邢曉璇，侯凱旋，閆素英

預(yù)防應(yīng)激性潰瘍指南的對(duì)比分析及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

邢曉璇，侯凱旋，閆素英*

目的 對(duì)比國(guó)內(nèi)外預(yù)防應(yīng)激性潰瘍指南的異同，并評(píng)價(jià)各指南的方法學(xué)質(zhì)量。方法 檢索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、CBM、VIP、CNKI、萬方，同時(shí)檢索NGC、GIN和NICE網(wǎng)站，檢索期限均為建庫至2016年5月。納入公開發(fā)表的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍相關(guān)的臨床指南。對(duì)比各指南中應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素、推薦藥物、停藥時(shí)機(jī)和藥物安全性，并分別從收集、分析和形成指南推薦意見三方面評(píng)價(jià)指南的方法學(xué)質(zhì)量。結(jié)果 納入9個(gè)指南，均認(rèn)為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍應(yīng)僅限于有高危因素的危重患者，首選藥為PPI或H2RA，停藥時(shí)機(jī)尚無高級(jí)別推薦意見，預(yù)防用藥可能增加肺炎等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。在指南方法學(xué)方面，9個(gè)指南制定過程均無患者代表參與，只有3個(gè)指南詳細(xì)描述了指南制定機(jī)構(gòu)和利益沖突，4個(gè)指南列出指南制定團(tuán)隊(duì)具體名單；所有指南均未制作新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但2個(gè)指南引用了足夠的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，4個(gè)指南的證據(jù)強(qiáng)度和推薦意見分級(jí)有關(guān)聯(lián)性。結(jié)論 目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)激性潰瘍相關(guān)指南整體質(zhì)量不高，從制作證據(jù)到用于推薦意見的指南制定全過程仍有諸多不嚴(yán)謹(jǐn)、有待改進(jìn)之處。此外，今后制定指南還應(yīng)納入目前最新的研究證據(jù)(特別是經(jīng)濟(jì)學(xué)研究)并考慮到預(yù)防用藥可能帶來的不良事件。

應(yīng)激性潰瘍；預(yù)防；指南；方法學(xué)評(píng)價(jià)

0 引言

應(yīng)激性潰瘍(Stress ulcer，SU)一般是指嚴(yán)重創(chuàng)傷(包括大手術(shù))、感染、休克等應(yīng)激情況下繼發(fā)的胃十二指腸等黏膜發(fā)生糜爛、潰瘍，其主要臨床表現(xiàn)為消化道出血[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的改善，目前應(yīng)激性潰瘍出血發(fā)生率已經(jīng)非常低，一般為0～2.8%[2]。國(guó)內(nèi)外大多數(shù)的研究顯示，應(yīng)激性潰瘍預(yù)防用藥普遍不合理，在某些醫(yī)療機(jī)構(gòu)甚至達(dá)到94.1%[3-6]。近年來，隨著長(zhǎng)期過度預(yù)防用藥，一些藥物不良反應(yīng)問題日漸突出，如肺炎、難辨梭菌感染、骨折、低鎂血癥等[7-8]。

近年來，多個(gè)國(guó)家的不同機(jī)構(gòu)相繼發(fā)布預(yù)防應(yīng)激性潰瘍指南，但不同指南可能存在差異。為了更好地了解指南，指導(dǎo)臨床用藥，本文分別對(duì)比各指南在應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素、藥物預(yù)防、停藥時(shí)機(jī)、藥物安全性方面的異同，并評(píng)價(jià)指南的方法學(xué)質(zhì)量，為臨床預(yù)防應(yīng)激性潰瘍提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入公開發(fā)表的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍相關(guān)的臨床指南，指南制訂相關(guān)會(huì)議紀(jì)要及指南解讀。排除重復(fù)收錄的指南、指南的舊版本。指南篩選由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如有異議通過第三人裁定。

