趙麗萍 常 克

(1 成都中醫(yī)藥大學,成都,610075; 2 成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,成都,610075)

基于數(shù)據(jù)挖掘的?？私淌谥委熥像靶阅I炎用藥規(guī)律研究

趙麗萍1常 克2

(1 成都中醫(yī)藥大學,成都,610075; 2 成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,成都,610075)

目的:探討?？私淌谥委熥像靶阅I炎的用藥規(guī)律。方法:選取2016年1月至2017年1月成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院門診病例,采用頻數(shù)分析、聚類分析及關聯(lián)規(guī)則對常克教授臨床處方進行分析,探討教授臨床經(jīng)驗。結果:共得到使用頻率≥10%的藥物46味,所有藥物中清熱藥和補虛藥的使用頻次最高;其藥性以寒性、溫性使用頻次最高;其藥味以苦味、甘味使用頻次最高。經(jīng)聚類分析得到4個聚類組,經(jīng)關聯(lián)規(guī)則共得到442條規(guī)則。結論:熱毒、虛損、瘀血、濕邪、風邪是紫癜性腎炎的重要病理因素,教授常以清熱和補虛治法,兼以化瘀、祛濕來治療紫癜性腎炎。

紫癜性腎炎;數(shù)據(jù)挖掘;常克;用藥規(guī)律

紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein Purpura Nephritis，HSPN)即因過敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura,HSP)引起的腎損害,是兒童時期常見的繼發(fā)性腎小球腎炎之一,可出現(xiàn)在HSP病程的任何時期,但大多數(shù)于HSP后4～6周出現(xiàn)[1],其在HSP患兒中的發(fā)生率因診斷標準不同而有所差異,是兒童時期慢性腎功能不全的主要誘因。導師?？私淌谘芯縃SPN多年,臨床經(jīng)驗豐富,并采用六經(jīng)辨證理論創(chuàng)建了少陰經(jīng)腑辨證[2]治療HSPN的臨床方案,將HSPN辨證分為少陰火熾證、少陰瘀阻證及少陰虛火證,治療上初期側重清熱涼血、中期側重解毒化瘀、后期側重滋陰補腎,臨證效果確切?，F(xiàn)筆者采用數(shù)據(jù)挖掘技術,結合文獻探索及侍診所得對導師學術經(jīng)驗進行研究,冀以凝練導師治療紫癜性腎炎的臨床經(jīng)驗,探求吾師學術思想之一斑。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究統(tǒng)計了2016年1月到2017年1月成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院門診病例,選取其所用處方作為數(shù)據(jù)來源。

1.2 診斷標準 參考中華醫(yī)學會兒科分會腎臟病學組《兒童常見腎臟疾病診治循證指南(二)HSPN的診治循證指南(試行)》(2009)[3]制定:HSPN的診斷標準為:在過敏性紫癜病程6個月內,出現(xiàn)血尿和(或蛋白尿)。此外,若腎臟損害發(fā)生于皮膚紫癜之前或之后數(shù)天或數(shù)月,表現(xiàn)為伴有IgA沉積的系膜增生性腎小球腎炎者,則亦支持本病診斷。其中,血尿的診斷標準為:肉眼血尿或鏡下血尿。蛋白尿的診斷標準為:滿足以下任一項者:1)1周內三次尿常規(guī)蛋白陽性;2)24 h尿蛋白定量>150 mg;3)1周內3次尿微量白蛋白高于正常值。

1.3 納入標準 1)符合HSPN的診斷標準;2)年齡界定為3～18歲,性別不限;3)未合并其他重大疾病者。

1.4 排除標準 1)病程全程僅有HSP腎外表現(xiàn)無蛋白尿和(或)血尿者;2)處方中基本情況及相關資料不全者;3)依從性低,不能服藥或中斷治療者。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 收集?？私淌谥委烪SPN的臨床用方,提取符合標準的處方242張,采用Excel 2007建立處方和藥物數(shù)據(jù)庫。對處方編號、藥物名稱、功效分類、藥性、藥味、歸經(jīng)等信息進行統(tǒng)計,并對所統(tǒng)計中藥及其功效分類、四氣五味、歸經(jīng)分別采用二值量化處理,按“有=1,無=0”賦值。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 對原始處方中的藥物名稱、功效分類、四氣、五味、歸經(jīng)信息進行規(guī)范化處理,以《中藥學》[4]為主,《中華人民共和國藥典》[5]、《中華臨床中藥學》[6]為輔助,以確保完整、準確的錄入及統(tǒng)計數(shù)據(jù)。如同一藥物入藥部位、炮制方法不同而功效差異不大者則計為同一中藥;如同一藥物入藥部位、炮制方法不同而功效差異大者則計為不同中藥。

