劉禮劍 楊成寧 沈飛霞 龐麗霞 梁楚佳 胡曉萍 黃 瑞 謝 勝 韋金秀

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科，南寧，530023； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧，530023；3 柳州市中醫(yī)院脾胃病科，柳州，545000)

基于“腸-肝軸”腸道菌群調(diào)節(jié)觀察當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效

劉禮劍1楊成寧1沈飛霞1龐麗霞1梁楚佳1胡曉萍2黃 瑞2謝 勝1韋金秀3

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科，南寧，530023； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧，530023；3 柳州市中醫(yī)院脾胃病科，柳州，545000)

目的：研究基于“腸-肝軸”腸道菌群調(diào)節(jié)觀察當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效。方法：選取2014年3月至2016年3月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的肝硬化患者50例。根據(jù)不同治療方式分為觀察組30例，對(duì)照組20例，其中對(duì)照組患者予以常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組患者則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸芍藥散治療。2組均連續(xù)治療1個(gè)月。比較2組臨床治療療效，Chid-Pugh分級(jí)情況，治療前后肝功能指標(biāo)水平變化情況以及治療前腸道菌群變化情況。結(jié)果：觀察組患者治療總有效率為86.67%(26/30)，高于對(duì)照組的60.00%(12/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組患者Chid-Pugh分級(jí)為A級(jí)的人數(shù)占比為60.00%(18/30)，高于對(duì)照組的30.00%(6/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組患者的ALT及TBIL水平分別為(68.9±13.2)U/L、(49.3±5.0)μmmol/L，均低于對(duì)照組的(112.7±13.5)U/L、(61.4±5.4)μmmol/L(P<0.05)。治療后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對(duì)照組，而大腸桿菌水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的主要作用機(jī)制可能與改善腸道菌群失調(diào)，修復(fù)腸道黏膜屏障以及減輕內(nèi)毒素血癥等有關(guān)。

肝硬化；當(dāng)歸芍藥散；腸道菌群；腸-肝軸；臨床療效

肝硬化是臨床上較為常見(jiàn)的肝病之一，其主要是指一種或多種病因反復(fù)或長(zhǎng)期作用在肝臟，從而導(dǎo)致的慢性進(jìn)行性彌漫性肝病[1]。該病具有較高的發(fā)病率，且患者通常存在較多的并發(fā)癥，給臨床治療造成了極大的困難，患者預(yù)后較差[2]。如不給予及時(shí)有效的治療，隨著病情不斷發(fā)展甚至?xí)l(fā)肝癌的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生命健康安全。既往，臨床上主要是采用西醫(yī)方式進(jìn)行治療，但臨床療效并不十分理想，且會(huì)產(chǎn)生一定程度的不良反應(yīng)。而隨著近年來(lái)中醫(yī)藥在臨床治療中的應(yīng)用日益廣泛，中醫(yī)治療肝硬化開(kāi)始被廣泛關(guān)注[3]。另有研究報(bào)道顯示，腸道菌群失調(diào)是肝硬化發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一[4]。鑒于此，本文通過(guò)基于“腸-肝軸”腸道菌群調(diào)節(jié)觀察當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效并進(jìn)行分析，目的在于為探究當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的具體機(jī)制，從而為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月至2016年3月我院收治的肝硬化患者50例。根據(jù)不同治療方式分為觀察組30例，對(duì)照組20例。其中觀察組男17例，女13例，年齡34～67歲，平均年齡(46.3±5.5)歲；病程1～8年，平均病程(4.3±1.4)年。對(duì)照組男12例，女8例，年齡35～66歲，平均年齡(46.2±5.4)歲；病程2～8年，平均病程(4.4±1.4)年。2組患者在年齡、性別等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，存在可比性。所有患者均知情病簽署了同意書(shū)，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]1)所有患者均經(jīng)病史、臨床癥狀和體征以及影像學(xué)檢查結(jié)果等確診為肝硬化；2)不伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；3)治療依從性較好；4)符合2000年全國(guó)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)和肝病學(xué)術(shù)會(huì)議所制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療方法 其中對(duì)照組患者予以常規(guī)西醫(yī)治療，主要包括常規(guī)的維持水電解質(zhì)平衡、防治并發(fā)癥以及糾正低蛋白血癥等治療。觀察組患者則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以當(dāng)歸芍藥散加味治療：其中基本方為當(dāng)歸、赤芍、生白芍、生白術(shù)各20 g；川芎、澤瀉以及生白術(shù)各10 g；茯苓、制鱉甲、生牡蠣各30 g。若患者為濕熱郁結(jié)型則加茵陳20 g以及白花蛇舌草20 g。2組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組臨床治療療效，Chid-Pugh分級(jí)情況，治療前后肝功能指標(biāo)水平變化情況以及治療前腸道菌群變化情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]1)顯效：治療后患者臨床癥狀、體征均顯著改善，肝功能基本恢復(fù)正常；2)有效：治療后患者臨床癥狀、體征均有所好轉(zhuǎn)，但不明顯，肝功能無(wú)顯著改善；3)無(wú)效：治療后患者臨床癥狀、體征以及肝功能均無(wú)好轉(zhuǎn)，甚至加重?？傆行?顯效率+總有效率。其中Child-Pugh分級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)患者肝性腦病、腹水、膽紅素、白蛋白以及凝血酶原時(shí)間5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行[7]：無(wú)肝性腦病記為1分，Ⅰ～Ⅱ肝性腦病記為2分，Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病記為3分；無(wú)腹水記為1分，腹水易消退記為2分；腹水難消退記為3分；膽紅素低于34 μmol/L記為1分，膽紅素在34～51 μmol/L范圍內(nèi)記為2分，大紅素>51 μmol/L記為3分；白蛋白高于35 g/L記為1分，白蛋白在28～35 g/L記為2分，白蛋白低于28 g/L記為3分；凝血酶時(shí)間在14 s之內(nèi)記為1分，凝血酶時(shí)間在15～17 s之間記為2分，凝血酶時(shí)間高于18 s記為3分。5項(xiàng)總得分5～8分記為A級(jí)，9～11分記為B級(jí)，11～15分記為C級(jí)。肝功能指標(biāo)主要包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)。腸道菌群主要包括雙氣桿菌、乳酸桿菌、腸球菌以及大腸桿菌等，測(cè)定方法如下：采集患者新鮮糞便進(jìn)行菌群培養(yǎng)，被使用VITEK-AMS全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)(美國(guó)梅里埃公司生產(chǎn))進(jìn)行菌群水平的測(cè)定[6]。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率為86.67%(26/30)，高于對(duì)照組的60.00%(12/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 治療后2組患者的Chid-Pugh分級(jí)情況比較 治療后觀察組患者Chid-Pugh分級(jí)為A級(jí)的人數(shù)占比為60.00%(18/30)，高于對(duì)照組的30.00%(6/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療后2組患者的Chid-Pugh分級(jí)情況比較[例(%)]

