張竹華 翟軍鵬 戴 梅 褚福永 韓 垚 田 偉 李騰飛 胡 馨 張大煒

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，北京，100010)

消心痹方對肥厚型心肌病患者心臟功能及心率變異性的影響

張竹華 翟軍鵬 戴 梅 褚福永 韓 垚 田 偉 李騰飛 胡 馨 張大煒

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，北京，100010)

目的：本研究觀察消心痹方治療肥厚型心肌病患者的療效，評價其對患者左室舒張功能及HRV(Heart Rate Variability，HRV)的影響。方法：選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院收治的HCM患者72例，隨機(jī)分為2組，對照組35例，給予β受體阻滯劑等常規(guī)西藥治療；觀察組37例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予消心痹方口服，2次/d，2組療程均為90 d，觀察各組治療前后中醫(yī)癥狀、超聲心動圖指標(biāo)、心率變異性及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：2組患者中醫(yī)癥狀療效比較觀察組乏力、氣短、心悸、水腫、胸悶、食欲不振癥狀總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療前后超聲心動指標(biāo)比較，觀察組較對照組明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后NYHA心功能分級均明顯降低，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。HRV各項指標(biāo)在治療后較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組與對照組比較，HRV各項指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)意義，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：消心痹方聯(lián)合西藥能夠很好地改善肥厚型心肌病患者呼吸困難、乏力、水腫、氣短等中醫(yī)癥狀，改善心臟功能，其作用機(jī)制可能與改善心率變異性，抑制交感神活性有關(guān)。

消心痹方；肥厚型心肌病；左室舒張功能；心率變異性

肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy，HCM)，是一種以心室肌肥厚為特征的心臟疾病，主要表現(xiàn)為左心室室壁不對稱性增厚，累及室間隔，其血流動力學(xué)的主要病理特征是心室舒張功能異常，表現(xiàn)為主動松弛性減弱，舒張期充盈方式異常，舒張期順應(yīng)性減低等，最終導(dǎo)致舒張性心力衰竭或猝死，流行病學(xué)研究估計我國約有HCM患者人數(shù)在100萬左右，其死亡率約1%[1]。目前臨床上單純的西醫(yī)治療僅能以對癥治療為目的，并不能有效的改善心肌肥厚狀態(tài)，延緩心力衰竭進(jìn)展及減少猝死發(fā)生，因而逐漸顯現(xiàn)出該病對家庭和社會帶來的巨大負(fù)擔(dān)。心率變異性(Heart Rate Variability，HRV)是目前可以定量評估心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)張力及其平衡性的臨床觀察指標(biāo)，研究表明HRV是預(yù)測心臟病患者死亡的獨立危險因子[2]。本研究觀察消心痹方治療HCM患者的療效，比較治療前后患者超聲心動指標(biāo)及HRV的變化，評價本方對改善左室舒張功能及心率變異性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年3月至2016年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心血管科就診的HCM患者72例，采用SAS 6.3生成的隨機(jī)序列號按照患者就診順序分為觀察組37例和對照組35例。觀察組中男20例，女17例;年齡25～67歲，平均年齡(46.6±6.8)歲;病程1.5～12.8年，平均病程(6.1±2.2)年;心功能NYHA分級[5]:Ⅱ級9例，Ⅲ級20例，Ⅳ級8例;并發(fā)癥：左室流出道梗阻18例，陣發(fā)性心房纖顫9例，頻發(fā)室性期前收縮13例。對照組中男19例，女16例;年齡32～70歲，平均年齡(53.8±6.1)歲;病程2.4～16.8年，平均病程(5.6±3.7)年;心功能NYHA分級：Ⅱ級12例，Ⅲ者18例，Ⅳ者5例;并發(fā)癥：左室流出道梗阻16例，陣發(fā)性心房纖顫7例，頻發(fā)室性期前收縮12例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) HCM西醫(yī)臨床診斷參照《ACCF/AHA肥厚型心肌病診斷和治療指南》[3]。中醫(yī)脾虛痰阻證辨證參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡20～75歲；2)符合上述臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；3)拒絕接受任何形式的外科室間隔減容術(shù)和起搏器置入治療；4)簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)除外長期高血壓病、嚴(yán)重主動脈瓣狹窄等導(dǎo)致左室壓力負(fù)荷增加引起的心室壁肥厚；2)合并嚴(yán)重肝、腎、肺功能不全，以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。?)持續(xù)性心房纖顫、心房撲動，重度惡性心律失常；4)患精神疾病者；5)近30 d內(nèi)服用任何中藥或中成藥；6)妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 治療方法