1.6 數(shù)據(jù)分析 本文采用數(shù)據(jù)挖掘手段對所得數(shù)據(jù)進行分析,應用數(shù)據(jù)挖掘的過程可分問題定義、數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)凈化、數(shù)據(jù)預處理、執(zhí)行算法引擎、結果表達和分析等多個步驟[7-8]。本研究首先運用Excel 2007對合格處方進行匯總及頻數(shù)分析。計算各味中藥的使用頻次、頻率,統(tǒng)計藥物分類、藥性、藥味、歸經(jīng)情況,并對高頻藥物的統(tǒng)計情況進行總結分析。其次,采用IBM SPSS Statistics 21.0軟件,以Ward法作為聚類方法,以平方Euclidean距離作為區(qū)間,頻次作為變量對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析,繪制樹狀圖并得出相關藥物聚類。最后,借助IBM SPSS Modeler 14.1軟件,采用Apriori算法對相關藥物進行關聯(lián)規(guī)則。通過聚類分析和關聯(lián)規(guī)則,將相似度較大、距離較近的藥物歸為一類,將相似度小、距離疏遠的藥物歸為不同類,并尋找各味藥物之間存在的隱藏關系,探尋用藥規(guī)律。

2 結果

在納入的242張臨床處方中,共含單味中藥248味,涉及21類功效,全部藥物累積使用頻次3 514次,平均每張?zhí)幏绞褂盟幬?4.5味。

2.1 藥物頻次與頻率分析 在所統(tǒng)計的248味藥物中,未發(fā)現(xiàn)使用頻率高于50%者。使用頻率在10%～50%的中藥有46味,累積使用頻次2 045次,累積頻率達58.20%。現(xiàn)將使用頻率高于或等于10%中藥列出。見表1。

表1 242張?zhí)幏街懈哳l藥物頻次、頻率統(tǒng)計表

注:頻次:單味中藥在242張?zhí)幏街谐霈F(xiàn)的次數(shù);頻率:頻次/處方數(shù)×100%

2.2 藥物功效分類分析 經(jīng)統(tǒng)計,數(shù)據(jù)庫中的248味藥物共涉及《中藥學》中21類功效,據(jù)其頻次排列如圖1。頻次居前七類功效的藥物總使用頻次達2965次,累積頻率84.38%。清熱藥的使用頻次居首位,且以清熱解毒藥、清熱瀉火藥、清熱涼血藥為主,其累積頻率占清熱藥的83.68%。補虛藥次之,且以補氣藥、補陰藥、補血藥為主,其累積頻率占補虛藥的89.24%。見圖1。

2.3 藥物“四性”分析 數(shù)據(jù)庫中藥物共涉及9種藥性。見表2。若將微寒、大寒并入寒,微溫并入溫,大熱并入熱,則可見寒性藥物占總藥物比例最高,為55.78%,其次是溫性(23.22%)、平性(17.22%)、涼性(3.44%)和熱性(0.34%)。其中,熱性藥物涉及藥味較少,共吳茱萸、干姜、仙茅、高良姜4味,僅一味大寒性藥物(石膏)和一味大熱性藥物(肉桂)。

圖1 中藥功效類別頻率柱

藥性味數(shù)頻次頻率平均頻次寒55119133.89%21.65微寒4273120.80%17.40平5460517.22%11.20溫6052014.80%8.67微溫192968.42%15.58涼121213.44%10.08大寒1381.08%38.00熱460.17%1.50大熱160.17%6.00

注:味數(shù):藥性相同的單味中藥數(shù)量;頻次:相同藥性單味中藥出現(xiàn)頻次之和;頻率=相同藥性藥物頻次/藥物總頻次(3 514)×100%,平均頻次:同類藥物頻次/味數(shù)