1.2 文獻(xiàn)檢索 英文檢索關(guān)鍵詞包括以下3組：①stress ulcer，acute gastric mucosal lesion，stress related mucosal disease，stress related gastrointestinal bleeding；②prophylaxis，prevention；③guideline。中文檢索關(guān)鍵詞包括以下3組：①應(yīng)激性潰瘍、應(yīng)激性黏膜病變、急性胃黏膜病變；②預(yù)防；③指南、共識(shí)，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)，同時(shí)檢索NGC、GIN和NICE網(wǎng)站，檢索期限均為建庫至2016年5月，語言限定為英文和中文。

1.3 指南的方法學(xué)評(píng)估 從制作證據(jù)到應(yīng)用于指南的三個(gè)主要環(huán)節(jié)來評(píng)價(jià)各指南制作的方法學(xué)基礎(chǔ)[9]：①指南制定團(tuán)隊(duì)和具體組成成員；②形成證據(jù)所引用的文獻(xiàn)及檢索策略，尤其是制作新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或應(yīng)用現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)回答指南的問題；③證據(jù)分級(jí)和推薦：尤其是推薦意見和引用的證據(jù)間的明確關(guān)聯(lián)性。

1.4 各指南推薦意見對(duì)比及推薦意見和相關(guān)證據(jù)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 對(duì)比各指南應(yīng)激性潰瘍危險(xiǎn)因素、推薦藥物和停藥時(shí)機(jī)，并從推薦藥物證據(jù)推薦等級(jí)和引用文獻(xiàn)的關(guān)聯(lián)性，討論各指南推薦等級(jí)差異性的原因。

2 結(jié)果

2.1 現(xiàn)有預(yù)防SU指南 目前國(guó)內(nèi)外已有9個(gè)SU預(yù)防相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)[10-18]，包括美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)(ASHP)、美國(guó)東部創(chuàng)傷協(xié)會(huì)(EAST)、丹麥重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(DSIT)、美國(guó)膿毒血癥委員會(huì)(SCC)、奧蘭多醫(yī)療中心(ORMC)、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(VUMC)發(fā)布的5個(gè)指南；加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)中心制定的院內(nèi)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍指南和我國(guó)2個(gè)應(yīng)激性潰瘍專家共識(shí)。各指南共識(shí)基本情況對(duì)比見表1。

2.2 指南的方法學(xué)評(píng)估 9個(gè)指南中只有3個(gè)指南詳細(xì)描述了指南制定機(jī)構(gòu)和利益沖突，4個(gè)指南列出指南制定團(tuán)隊(duì)具體名單；9個(gè)指南制定過程均無患者代表參與。方法學(xué)資料見表2。指南方法學(xué)評(píng)估總結(jié)見表3。所有指南均未制作新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，2個(gè)指南參考了足夠的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，4個(gè)指南未參考足夠的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，2個(gè)指南未引用系統(tǒng)評(píng)價(jià)，1個(gè)指南由于是院內(nèi)指南故無法查到指南具體編寫情況。

表1 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的國(guó)內(nèi)外指南一般資料

表2 納入指南的方法學(xué)資料

1個(gè)指南只有證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)，但未具體說明其與推薦意見的關(guān)聯(lián)性。4個(gè)指南均有詳細(xì)的證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)和與之相關(guān)的具體推薦意見分級(jí)，但由于不同的指南制定機(jī)構(gòu)對(duì)證據(jù)和推薦意見分級(jí)方式不同，導(dǎo)致相同的證據(jù)和推薦意見在不同的分級(jí)系統(tǒng)可能會(huì)被定為“Ⅱ+，B，1”，不方便閱讀和理解。值得一提的是，SCC和DASAIM指南采用目前國(guó)際上公認(rèn)的Grade評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。Grade將證據(jù)質(zhì)量分為四級(jí)：高、中、低和極低，將隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)初步列為高質(zhì)量證據(jù)，觀察性研究列為低質(zhì)量證據(jù)。以下8個(gè)因素可分別導(dǎo)致證據(jù)升級(jí)或降低，其中研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的局限性、估計(jì)值不精確(寬可信區(qū)間)、研究結(jié)果不一致、間接證據(jù)或發(fā)表偏倚都可能導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量降級(jí)；極顯著的療效、劑量-效應(yīng)關(guān)系、各種可能導(dǎo)致療效顯著性降低的偏倚存在時(shí)，可能提高證據(jù)質(zhì)量[19]。