2.3 治療前后2組患者各項(xiàng)肝功能指標(biāo)變化情況比較 治療后觀察組患者的ALT及TBIL水平分別為(68.9±13.2)U/L、(49.3±5.0)μmmol/L，均低于對(duì)照組的(112.7±13.5)U/L、(61.4±5.4)μmmol/L(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)變化情況比較

2.4 治療前后2組患者腸道菌群變化情況比較 治療后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對(duì)照組，而大腸桿菌水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后患者腸道菌群變化情況比較

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為：肝硬化屬于“鼓脹”“黃疸”范疇，其主要發(fā)病機(jī)理為肝、腎、脾功能失調(diào)，致使氣滯、水飲與血瘀互結(jié)并停于腹中，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)錯(cuò)雜[9-10]。因此臨床上的主要治療目標(biāo)位益氣養(yǎng)陰、活血化瘀。有研究報(bào)道顯示，肝硬化會(huì)導(dǎo)致患者的肝臟功能發(fā)生障礙，同時(shí)降低機(jī)體抵抗力以及肝細(xì)胞解毒功能，并形成門(mén)靜高壓，進(jìn)一步使得腸-肝屏障遭受損害，而當(dāng)腸道內(nèi)的菌群出現(xiàn)失調(diào)時(shí)，其中有害陰性桿菌會(huì)大量繁殖、裂解，并分泌大量的內(nèi)毒素，繞過(guò)肝臟直接在人體循環(huán)中發(fā)揮作用，最終誘發(fā)多種細(xì)菌感染、膿毒血癥以及內(nèi)毒素血癥等疾病[11-12]。而長(zhǎng)期反復(fù)的腸道菌群失調(diào)會(huì)使得內(nèi)毒素水平升高，從而對(duì)肝臟造成更大的損傷，進(jìn)一步加劇了肝功能障礙、門(mén)靜高壓癥以及肝腎綜合征等情況的發(fā)生，最終對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響[13-14]。另有研究報(bào)道表明[15-16]：肝功能障礙和腸道菌群失調(diào)存在密切相關(guān)。當(dāng)肝臟遭受損害后，由于其合成功能的減退，從而導(dǎo)致了補(bǔ)體生成不足，進(jìn)一步降低了補(bǔ)體的免疫調(diào)節(jié)功能，無(wú)法對(duì)來(lái)自門(mén)靜脈以及體循環(huán)中的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行有效的清除，最終導(dǎo)致了細(xì)菌易位以及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。因此，有研究學(xué)者認(rèn)為肝臟病變可能會(huì)對(duì)腸-肝軸平調(diào)產(chǎn)生破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，從而致使肝功能損害的加劇。