2.4 藥物“五味”分析 數(shù)據(jù)庫中藥物共涉及11種五味性能,若按涉及藥味數(shù)量計算,則苦味藥最多,其后甘味藥、辛味藥。考慮單味中藥雖可能涉及多種五味性能,但因其有主次之分,故其第一屬性尤為重要。經(jīng)統(tǒng)計,藥物主味(即第一屬性)共涉及6種五味性能,其中味數(shù)及頻次最高為苦味藥,其次是甘味藥、辛味藥、酸味藥、咸味藥、微苦味藥。見表3。

表3 藥味五味屬性頻次、頻率統(tǒng)計表

注:味數(shù):有相同五味屬性的單味中藥數(shù)量;主味頻次:主味相同的單味中藥出現(xiàn)頻次之和;主味頻率=主味頻次/藥物總頻次(3514)×100%;平均頻次:主味頻次/主味相同藥物的味數(shù)

2.5 藥物歸經(jīng)分析 數(shù)據(jù)庫中的藥物歸經(jīng)共涉及12臟腑,按藥物所有歸經(jīng)計算,涉及藥味最多的為肝經(jīng)(131味)。若按藥物第一歸經(jīng)計算,則使用頻次最高的歸經(jīng)為肺經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng),涉及藥味最多的歸經(jīng)為肝經(jīng)和肺經(jīng),第一歸經(jīng)未涉及膽經(jīng)、心包經(jīng)、小腸經(jīng)、三焦經(jīng)。見表4。

表4 藥物歸經(jīng)頻次、頻率統(tǒng)計表

注:第一歸經(jīng)味數(shù):第一歸經(jīng)相同的單味中藥數(shù)量;第一歸經(jīng)頻次:第一歸經(jīng)相同的單味中藥出現(xiàn)頻次之和;第一歸經(jīng)頻率=第一歸經(jīng)頻次頻次/藥物總頻次(3514)×100%;平均頻次:第一歸經(jīng)頻次/味數(shù),可反應藥物使用集中度;總歸經(jīng)藥味:單味藥物所有歸經(jīng)中涉及同一歸經(jīng)的藥物數(shù)量

2.6 高頻藥物聚類分析 保留使用頻率≥10%的46味藥物,建立高頻藥物統(tǒng)計表并對其進行系統(tǒng)聚類分析后共獲得4個聚類。見表5。

表5 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析結果表

2.7 藥物關聯(lián)規(guī)則分析 本研究采用IBM SPSS Modeler軟件對數(shù)據(jù)庫中藥物進行Apriori算法關聯(lián)規(guī)則。將最小支持度設置為10%,最小置信度設置為70%,共獲得442條規(guī)則。獲得的所有規(guī)則中,最小支持度為10.33%,最大支持度為39.67%,最小為置信度為70.97%,最大置信度為100%。其中茯苓(186條)、牡丹皮(186條)、熟地黃(185條)、澤瀉(185條)、山藥(185條)、山茱萸(184條)、黃柏(175條)、知母(171條)是所有規(guī)則中出現(xiàn)次數(shù)最多的藥物,其所涉及規(guī)則大多體現(xiàn)了六味地黃丸及知柏地黃湯中的藥物組合,且規(guī)則的相關指標均較高,說明上述方劑的藥物組合形式在臨床中應用較為廣泛,且較為可靠。由于體現(xiàn)六味地黃丸、知柏地黃湯構成的藥物規(guī)則較多,此處不再一一列舉,現(xiàn)將其他規(guī)則列表如下。見表6。

