范之中，形成標(biāo)準(zhǔn)化的應(yīng)用方案仍需時間，下一步工作需優(yōu)化現(xiàn)有的算法與物理模型，將多種影像學(xué)定量參數(shù)相互融合，綜合判斷，使無創(chuàng)性定量影像在肺癌精準(zhǔn)治療臨床實踐中發(fā)揮更大作用。實現(xiàn)影像定量數(shù)據(jù)與生物學(xué)、基因?qū)W數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)是將來以影像為中心的無創(chuàng)療效評估的關(guān)鍵，我們相信大數(shù)據(jù)分析和影像組學(xué)的發(fā)展將為此提供最終解決方案。