趙 娜，任鳳龍，程海燕

注意力缺陷多動(dòng)障礙患兒哌甲酯治療期間心率變異性變化的臨床研究

趙 娜1，任鳳龍2，程海燕1

目的 探討心率變異性(HRV)在注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)患兒哌甲酯治療期間的變化。方法 選取2014-2015年來我院就診的ADHD患兒80例，其中完成連續(xù)12周哌甲酯治療36例。采用ADHD診斷量表(父母版)和持續(xù)性操作測驗(yàn)(CPT)評定治療前后患兒行為；檢測患兒治療前后HRV指標(biāo)，包括心率、RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、相鄰RR間期差的均方根(RMMSD)、總頻率(TP)、高頻(HF)、低頻(LF)、極低頻(VLF)、交感-副交感神經(jīng)功能平衡指數(shù)(LF/HF)。采用Pearson相關(guān)性分析ADHD患兒行為與HRV參數(shù)的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果 治療前，心率、HF、LF/HF與注意缺陷分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.278、-0.229、-0.251，P=0.012、0.035、0.008)；心率與量表總分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.259，P=0.032)；VLF與CPT錯(cuò)誤數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.239，P=0.045)。治療前后心率、RMSSD、HF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.615、3.027、3.192，P=0.027、0.048、0.046)，治療前后心率、RMSSD、TP、LF、HF呈正相關(guān)(r=0.395、0.564、0.352、0.342、0.332，P=0.021、0.008、0.025、0.035、0.031)。結(jié)論 HRV可作為ADHD治療的心理生理標(biāo)志物，用于輔助評價(jià)ADHD患兒的治療效果。

注意力缺陷多動(dòng)癥；哌甲酯；心率變異性；自主神經(jīng)系統(tǒng)

0 引言

注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)是一種常見的在兒童期起病，以注意力渙散、多動(dòng)和沖動(dòng)為典型癥狀的行為障礙性神經(jīng)精神類疾病。該病全球?qū)W齡期兒童及青少年患病率約為5.29%，我國約為4.25%～5.83%[1]。目前ADHD的診斷尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在我國常用的診斷依據(jù)是美國精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》和《中國精神障礙疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]。但這些診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)采集病史，觀察和描述行為表現(xiàn)，缺乏客觀評價(jià)指標(biāo)，易受主觀因素的影響。心率變異性(HRV)是一項(xiàng)通過時(shí)域和頻域分析心跳間期的變化，反映自主神經(jīng)功能活動(dòng)的無創(chuàng)、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、可重復(fù)且易行的心電監(jiān)測客觀指標(biāo)，目前廣泛應(yīng)用于心血管和精神障礙等疾病的臨床診斷[3]。本研究擬通過監(jiān)測ADHD患兒在哌甲酯治療前后HRV的變化，初步闡釋自主神經(jīng)系統(tǒng)與ADHD的關(guān)系，評估HRV是否可作為ADHD心理生理生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年2月至2015年12月在我院就診的80例ADHD患兒，年齡6～12歲，平均(8.16±2.10)歲；男65例，女15例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②就診前1個(gè)月內(nèi)未使用過其他精神活性藥物治療和/或系統(tǒng)心理治療者；③排除兒童精神分裂癥、抑郁癥、精神發(fā)育遲滯、孤獨(dú)癥及其他廣泛性發(fā)育障礙的患兒；④排除合并明顯軀體疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑤排除具有哌甲酯治療禁忌證的患兒。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均由其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 采用鹽酸哌甲酯(蘇州第一制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H32023102，10 mg/片)開放治療[5]。起始劑量為5 mg/d。根據(jù)父母和教師報(bào)告的治療效應(yīng)和不良反應(yīng)，每周調(diào)整劑量，藥物治療持續(xù)12周。本研究中平均終末劑量為(17.23±8.93) mg/d，單位體重劑量為(0.48±0.20) mg/(kg·d)。

1.2.2 ADHD診斷量表 于治療前后由監(jiān)護(hù)人填寫DSM的父母版ADHD診斷量表，以評估患兒癥狀[6]。該量表包括2個(gè)維度18個(gè)癥狀學(xué)條目，癥狀評估指標(biāo)為注意缺陷分、多動(dòng)沖動(dòng)分、量表總分。得分越高表明ADHD癥狀越嚴(yán)重。醫(yī)生對監(jiān)護(hù)人解釋量表?xiàng)l目從而保證其理解含義。