表6 藥物IBM SPSS Modeler關聯(lián)表

3 討論

3.1 頻數(shù)分析 導師治療HSPN用藥的頻數(shù)分析結果在一定程度上可提示該病的病因病機,體現(xiàn)導師治療該病的學術思想。使用藥物中以清熱藥、補虛藥最多,提示導師在治療HSPN的過程中注重“熱毒”和“虛損”這2種病理因素對本病的作用,并善于應用清熱藥(以清熱解毒藥、清熱瀉火藥及清熱涼血藥為主)及補虛藥(以補氣藥、補陰藥、補虛藥為主)對機體的失衡狀態(tài)進行糾正。苦味藥能泄能燥且可堅陰,甘味藥能補能緩,亦符合HSPN清解熱毒、補養(yǎng)虛損的治療需求。導師[1]認為HSPN初期病機多以“火”“熱”為主,熱邪亢盛,迫血妄行,致使癥狀叢生,故將“清熱”作為解決該階段主要矛盾的立足點。而病變后期病機多以“腎陰虧虛”為主,若陰虛火旺則可至血尿遷延不愈,若腎虛不攝,精關失固則可至蛋白尿。故將“補虛”作為解決該階段主要矛盾的立足點,多方以六味地黃丸、知柏地黃丸等。此外,利濕藥、止血藥、活血化瘀藥及解表藥也是HSPN的增效治療配伍,從某種程度上提示了本病濕邪纏綿、瘀血為患、易動血、反復外感的病理機制,重視予邪出路,涼血散血、安撫血分,疏風解表、防治外感的治療思路。

3.2 聚類分析 通過對高頻藥物系統(tǒng)聚類分析共得到4個聚類組。Ⅰ類以清熱藥居多,其清熱范圍涉及衛(wèi)、氣、營、血各個層次,諸藥相伍既可清解熱毒、涼血生津,又可引熱外達、透熱轉氣,且可引熱下行,分消熱邪,可用于HSPN病程初期或極期邪熱亢盛的治療。Ⅱ類藥物補中寓瀉、補而不滯,類似六味地黃丸或知柏地黃丸的組方構架,可用于治療HSPN緩解期腎陰虧虛,虛火上炎諸癥[9]。Ⅲ類藥物具有清熱、止血、理氣3種功效,多可用于治療HSPN的熱邪、血尿及濕阻氣滯癥。Ⅳ類藥物具有解毒消蛋、清熱利濕、止血、補氣養(yǎng)陰等功效。常用于HSPN病程極期蛋白尿的治療、病程早期濕熱證或水毒相攻之水腫及HSPN病程各個時期血尿的治療。綜上所述，4組聚類藥物多針對熱毒、虛損、瘀血、濕邪等病理因素,應了導師對病程各個階段的用藥特點以及針對患兒特征癥狀(如蛋白尿、血尿)的治療切入點。

3.3 關聯(lián)規(guī)則

3.3.1 補正 通過關聯(lián)分析,共得出442條規(guī)則,其中涉及較多六味地黃丸、知柏地黃丸的方劑組成,與前文頻數(shù)統(tǒng)計結果一致,說明上述二方是導師治療本病的常用方劑,導師常將之用于HSPN緩解期的治療。此外麥冬、天冬、茯苓、白術、墨旱蓮、女貞子、肉桂等藥物的配伍尚體現(xiàn)了養(yǎng)陰生津、補氣健脾、陰陽雙補等功效。

3.3.2 祛邪 1)清熱:導師認為,HSPN肌衄、便血、尿血等一派癥狀可按“血證”辨治,認為凡病可見出血者則其內多夾血熱,故用赤芍、地黃、牡丹皮等藥物組合以直清血熱,以達瘀去新生、陰滋火熄之功效。此外,導師認為其他部位的熱邪也可與血熱相互作用而加重病情,故用連翹、梔子、黃芩等藥物因勢利導,消上下諸熱,使周身之火熄而血熱不能獨燃。2)解毒:導師嘗言,毒瘀腎脈是HSPN出現(xiàn)血尿、蛋白尿的重要病機,若病程中突然出現(xiàn)蛋白尿應考慮與“毒”相關。金銀花、連翹、魚腥草、半枝蓮等藥物皆可清熱解毒,且金銀花、連翹又有疏散風邪之效,有助于HSPN血尿、蛋白尿的消退。3)化瘀:導師[10-11]認為熱毒瘀滯是HSPN患兒突發(fā)蛋白尿的常見的證型,瘀熱夾毒,損傷腎絡,躁擾精血,可發(fā)為蛋白尿、血尿。若HSPN患兒病程中初發(fā)或復發(fā)蛋白尿,辨證為熱毒瘀滯證者可選用劉寄奴、黃藥子、半枝蓮、喜樹果等藥物以清熱解毒化瘀。4)利濕:滑石、通草等藥物善通利水道,針對濕熱蘊結下焦,導致腎脈瘀阻,瘀熱互結,逼精外出反復發(fā)作的蛋白尿、血尿可導濕外出,使邪祛正安。5)止血:導師[12-13]針對HSPN的血尿早期多予涼血止血,中期多予化瘀止血,后期多予收斂止血。茜草、仙鶴草等藥物可用于HSPN各個階段的非寒性出血。