1.5.1 給藥方式 對照組給予倍他樂克緩釋片(北京阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號1511220)47.5 mg，口服，1次/d，根據(jù)血壓、心率調(diào)整劑量；有明顯心力衰竭癥狀患者可適量加用呋塞米(天津力生制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號H12020163)、螺內(nèi)酯(上海信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號H31021273)各20 mg口服，1次/d，鹽酸貝那普利(北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號X2302)10 mg，口服，1次/d，不耐受ACEI者可口服厄貝沙坦(北京賽諾菲制藥有限公司，生產(chǎn)批號5A264)150 mg，1次/d，根據(jù)血壓調(diào)整藥物使用劑量。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予消心痹方，組成:白術(shù)30～120 g、黃精30 g、肉蓯蓉30 g、威靈仙15 g、枳實15 g、白芥子10 g、葶藶子10 g、三棱10 g。辨證加減：氣虛或久服，酌加黃芪15 g、黨參15 g；陰虛，加生地黃15 g、麥冬15 g；氣陰兩虛，加太子參15 g、麥冬15 g、五味子15 g；陽虛，加鹿角10 g、淫羊藿10 g、仙茅10 g；水腫，加桑白皮20 g、茯苓皮20 g、澤瀉15 g、車前子15 g；血瘀，加土鱉蟲3 g、水蛭3 g(焙干打粉，入膠囊吞服；脈見數(shù)、促，加牡丹皮15 g、赤芍15 g；脈遲緩，加羌活10 g、鹿角10 g；舌苔滑潤欲滴，加茯苓15 g、桂枝10 g。1劑/d，水煎200 mL，早晚分2次口服。所有患者治療期間清淡飲食，避免勞累，忌劇烈運動。2組患者療程均為90 d。

1.5.2 HRV檢測 所有患者治療前后分別行24 h動態(tài)心電圖(Holter，采用美國MORTARA動態(tài)心電圖分析儀)檢查，檢出24 h竇性心律，進(jìn)行HRV時域分析[6]。HRV測定的時域指標(biāo)：SDNN(24 h正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差)；SDANN(全程按5 min分成連續(xù)的時間段)，先計算每5 min的RR間期平均值，再計算所有平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；rMMSD(24 h內(nèi)相鄰正常RR間期差值均方的平方根)；PNN50(24 h內(nèi)相鄰正常RR間期差值大于50 ms計數(shù)占總RR間期數(shù)的百分比)。

1.6 觀察指標(biāo) 1)觀察2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分[7]，包括呼吸困難、乏力、水腫、氣短、頭暈、心悸、胸悶、食欲不振、尿少，按照無、輕、中、重分別計為0、2、4、6分；2)治療前后采用GE公司Vivid7彩色多普勒超聲診斷儀檢測2組患者左室舒張早期二尖瓣最大流速(E)、左室舒張晚期二尖瓣最大流速(A)、每搏輸出量(SV)、左室流出道壓力階差(LVOTPG)進(jìn)行檢測。3)治療前后用NYHA分級評價2組患者心功能；4)治療前后2組患者心率變異性時域指標(biāo)；5)記錄2組患者治療期間不良心血管事件發(fā)生情況，包括全因死亡、心原性猝死、因心力衰竭住院、非致死性腦卒中發(fā)生情況。安全性指標(biāo)：記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)，治療前后檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)及肝功能、腎功能。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)癥狀療效評定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]進(jìn)行。痊愈：中醫(yī)癥狀減分指數(shù)≥90%；顯效：70%≤中醫(yī)癥狀減分指數(shù)<90%；有效：30%≤中醫(yī)癥狀減分指數(shù)<70%；無效：中醫(yī)癥狀減分指數(shù)<30%。癥狀減分指數(shù)=(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分×100%。為便于統(tǒng)計，本研究將痊愈病例視為顯效病例。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)癥狀療效比較 觀察組呼吸困難、乏力、水腫、氣短、心悸、胸悶、食欲不振癥狀總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組HCM患者不同中醫(yī)癥狀療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組患者治療前后超聲心動指標(biāo)比較 2組患者治療前后各超聲指標(biāo)均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，觀察組較對照組明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組患者治療前后心功能分級比較 2組治療前NYHA心功能分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后NYHA心功能分級均明顯降低，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者HRV時域指標(biāo)變化 觀察組HRV各項指標(biāo)在治療后較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組與對照組比較，HRV各項指標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 2組患者不良心血管事件發(fā)生情況及不良反應(yīng)比較 2組患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，2組患者治療前后血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能檢查等均無異常。2組患者治療期間無明顯不良心血管事件發(fā)生(包括全因死亡、心原性猝死、因心力衰竭住院、非致死性腦卒中)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)將HCM可歸屬于“胸痹心痛”與“心悸”的范疇之內(nèi)，其辨證應(yīng)為先天稟賦不足，心氣虛虧，又遭脾失健運，水濕痰瘀痹阻于心肌，從而出現(xiàn)病理改變與臨床癥狀。我科通過多年臨床治療經(jīng)驗創(chuàng)立消心痹方，君藥白術(shù)，運脾利水、削克死肌；黃精、肉蓯蓉合而為臣，雙補(bǔ)脾腎，填精益髓，且性可滋陰，能濡潤白術(shù)燥熱之性，免久服過燥傷陰之弊;君臣相輔，精氣相生，生生不息，可使正氣存內(nèi)，邪不可干;威靈仙、枳實合用為佐，佐輔君臣，寒熱不顯，直搗胸中，破積豁痰，消痹逐水。白芥子最祛脅下及皮里膜外之痰，葶藶子驅(qū)擁肺之痰涎，三棱主消老癖癥瘕結(jié)塊，三者合用為使，共逐胸內(nèi)水濕痰瘀之邪，使邪無流連之處。全方共奏運脾破積，利水消痹之功。本方已廣泛應(yīng)用于HCM患者的治療，結(jié)果顯示在聯(lián)合西藥治療的基礎(chǔ)上，消心痹方可有效降低時患者室間隔和左室后壁厚度及二者比值[8]。