1.2.3 持續(xù)性操作測驗(yàn)(CPT) 于治療前后采用電腦人機(jī)對話方式，提示持續(xù)性操作任務(wù)，運(yùn)行美國E-prime軟件呈現(xiàn)刺激(0～9單個(gè)呈現(xiàn)的阿位伯?dāng)?shù)字與7幅相似圖片)。測驗(yàn)指標(biāo)：反應(yīng)時(shí)間、漏報(bào)數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)。

1.2.4 HRV檢測 于治療前后采用DMS(美國DM Software公司)心電分析儀采集信號，HRV分析軟件分析HRV指標(biāo)。HRV指標(biāo)包括：心率、RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、相鄰RR間期差的均方根(RMMSD)、總頻率(TP)、高頻(HF)、低頻(LF)、極低頻(VLF)、交感-副交感神經(jīng)功能平衡指數(shù)(LF/HF)。HRV相關(guān)指標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華心血管病雜志》編委會(huì)HRV對策專題組制定的“心率變異性檢測臨床應(yīng)用的建議”[7]。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 80例ADHD患兒，男65例，女15例，年齡(8.16±2.10)歲，體重(32.51±10.32) kg；ADHD診斷量表：注意缺陷分為17.78±4.53，多動(dòng)沖動(dòng)分為13.18±6.21，量表總分為30.96±10.32；CPT反應(yīng)時(shí)間(912.21±194.04) ms，漏報(bào)數(shù)25.43±2.10，錯(cuò)誤數(shù)32.32±1.32。其中，完成12周哌甲酯治療的ADHD患兒36例。

2.2 HRV參數(shù)與ADHD診斷量表分?jǐn)?shù)及CPT相關(guān)性分析 80例ADHD患兒HRV參數(shù)與ADHD診斷量表分?jǐn)?shù)Pearson相關(guān)性分析表明，心率、HF、LF/HF與注意缺乏分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；心率與量表總分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表1。80例ADHD患兒HRV參數(shù)與CPT pearson相關(guān)性分析表明僅VLF與錯(cuò)誤數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，其他參數(shù)均不相關(guān)。見表2。

表1 ADHD患兒HRV參數(shù)與ADHD診斷量表分?jǐn)?shù)相關(guān)系數(shù)

2.3 ADHD患兒哌甲酯治療前后ADHD診斷量表分?jǐn)?shù)及HRV參數(shù)變化 哌甲酯治療的36例ADHD患兒治療前后注意力缺陷分、多動(dòng)沖動(dòng)分及總分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明哌甲酯治療ADHD療效較好；治療前后心率、RMSSD、HF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 ADHD患兒HRV參數(shù)與CPT相關(guān)系數(shù)

表3 ADHD患兒哌甲酯治療前后ADHD診斷量表分?jǐn)?shù)及HRV參數(shù)變化

Pearson相關(guān)性分析表明，ADHD患兒哌甲酯治療前后心率、RMSSD、TP、LF、HF呈正相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表4 ADHD患兒哌甲酯治療前后HRV參數(shù)相關(guān)系數(shù)

3 討論

ADHD診斷主要是通過病史采集、一般體格檢查、心理評估及美國精神疾病診斷與手冊的應(yīng)用[8-9]。這些診斷方法受主觀因素影響較大，易漏診或誤診。因此，近年研究者嘗試探索多種實(shí)驗(yàn)室檢查方法定量診斷ADHD。雖然近年使用CPT診斷ADHD較普遍，但仍然缺乏ADHD生物標(biāo)志物客觀診斷ADHD。因此，開發(fā)新的ADHD診斷標(biāo)志物具有重要意義。

