王麗萍，宋金春

DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物療效的Meta分析

王麗萍，宋金春

目的 系統(tǒng)評價(jià)DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物的療效，為臨床提供循證參考。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，收集DRD3基因Ser9Gly突變與抗精神病藥物療效的非隨機(jī)試驗(yàn)，提取資料并評價(jià)質(zhì)量后，采用STATA 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入11項(xiàng)，合計(jì)1 254例患者。Meta分析結(jié)果顯示，DRD3基因Ser9Gly突變與抗精神病藥物療效有顯著性差異。未見明顯發(fā)表偏倚。結(jié)論 DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物療效有關(guān)。

Ser9Gly；基因多態(tài)性；抗精神病藥物；Meta分析

0 引言

抗精神病藥物在治療精神障礙方面具有至關(guān)重要的地位[1]，然而，高達(dá)30%的精神分裂癥患者使用抗精神病藥物療效不佳、依從性差，這種個(gè)體間的藥物療效差異可能從遺傳藥理學(xué)角度解釋[2]。目前，抗精神病藥物療效與基因多態(tài)性的相關(guān)性已成為個(gè)體化醫(yī)療的研究熱點(diǎn)，其中，基因DRD3的rs6280位點(diǎn)的突變成為其中焦點(diǎn)之一。DRD3的rs6280突變可使DRD3受體N端的絲氨酸(Ser)被甘氨酸(Gly)代替，從而使該受體與多巴胺結(jié)合力增加，可能影響抗精神病藥物的療效。研究者對DRD3的Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物療效的關(guān)系研究結(jié)果不一[3-6]，為此，本文對這一問題進(jìn)行了Meta分析，探討DRD3的Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物療效的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)收錄標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外公開發(fā)表的實(shí)驗(yàn)性研究或列隊(duì)研究文獻(xiàn)；②中文或英文；③文獻(xiàn)內(nèi)容是關(guān)于DRD3基因的Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物療效關(guān)系的研究；④研究對象為按中國診斷分類系統(tǒng)及診斷標(biāo)準(zhǔn)(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorder，CCMD-3)或符合疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類第10次修訂本(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，Tenth Revision，ICD-10)、精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊-Ⅲ-R/Ⅳ(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅲ-R/Ⅳ，DSM-Ⅲ-R/Ⅳ)確診的精神障礙患者，年齡、性別、種族不限；⑤研究對象在實(shí)驗(yàn)期間僅服用抗精神病藥物;⑥入選文獻(xiàn)藥物療效采用評定量表評價(jià)，如陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Symptoms Scale，PANSS)、臨床療效總評量表(Clinical Global Inpression，CGI)、功能大體評定量表(Global Assessment Function，GAF)、大體評定量表(Global Assessment Scale，GAS)、簡明精神病評價(jià)量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)、臨床總體療效總評印象量表(Clinical Global Impression，Global Improvement scale，CGI-I)和陰性癥狀量表(Scale for the Assessment for Negative Symptoms，SANS)，依據(jù)患者得分增減分為有效、無效2組，通過計(jì)算OR值和95%CI，評價(jià)DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物療效的關(guān)系。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除隨機(jī)試驗(yàn)、摘要、綜述文章、病例報(bào)告；②排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。保留總報(bào)告，排出分報(bào)告，對于連續(xù)發(fā)表的研究，保留末次發(fā)表文獻(xiàn)；③排除非臨床研究(包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、藥物代謝研究)；④排除精神障礙合并其他疾病患者;⑤排除使用抗精神病藥物與其他藥物聯(lián)合用藥的患者。

1.2 資料來源 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，同時(shí)采用文獻(xiàn)追溯的方法，檢索DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物療效，檢索時(shí)限為建庫起至2016年11月。中文檢索詞：抗精神病藥物、多巴胺D3受體基因、DRD3。英文檢索詞：antipsychotics、dopamine D3 receptor gene、DRD3。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，通過研究人群選擇、可比性、暴露評價(jià)和結(jié)果評價(jià)3個(gè)類別進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，其中，研究人群選擇4分，可比性2分，暴露評價(jià)和結(jié)果評價(jià)3分，最高9分[7]。