目前針對HCM現(xiàn)代醫(yī)學(xué)缺乏明確的病因治療，多為改善臨床癥狀及預(yù)后治療為主，而中醫(yī)藥的治療則為全因多靶向的治療，如果臨床治療顯示出明確的改善癥狀和預(yù)后的效果，可進(jìn)一步深入探索其可能的病理機(jī)制研究。HCM發(fā)展終末期心臟事件多為心力衰竭、心源性猝死。近期大量的臨床科學(xué)研究顯示，慢性心力衰竭患者與心功能代償患者及健康個體之間的HRV差異有統(tǒng)計學(xué)意義，HRV分析時域指標(biāo)的降低與慢性心力衰竭死亡率的升高顯著相關(guān)。而HRV可以間接反映心臟自主神經(jīng)功能，反映了交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)興奮度的平衡度，因而能夠作為心律失常的獨立危險因子，這一點已經(jīng)得到充分證實[9]。因此本臨床研究在觀察HCM患者超聲心動指標(biāo)變化的基礎(chǔ)上，監(jiān)測治療前后HRV時域指標(biāo)的變化，有助于判斷消心痹方對HCM患者心功能改善及預(yù)防猝死的療效。

表2 2組超聲心動各項指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05

表3 2組HCM患者NYHA分級比較(例)

表4 2組患者心率變異性時域指標(biāo)變化情況

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

本次研究證明，消心痹方聯(lián)合西藥能夠很好地改善HCM患者呼吸困難、乏力、水腫、氣短、心悸、胸悶、食欲不振癥狀，通過監(jiān)測治療前后超聲心動指標(biāo)顯示較單純西藥觀察組，聯(lián)合消心痹方能明顯改善左室舒張功能，提高心率變異性，降低交感神經(jīng)興奮性，增加迷走神經(jīng)對心臟的保護(hù)，同時從混沌學(xué)理論分析也增加了心臟自我的修復(fù)能力，對提高患者生存率、預(yù)防猝死具有重要的臨床意義，為后期進(jìn)一步研究消心痹方治療HCM的機(jī)制奠定臨床實踐基礎(chǔ)。

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(2017-03-10收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Effects of Xiaoxinbi Formula on Left Ventricular Function and Heart Rate Variability in Patients with Hypertrophic Aardiomyopathy

Zhuang Zhuhua, Zhai Junpeng, Dai Mei, Zhu Fuyong, Han Yao, Tian Wei, Li Pengfei, Hu Xin, Zhang Dawei

(CardiologyDepartmentofBeijingChineseMedicineHospital,affiliatedtoBeijingCapital
MedicalUniversity,Beijing100010,China)

Objective:To observe the effects of Xiaoxinbi formula on left ventricular diastolic function and heart rate variability (HRV) in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM).Methods:Seventy-two patients diagnosed with HCM were selected and randomized into two groups.The control group (35 patients) was given routine western medication, including β-blockers.The treatment group (37 patients) was given routine western medication plus Xiaoxinbi formula, twice daily.Both of the treatment lasted for 90 days.Chinese medicine symptoms, echocardiography changes, as well as HRV parameters were observed and analyzed before and after the treatment.Results:The symptoms of fatigue, breath shortness, palpitation, chest distress, and loss of appetite syndrome in the treatment group were significantly improved compared to the control group (P<0.05).Besides, the parameters of echocardiography were significantly improved compared to those of the control group after the treatment (P<0.05).Meanwhile, the NYHA levels were also significantly improved compared with those of the control group after the treatment (P<0.05).Additionally, the parameters of HRV were also significantly improved compared with those in the control group after the treatment (P<0.05).Conclusion:Xiaoxinbi formula has obvious clinical effects in improving the TCM symptoms of fatigue, breath shortness, palpitation, chest distress, and loss of appetite.It can improve left ventricular function, and the possible mechanisms may be related to HRV improvement and sympathetic activity inhibition.

Xiaoxinbi Formula; Hypertrophic cardiomyopathy; Left ventricular diastolic function; Heart rate variability

國家自然科學(xué)基金青年基金項目(81273741) 作者簡介：張竹華(1983.11—)，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，E-mail：bettytime@163.com

張大煒(1971.08—)，男，本科，主任醫(yī)師，國家級第三批傳承人，研究方向：先天性心臟病，心律失常，E-mail：zdv@263.net

R285.6

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.030