HRV是通過逐次檢測竇性心搏間心動(dòng)周期的微小差異，分析評價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性和定量評估心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)張力及其平衡性的一種無創(chuàng)、穩(wěn)定、準(zhǔn)確且易行的檢測方法[10]。目前，HRV廣泛應(yīng)用于心血管[11]和精神障礙等疾病的臨床實(shí)踐。研究表明，HRV下降可作為診斷焦慮癥或抑郁癥的臨床指標(biāo)之一[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，且與是否使用治療藥物無關(guān)[13]。提示能反映自主神經(jīng)功能的HRV可能作為ADHD生物標(biāo)志物輔助診斷ADHD。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，患兒心率、HF、LF/HF與注意缺陷分呈負(fù)相關(guān)，說明HRV能用于ADHD輔助診斷；對比ADHD患兒治療前后HRV變化發(fā)現(xiàn)，患兒量表評分下降，患兒心率顯著下降，RMSSD及HF顯著增加，進(jìn)一步驗(yàn)證HF與ADHD注意缺陷分負(fù)相關(guān)，且HRV用于輔助診斷ADHD是合適的。此外，研究表明，在注意力集中的情況下，自主神經(jīng)的兩個(gè)部分(交感神經(jīng)和迷走神經(jīng))均處于興奮狀態(tài)，其效應(yīng)對抗后達(dá)到平衡[14]。迷走神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高和(或)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性減低時(shí)，HRV增高，反之則降低[15]。HRV中RMSSD反映迷走神經(jīng)張力大小，HF反映迷走神經(jīng)功能水平[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，RMSSD及HF顯著增加，說明哌甲酯治療可增加迷走神經(jīng)張力及功能水平，減緩交感神經(jīng)興奮，有利于自主神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)平衡狀態(tài)，改善ADHD自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。Malligurki等[17]研究表明，ADHD患兒心率、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、HF低于健康對照兒童，說明ADHD患兒交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)張力失衡。Reiner等[18]比較了未經(jīng)哌甲酯治療ADHD患兒、經(jīng)哌甲酯治療ADHD患兒和健康對照兒童的HRV，結(jié)果顯示，兩組ADHD患兒心率均高于健康對照兒童；三組HRV PNN50、RMSSD指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未經(jīng)哌甲酯治療ADHD患兒<經(jīng)哌甲酯治療ADHD患兒<健康對照兒童，提示未經(jīng)治療的ADHD患兒迷走神經(jīng)張力顯著下降，心率增加；哌甲酯治療可改善交感神經(jīng)興奮，與本文結(jié)果一致。綜上所述，ADHD患兒自主神經(jīng)失調(diào)可能是ADHD致病機(jī)制之一，哌甲酯治療可改善失調(diào)。用于評價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的HRV可作為ADHD生物標(biāo)志物用于臨床實(shí)踐。

本研究的不足之處：①本研究未設(shè)健康兒童對照。已有對比研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患兒HRV多個(gè)參數(shù)顯著下降，因此本研究未設(shè)健康兒童對照。②本研究完成12周哌甲酯治療的患兒例數(shù)較少，可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。今后需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，提高統(tǒng)計(jì)精確性。③本研究僅檢測哌甲酯治療患兒HRV變化，未考慮其他ADHD治療性藥物對HRV的影響。后續(xù)研究需驗(yàn)證其他藥物對HRV變化的影響。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，HRV參數(shù)與ADHD量表評分密切相關(guān)，哌甲酯治療前后ADHD患兒心率下降，RMSSD及HF顯著增加，提示自主神經(jīng)系統(tǒng)可能是ADHD機(jī)制之一，哌甲酯治療可改善失調(diào)。HRV可作為ADHD生物標(biāo)志物用于臨床輔助診斷ADHD。

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Clinical study of heart rate variability changes in children with attention-deficit hyperactivity disorder children during methylphenidate treatment

ZHAO Na1，REN Feng-long2,CHENG Hai-yan1

(1.Department of Children′s Health Prevention,the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine,Xianyang 712000,China;2.Yan′an University Xianyang Hospital,Xianyang 712000,China)

Objective To investigate the heart rate variability (HRV) changes during methylphenidate treatment in children with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD).Methods Totally 80 ADHD children treated in our hospital from 2014 to 2015 were enrolled,in which 36 ADHD children

methylphenidate treatment for 12 weeks.The behavior changes were evaluated by ADHD diagnostic scale (parent version) and continuous performance test (CPT) before and after treatment.HRV,including heart rate,the standard deviation of the normal-to-normal interval (SDNN),the square root of the mean squared difference of successive normal-to-normal intervals (RMSSD),total power (TP),high frequency (HF),low frequency (LF),very low frequency (VLF) and LF/HF were also detected before and after treatment.Pearson′s correlation was used to determine the correlation between ADHD clinical variables and HRV parameters.Results Negative correlation was found between the inattention score and heart rate,HF or LF/HF (r=-0.278,-0.229,-0.251;P=0.012,0.035,0.008).Negative correlation was observed between heart rate and total score (r=-0.259,P=0.032),and VLF and commission errors (r=-0.239,P=0.045).There were significant differences in heart rate,RMSSD and HF before and after treatment (t=4.615,3.027,3.192;P=0.027,0.048,0.046).Heart rate,RMSSD,TP,LF and HF had a positive correlation before and after treatment (r=0.395,0.564,0.352,0.342,0.332;P=0.021,0.008,0.025,0.035,0.031).Conclusion HRV can be used as psychophysiological markers to evaluate the efficacy of the treatment for ADHD.

Attention deficit hyperactivity disorder;Methylphenidate;Heart rate variability;Autonomic nervous system

2016-11-19

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒?？?，陜西 咸陽 712000；2.延安大學(xué)咸陽醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708012