1.4 資料提取 由2位研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立通過計(jì)算機(jī)及人工檢索閱讀全文，交叉核對，意見出現(xiàn)分歧進(jìn)行討論解決。資料提取內(nèi)容主要包括：①研究來源：研究ID，文獻(xiàn)出處，發(fā)表年限；②研究方法：研究設(shè)計(jì)，研究時(shí)間，序列產(chǎn)生，分配隱藏，盲法；③研究對象：總數(shù)，年齡，性別，診斷標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)措施，干預(yù)時(shí)間；④結(jié)局：結(jié)局指標(biāo)，測量單位。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用STATA 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。納入研究的異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量，當(dāng)P<0.10或I2>50%時(shí)，提示研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；當(dāng)P>0.1，且I2<50%時(shí)提示研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析顯示無異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并資料，計(jì)算各項(xiàng)研究合并后的RR值和95%CI，用森林圖描述各項(xiàng)研究結(jié)果的特征。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)概況 初步檢索到799篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要篩選出22篇有關(guān)的臨床研究，再通過閱讀全文，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的文章和研究對象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，排除9篇不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，2篇重復(fù)，最終納入文獻(xiàn)11篇，其中，9篇英文文獻(xiàn)，2篇中文文獻(xiàn)，納入的研究年份最早為1996年，最晚為2010年。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選和納入流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)和資料提取結(jié)果 納入的11篇文獻(xiàn)中，Hwang等NOS評分為6分，其余文獻(xiàn)評分均在7分以上。對每篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的提取，見表1、表2。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 以患者改善情況評價(jià)藥物療效 選取等位基因模型(Ser vs. Gly)、共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly，Ser/Ser vs. Gly/Gly)顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly+Gly/Gly)、隱性基因模型(Ser/Ser+Ser/Gly vs. Gly/Gly)和超顯性基因模型(Ser/Ser+Gly/Gly vs. Ser/Gly)，共5種主要的基因模型進(jìn)行Meta分析。

等位基因模型：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P=0.095，I2=38.1%)。Meta分析結(jié)果顯示，在等位基因模型下，DRD3的rs6280位點(diǎn)多態(tài)性與抗精神病藥物療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.85，95%CI0.66～1.08，P=0.189)。見圖2。

共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Gly/Gly)：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.093，I2=39.7%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,在共顯性基因模型(Ser/Ser vs.Gly/Gly)下，DRD3的rs6280位點(diǎn)多態(tài)性與抗精神病藥物療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.98，95%CI0.47～2.05，P=0.961)。見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)一般資料

表2 納入文獻(xiàn)的有效性情況

圖2 DRD3基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser vs. Gly)

圖3 DRD3基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser vs. Gly/Gly)

共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly)：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.087，I2=39.3%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly)下，DRD3的rs6280位點(diǎn)多態(tài)性與抗精神病藥物療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.67，95%CI0.47～0.95，P=0.023)。見圖4。

隱性基因模型：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.096，I2=39.3%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在隱性基因模型下，DRD3的rs6280位點(diǎn)多態(tài)性與抗精神病藥物療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.17，95%CI0.58～2.36，P=0.658)。見圖5。

圖4 DRD3基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser vs. Ser/Gly)

圖5 DRD3基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser+Ser/Gly vs. Gly/Gly)

顯性基因模型：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P=0.093，I2=38.3%)。Meta分析結(jié)果顯示，在顯性基因模型下，DRD3的rs6280位點(diǎn)多態(tài)性與抗精神病藥物療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.70，95%CI0.50～0.98，P=0.036)。見圖6。

超顯性基因模型：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(P=0.063，I2=43.0%)。Meta分析結(jié)果顯示，在超顯性基因模型下，DRD3的rs6280位點(diǎn)多態(tài)性與抗精神病藥物療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.67，95%CI0.48～0.95，P=0.023)。見圖7。

圖6 DRD3基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser vs. Ser/Gly+Gly/Gly)