3.4 小結 綜合統(tǒng)計結果、文獻研究及筆者侍診所得,可得以下結論。清熱和補虛是導師治療本病的重要手段,而化瘀、祛濕和疏風也在治療中占重要地位?？傮w來看,針對HSPN的治療,初期導師多以“清”為主,如犀角地黃湯及金銀花、連翹、大青葉、梔子、黃芩、石膏、茵陳、板藍根等清熱解毒類藥物;緩解期則以“補”為主,如六味地黃丸、知柏地黃丸等。病程中若病勢重或患兒突發(fā)蛋白尿,可加用劉寄奴、喜樹果、黃藥子、半枝蓮、白花蛇舌草等中藥以清熱解毒化瘀,降低蛋白尿。若見血尿明顯者早期可予小薊、白茅根、地榆、側柏葉等涼血止血,中期可予茜草等以化瘀止血,后期可與仙鶴草、地榆炭、小薊炭等以收斂止血。若血熱煎灼陰分或見陰傷津虧之癥可酌用麥冬、天冬、南沙參、北沙參以養(yǎng)陰生津。

數(shù)據(jù)挖掘技術可以較好的研究處方用藥信息,發(fā)現(xiàn)用藥規(guī)律,探索局限范圍的循證醫(yī)學經(jīng)驗,為臨床、科研提供思路和線索。但數(shù)據(jù)挖掘技術尚不能全面的解決跟診、傳承等各環(huán)節(jié)中所遇到的問題,其衡量指標受主觀因素影響較大,其結果解讀也受研究者自身水平的限制[14]?？赡軙е履承┯幸饬x的治藥經(jīng)驗被忽略,有待本技術及算法的進一步完善及研究者水平的進一步提升。

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(2017-06-15收稿 責任編輯：王明)

Research on Medicine Law for Treating Henoch-schonlein Purpura Nephritis from Professor Chang Ke Based on Data Mining

Zhao Liping1，Chang Ke2

(1ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine，Chengdu610075，China; 2AffiliatedHospitalofChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine，Chengdu610075，China)

Objective:To discuss medicine law of Professor Change Ke when treating the disease of Henoch-Schonlein Purpura Nephritis.Methods:Cases from Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine were selected from January 2016 to January 2017.Frequencies analysis，cluster analysis and association rules were used to find out some medicine law from clinical prescriptions of Professor Ke Change.Results:A total of 46 kinds of herbs were used with frequency which is higher than 10%.Among all them，the heat-clearing medicinal and the tonifying and replenishing medicinal were most frequently used.The analysis also showed that the herbs with clod and warm properties were most frequently used.Herbs with bitter taste and sweet taste were most frequently used.Researcher got 4 clusters via Frequencies analysis and 442 rules acquried based on association rules.Conclusion:According to all above analyses，Professor Chang Ke considered toxic heat，deficiency，blood stasis，dampness and wind as important pathological factors of Henoch-Schonlein Purpura Nephritis.Hence，he took the method of heat-clearing and tonifying，frequently combined with herbs resolving stasis and eliminating dampness in treatment for.Henoch-Schonlein purpura nephritis

Henoch-Schonlein purpura nephritis; Data mining; Professor Chang Ke; Medicinal law

四川省中醫(yī)藥管理局項目(2012B075)——少陰經(jīng)府特色辨證治療紫癜性腎炎診療方案的研究 作者簡介:趙麗萍(1992.02—)女,碩士研究生,研究方向:中醫(yī)兒科,E-mail:178657561@qq.com

常克(1959.06—),男,大學本科,主任醫(yī)師,教授,博士研究生導師,成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科主任,研究方向:中醫(yī)兒科腎臟疾病,E-mail:changke777@163.com

R272.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.008