瞿 兵

質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑預(yù)防低劑量阿司匹林引起上消化道損傷的Meta分析

瞿 兵

目的 比較質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑對(duì)口服低劑量阿司匹林患者上消化道損傷的預(yù)防作用。方法 系統(tǒng)檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間至2016年10月31日。同時(shí)查閱相關(guān)文獻(xiàn)的引文目錄，納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。結(jié)果 最終納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)15篇?？倶颖玖繛? 093例，其中質(zhì)子泵抑制劑組1 116例，H2受體拮抗劑組977例?？傮w結(jié)果顯示，與H2受體拮抗劑相比，質(zhì)子泵抑制劑能夠減少低劑量阿司匹林引起的上消化道出血事件(RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01)。質(zhì)子泵抑制劑比H2受體拮抗劑更能降低口服低劑量阿司匹林患者的上消化道糜爛或潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01)。結(jié)論 相比H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑能更有效地預(yù)防低劑量阿司匹林導(dǎo)致的上消化道損傷。

質(zhì)子泵抑制劑；H2受體拮抗劑；阿司匹林；消化道損傷；Meta分析

0 引言

阿司匹林是臨床上使用最廣泛的藥物之一。盡管低劑量阿司匹林(LDA)在心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中效果顯著[1]，但其長(zhǎng)期使用可能會(huì)造成消化道損傷。流行病學(xué)資料顯示，在長(zhǎng)期口服LDA的患者中，消化道糜爛和潰瘍的發(fā)生率分別為63%和11%，而消化道出血的發(fā)生率約為3%[2]。臨床上絕大多數(shù)心血管疾病患者無(wú)法停用LDA，因此，積極探索有效的防治藥物十分重要。目前，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)被推薦用于預(yù)防LDA導(dǎo)致的消化道損傷[3]。但PPI與氯吡格雷之間存在潛在的藥物相互作用，且其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性也有待證實(shí)[4]。而H2受體拮抗劑(H2RA)相對(duì)便宜，不良反應(yīng)較輕，因此也是一種可供選擇的消化道黏膜保護(hù)劑。已有多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較PPI和H2RA對(duì)長(zhǎng)期口服LDA患者胃腸道損傷的預(yù)防作用，但其結(jié)論并不一致。因此，有必要采用Meta分析的方法綜合各研究結(jié)果，為L(zhǎng)DA相關(guān)上消化道損傷的預(yù)防策略提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本Meta分析遵循PRISMA聲明[5]，檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為：“proton pump inhibitor” or “PPI” or “omeprazole” or “pantoprazole” or “l(fā)ansoprazole” or “rabeprazole” or “esomeprazol” or “ilaprazole”、“histamine-2 receptor antagonists” or “H2RA” or “cemetidine” or “famotidine” or “nizatidine” or “ranitidine” or “roxatidine”、“aspirin” or “LDA”。中文檢索詞為：“質(zhì)子泵抑制劑”或“拉唑”、“H2受體拮抗劑”或“替丁”、“阿司匹林”。檢索時(shí)間截至2016年10月31日。同時(shí)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)的引文目錄，以避免漏檢。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究須滿(mǎn)足以下要求：①比較PPI和H2RA兩種藥物對(duì)LDA相關(guān)上消化道損傷的預(yù)防作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②樣本量不少于30例，觀察時(shí)間不少于1個(gè)月；③提供了本研究所需的終點(diǎn)數(shù)據(jù)，即上消化道出血事件或糜爛、潰瘍事件。排除比較PPI和H2RA對(duì)胃腸道損傷治療效果的臨床研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 所需提取的基本資料包括研究作者、年份、樣本量、干預(yù)措施、患者年齡和性別、聯(lián)合應(yīng)用的其他抗血小板藥物、觀察時(shí)間等，并記錄各研究終點(diǎn)事件的發(fā)生情況。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)實(shí)施者和參與者實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)實(shí)施盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性和選擇性報(bào)道等6個(gè)方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)作為本研究的效應(yīng)量。納入研究間的異質(zhì)性評(píng)估采用χ2檢驗(yàn)，P<0.1表明異質(zhì)性存在。以I2值代表異質(zhì)性大小。當(dāng)I2<50%時(shí)，提示異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)研究樣本量(≥90或<90)、觀察時(shí)間(≥6個(gè)月或<6個(gè)月)、是否聯(lián)合使用氯吡格雷、發(fā)表語(yǔ)言(中文或英文)等因素對(duì)研究終點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，并通過(guò)單次排除一個(gè)研究的方式進(jìn)行敏感性分析。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖進(jìn)行直觀判斷，并采用Egger檢驗(yàn)定量分析。采用STATA 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征 最初檢索得到文獻(xiàn)378篇，通過(guò)閱讀題目或摘要后排除331篇。剩余47篇文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步閱讀全文后排除32篇，最終納入15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7-21]?？倶颖玖繛? 093例，其中PPI組1 116例，H2RA組977例?；颊叩钠骄挲g范圍為45～75歲，男性占69%。共7項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)聯(lián)合使用了氯吡格雷抗血小板治療。研究的觀察時(shí)間為1～13個(gè)月(表1)。在研究質(zhì)量方面，有8項(xiàng)報(bào)道了隨機(jī)序列生成的方法，4項(xiàng)采用了分配隱藏和雙盲設(shè)計(jì)，4項(xiàng)對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施了盲法，5項(xiàng)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)道完整。所有研究均未見(jiàn)明顯的選擇性報(bào)道情況。