圖7 DRD3基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser+Gly/Gly vs. Ser/Gly)

2.3.2 敏感性分析 采用不同模型進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)采用固定效應(yīng)模型時(shí)，其結(jié)果與隨機(jī)效應(yīng)模型無顯著性差異，表明本次Meta分析結(jié)果較穩(wěn)健。

2.3.3 發(fā)表偏倚分析 應(yīng)用STATA 12.0軟件Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚。DRD3基因rs6280位點(diǎn)多態(tài)性的等位基因模型Begg檢驗(yàn)P=0.213，Egger檢驗(yàn)P=0.075；共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Gly/Gly)的Begg檢驗(yàn)P=0.536，Egger檢驗(yàn)P=0.219；共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly)的Begg檢驗(yàn)P=0.640，Egger檢驗(yàn)P=0.303；隱性基因模的Begg檢驗(yàn)P=0.386，Egger檢驗(yàn)P=0.148；顯性基因模型的Begg檢驗(yàn)P=0.436，Egger檢驗(yàn)P=0.105，超顯性基因模型的Begg檢驗(yàn)P=0.755，Egger檢驗(yàn)P=0.499。上述檢驗(yàn)P>0.05，進(jìn)一步提示各研究中無顯著的發(fā)表偏倚。

3 結(jié)論

本研究通過Meta分析對DRD3基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，發(fā)現(xiàn)DRD3的rs6280位點(diǎn)多態(tài)性在共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly)、顯性基因模型、超顯性基因模型下與抗精神病藥物療效均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示醫(yī)師在用藥時(shí)應(yīng)注重實(shí)施個(gè)體化方案，在制定給藥方案時(shí)將患者的基因型納入考量因素。Meta分析可對同一主題多個(gè)樣本研究結(jié)果進(jìn)行綜合，增大樣本量，提高統(tǒng)計(jì)效能，以更廣闊的角度分析所納入的研究結(jié)果間的不一致性[16]。Meta分析結(jié)果受納入文獻(xiàn)的影響較大，常見的偏倚是發(fā)表偏倚，本文通過Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)分析未發(fā)現(xiàn)顯著的發(fā)表偏倚。同時(shí)，本文進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果穩(wěn)健，具有一定的可信度，但是本文仍存在一定的局限：首先，納入文獻(xiàn)的原始研究的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、定義有效標(biāo)準(zhǔn)不同，對于計(jì)數(shù)資料結(jié)果產(chǎn)生一定影響；其次，未對納入文獻(xiàn)的患者種族因素進(jìn)行考量，不同種族間的藥物基因組差異大，受納入文獻(xiàn)數(shù)和納入文獻(xiàn)研究本身的限制，本文未對種族因素進(jìn)行分析[2,12]；最后，納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少，納入研究對象數(shù)量偏小。

綜上，DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與抗精神病藥物療效有顯著相關(guān)性，今后期待開展更多的多中心、大樣本、同質(zhì)性好的DRD3基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效的實(shí)驗(yàn)研究，為臨床治療提供更可靠的依據(jù)。

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Meta-analysis of the association of DRD3 gene Ser9Gly polymorphism with the efficacy of antipsychotics

WANG Li-ping,SONG Jin-chun

(Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

Objective To systematically review the association of DRD3 gene Ser9Gly polymorphism with the efficacy of antipsychotics,and provide evidence-based reference for clinical treatment.Methods Non-randomized trials about the association of DRD3 gene Ser9Gly polymorphism with the efficacy of antipsychotics were retrieved from Cochrane Library,PubMed,Web of Science,NCBI,Wanfang Database and Weipu Database.Meta-analysis was performed by using STATA software after data extraction and quality evaluation.Results Totally 11 studies were enrolled,involving 1 254 patients.Results of meta-analysis showed that DRD3 gene Ser9Gly polymorphism was significantly associated with the efficacy of antipsychotics.Conclusion DRD3 gene Ser9Gly polymorphism has correlation with the effects of antipsychotics.

Ser9Gly;Gene polymorphism;Antipsychotics;Meta-analysis

2016-12-27

武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201708010