本文通過(guò)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組患者治療總有效率為86.67%(26/30)，高于對(duì)照組的60.00%(12/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明了當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效顯著。其中主要原因在于：當(dāng)歸、赤芍以及川芎具有活血化瘀、柔肝養(yǎng)血的功效，不但可有效減輕肝細(xì)胞的變性壞死，同時(shí)可改善微循環(huán)，降低門(mén)靜脈壓，此外，對(duì)成纖維細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用，從而有效防止肝纖維化，有利于肝細(xì)胞的再生。其中姚瑤等人的研究報(bào)道顯示[17]，赤芍可通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P-450抗脂質(zhì)過(guò)氧化物形成，從而達(dá)到解毒保肝的功效。此外，Child-Pugh分級(jí)由于計(jì)算簡(jiǎn)便，目前被廣泛應(yīng)用于臨床上對(duì)肝硬化患者的病情預(yù)后的評(píng)估。而本文結(jié)果顯示：治療后觀察組患者Chid-Pugh分級(jí)為A級(jí)的人數(shù)占比為60.00%(18/30)，高于對(duì)照組的30.00%(6/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這說(shuō)明了當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化可有效改善患者預(yù)后。另外，治療后觀察組患者的ALT及TBIL水平均顯著低于對(duì)照組。這提示了當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化可顯著改善患者的肝功能。分析原因，我們認(rèn)為茯苓具有健脾利濕的作用，且能有效調(diào)節(jié)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)免疫功能，從而達(dá)到保肝的功效[18]。本文結(jié)果還顯示了治療后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對(duì)照組，而大腸桿菌水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明了當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的主要機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群失衡實(shí)現(xiàn)。國(guó)內(nèi)外也有不少研究報(bào)道表明了肝硬化的發(fā)病機(jī)制主要和腸道菌群失調(diào)以及內(nèi)毒素血癥等存在密切相關(guān)[19-20]。因此，作者推測(cè)當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的主要作用機(jī)制可能是通過(guò)改善腸道菌群失調(diào)，修復(fù)腸道黏膜屏障以及改善內(nèi)毒素血癥等多個(gè)方面有關(guān)。

綜上所述，當(dāng)歸芍藥散加味治療肝硬化的臨床療效顯著，可有效促進(jìn)患者的肝功能恢復(fù)，其作用機(jī)制可能在于改善腸道菌群失調(diào)以及修復(fù)腸道黏膜屏障等。

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(2017-05-09收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Effect Observation on Modified Danggui Shaoyao San in Treating Liver Cirrhosis Based on “Intestine-Liver Axis”

Liu Lijian1, Yang Chengning1, Shen Feixia1, Pang Lixia1, Liang Chujia1, Hu Xiaoping2, Huang Rui2, Xie Sheng1, Wei Jinxiu3

(1SpleenandStomachDiseasesDepartment,FirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Guangxi530023,China; 2GraduateSchoolofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Guangxi530023,China; 3SpleenandStomachDiseasesDepartment,LiuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Guangxi545000,China)

Objective:To observe the clinical effect of modified Danggui Shaoyao San in the treatment of liver cirrhosis based on “Intestine-liver axis”.Methods:Selected fifty cases of patients with liver cirrhosis admitted in our hospital from March 2014 to March 2016.Then divided patients into observation group and control group, with 30 cases in control group and 20 cases in observation group.Routine western medicine was given the control group, and on the basis of that, the observation group of patients were also treated with Bangui Shaoyao San.Both groups were treated for 1 month.Compare the clinical curative effect, Chid-Pugh, grading, liver function index before and after the treatment of the two groups, as well as the changes of the level and changes of intestinal flora before and after treatment.Results:The total effective rate of the observation group was 86.67% (26/30), higher than that of the control group 60.00% (12/20)(P<0.05).After treatment, Chid-Pugh A class in the observation group is 60.00% (18/30), higher than that of the control group 30.00%(6/20)(P<0.05).After treatment, ALT and TBIL levels in the observation group are (68.9±13.2) U/L, (49.3±5.0) μmmol/L, lower than those of the control group (112.7±13.5) U/L, (61.4±5.4) μmmol/L (P<0.05).After treatment, bifidobacteria level of the observation group is higher than the control group, and e.coli level is lower than the control group (P<0.05).Conclusion:The mechanism of Danggui Shaoyao San may be related to intestinal flora balance improvement, intestinal mucosal barrier restrore and endotoxin relievement.

Liver cirrhosis; Danggui Shaoyao san; Intestinal flora; Intestine-liver axis; Clinical curative effect

廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(S201529) 作者簡(jiǎn)介：劉禮劍(1984.08—)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：消化肝膽，E-mail：sajf621150@163.com

謝勝(1966.04—)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：消化肝膽，E-mail：286949715@qq.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.016