表1 納入研究基本信息

注：PPI：質(zhì)子泵抑制劑；H2RA：H2受體拮抗劑；—：未報(bào)道數(shù)據(jù)

2.2 上消化道出血的Meta分析結(jié)果 有12項(xiàng)研究報(bào)道了口服LDA患者上消化道出血的發(fā)生情況，共計(jì)患者1 902例。上消化道出血在PPI組患者中的發(fā)生率為1.9%(19/1 022)，而在H2RA組患者中的發(fā)生率為5.5%(48/880)。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.86)，故采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結(jié)果顯示，與H2RA相比，PPI可明顯減少口服LDA患者的上消化道出血事件(RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01)。見(jiàn)圖1。

2.3 上消化道糜爛、潰瘍的Meta分析結(jié)果 有

12項(xiàng)研究提供了口服LDA患者上消化道糜爛、潰瘍事件的數(shù)據(jù)，共計(jì)患者1 623例。PPI組患者上消化道糜爛、潰瘍的發(fā)生率為3.6%(30/838)，而H2RA組患者的發(fā)生率為10.3%(81/785)。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%,P=0.76)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果表明，PPI相比H2RA可明顯降低口服LDA患者的上消化道糜爛、潰瘍風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01)。見(jiàn)圖2。

2.4 亞組及敏感性分析 根據(jù)研究樣本量、觀察時(shí)間、是否聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷及發(fā)表語(yǔ)言對(duì)本研究的終點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明，在樣本量較小的亞組中，PPI和H2RA在預(yù)防LDA導(dǎo)致的上消化道出血方面無(wú)明顯差異(RR 0.25，95%CI0.05～1.16，P=0.08)。而在其他亞組中，PPI在預(yù)防上消化道損傷方面均優(yōu)于H2RA(表2)。單次排除一個(gè)研究后，剩余研究的合并RR值未見(jiàn)明顯變化，說(shuō)明本Meta分析的結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。

圖1 上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

圖2 上消化道糜爛、潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，其漏斗圖直觀對(duì)稱(chēng)，Egger檢驗(yàn)表明不存在發(fā)表偏倚(P=0.52)。而上消化道糜爛、潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，Egger檢驗(yàn)提示發(fā)表偏倚的存在(P=0.02)。

3 討論

隨著心血管疾病發(fā)病率的逐年升高，LDA的臨床應(yīng)用也相應(yīng)增多，因此，選擇合適的抗酸藥物對(duì)預(yù)防LDA導(dǎo)致的上消化道損傷十分重要。本Meta分析通過(guò)匯總15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PPI比H2RA更能減少長(zhǎng)期口服LDA患者的上消化道出血事件，且PPI能進(jìn)一步降低口服LDA患者消化道糜爛、潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

LDA主要通過(guò)局部和全身作用引起消化道損傷[22]。在局部，LDA對(duì)胃腸道黏膜具有刺激作用，通過(guò)直接作用于黏膜磷脂層而破壞黏膜的疏水屏障；LDA在胃內(nèi)降解使得白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)含量增多，進(jìn)而刺激并損傷胃腸黏膜。在全身，LDA可抑制環(huán)氧化酶活性使黏膜前列腺素生成減少，黏液和碳酸氫鹽分泌量降低，同時(shí)減少黏膜血流量，影響?zhàn)つど掀ぜ?xì)胞的自身修復(fù)。PPI可抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)H+-K+-ATP酶的活性，從而降低基礎(chǔ)狀態(tài)和各種刺激下的胃酸分泌。而H2RA雖可降低基礎(chǔ)胃酸分泌，但對(duì)部分刺激(如二丁基環(huán)腺苷酸)引起的胃酸分泌并無(wú)抑制作用。此外，也有研究報(bào)道,PPI可以通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)氧化酶-2而增加胃內(nèi)前列腺素含量[23]。因此，PPI較H2RA能更好地發(fā)揮抗酸和保護(hù)胃腸黏膜的效應(yīng)，從而進(jìn)一步降低LDA引起的消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

在本研究的小樣本亞組中，我們并未觀察到PPI在預(yù)防LDA引起的上消化道出血方面優(yōu)于H2RA，這可能與小樣本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能不足有關(guān)。此外，PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板活性的抑制效應(yīng)也是近年來(lái)關(guān)注的問(wèn)題。但是，目前尚無(wú)有力的證據(jù)表明PPI可增加服用氯吡格雷的心血管病患者的不良心血管事件。出于安全性考慮，相關(guān)指南推薦盡量避免使用與氯吡格雷相互作用較強(qiáng)的PPI，如奧美拉唑或埃索美拉唑[22]。

本研究有以下不足：①多數(shù)納入試驗(yàn)并未報(bào)道盲法和分配隱藏的實(shí)施情況，可能存在潛在的偏倚；②因原始研究中缺失相關(guān)數(shù)據(jù)，我們無(wú)法根據(jù)患者的幽門(mén)螺桿菌感染情況、既往消化道損傷病史等因素進(jìn)行亞組分析，無(wú)法探究這些因素對(duì)研究終點(diǎn)的影響；③由于語(yǔ)言限制，我們只能檢索中英文研究，這可能是造成部分研究終點(diǎn)存在發(fā)表偏倚的原因；④本Meta分析納入的均為亞洲人群研究，因此，尚不能明確我們的結(jié)論是否也適用于歐美人群。

表2 亞組分析結(jié)果

綜上所述，PPI對(duì)LDA相關(guān)上消化道損傷的預(yù)防作用優(yōu)于H2RA。鑒于本研究的局限性，該結(jié)論尚需更多設(shè)計(jì)良好的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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Meta-analysis of the preventive effects of proton-pump inhibitors versus H2-receptor antagonists on low-dose aspirin-induced upper gastrointestinal injury

QU Bing

(Department of Gastroenterology,the Central Hospital of Enshi Autonomous Prefecture,Enshi 445000,China)

Objective To compare the preventive effects of proton pump inhibitors with H2-receptor antagonists on upper gastrointestinal injury in patients receiving oral low-dose aspirin.Methods A systematical search was conducted in PubMed,the Cochrane Library,Embase,CNKI and Wanfang databases until October 31,2016,complemented with reference scrutiny of relevant literatures,to indentify clinical studies eligible for inclusion.Results A total of 15 randomized controlled trials were finally included with 2 093 participants.There were 1 116 patients in the proton pump inhibitors group and 977 patients in the H2-receptor antagonists group.Pooled results demonstrated that compared with H2-receptor antagonists,proton pump inhibitors were associated with less fewer gastrointestinal bleeding events induced by low-dose aspirin (RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01).Moreover,proton pump inhibitors could reduce the risk of gastrointestinal erosions or ulcers (RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01) as compared with H2-receptor antagonists in low-dose aspirin users.Conclusion Compared with H2-receptor antagonists,proton pump inhibitors are more effective in the prevention of upper gastrointestinal injury caused by low-dose aspirin.

Proton pump inhibitors;H2-receptor antagonists;Aspirin;Gastrointestinal injury;Meta-analysis

2016-12-02

湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院中醫(yī)部消化內(nèi)科,湖北 恩施 445000

10.14053/j.cnki.ppcr.201708009