表3 納入指南方法學(xué)評(píng)估總結(jié)

注：a.Y/N：包括/不包括利益相關(guān)者參與開發(fā)過程的描述,包括患者和任何代表的利益沖突,P:所屬機(jī)構(gòu)名單;b.Y:充分利用現(xiàn)有的SR(7個(gè)或7個(gè)以上),y:未充分利用現(xiàn)有的SR(6個(gè)或6個(gè)以下),N:未使用現(xiàn)有的SR;c.Y/N檢索/未檢索，至少通過Medline;d.Y/N：針對(duì)引用的證據(jù)有明確分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2.3 指南推薦意見

2.3.1 應(yīng)激性潰瘍危險(xiǎn)因素 見表4。除2014 DASAIM指南未提及高危因素外，其他7個(gè)指南都將機(jī)械通氣>48 h、凝血障礙、重度顱腦損傷列

為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素。7個(gè)指南對(duì)其他危險(xiǎn)因素的納入和程度推薦均有所不同，區(qū)別如下：①對(duì)于1年內(nèi)的消化道出血史，ORMC指南為潛在危險(xiǎn)因素，EAST指南未提及，其他指南則為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素。②對(duì)于嚴(yán)重?zé)齻齎UMC未提及外，其他指南都將其列為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，ASHP和中國(guó)普通外科認(rèn)為燒傷面積>30%，而NMJC認(rèn)為燒傷面積>35%，其他指南未提及具體數(shù)值。③對(duì)于Glasgow昏迷指數(shù)≤10，除SFMC和VUMC未提及外，其他指南都將其列為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，但ORMC指南認(rèn)為GCS≤8。④對(duì)于多發(fā)性創(chuàng)傷，除ORMC和VUMC指南未提及和EAST指南將其列為潛在危險(xiǎn)因素外，其他指南均為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素。⑤對(duì)于重大手術(shù)，中國(guó)2個(gè)共識(shí)和ASHP指南將其納入嚴(yán)重高危因素。中國(guó)普通外科學(xué)會(huì)將手術(shù)時(shí)間>4 h定義為重大手術(shù)，出血量大，或圍術(shù)期發(fā)生低血壓或休克，同時(shí)新增貧血和低蛋白血癥、急性重癥膽管炎和重癥急性胰腺炎等危險(xiǎn)因素。

2.3.2 應(yīng)激性潰瘍預(yù)防用藥 9個(gè)指南推薦的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍首選藥物不同，具體見表5。預(yù)防應(yīng)激性潰瘍藥物包括PPI、H2RA、抗酸藥、黏膜保護(hù)劑。但目前抗酸藥和胃黏膜保護(hù)劑在預(yù)防出血方面與PPI和H2RA存在顯著差異，故不做推薦，目前，國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)可PPI和H2RA的預(yù)防性作用。在PPI和H2RA如何選擇方面，1999 ASHP、ORMC、SFMC、VUMC將H2RA列為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍首選藥，DASAIM、NMJC、CMAS將PPI列為首選藥，而EAST認(rèn)為H2RA、黏膜保護(hù)劑和部分PPI療效相當(dāng)。

表4 各指南危險(xiǎn)因素的對(duì)比

注：√為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，◎?yàn)闈撛谖ｋU(xiǎn)因素，NR為未提及；1.嚴(yán)重?zé)齻娣e>30%,2.嚴(yán)重?zé)齻娣e>35%,3.嚴(yán)重度評(píng)分≥15,4.Glasgow昏迷指數(shù)≤8,5.或低血壓,6.ICU住院時(shí)間>10 d,7.便潛血實(shí)驗(yàn)>6 d

表5 指南首選藥物及推薦強(qiáng)度

但目前國(guó)內(nèi)外指南推薦首選PPI的觀點(diǎn)均參考2012年Alhazzani等[20]針對(duì)重癥患者應(yīng)用PPI和H2RA預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的Meta分析，仔細(xì)排除偏倚風(fēng)險(xiǎn)高的RCT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，H2RA組與PPI組在預(yù)防SU出血方面無顯著性差異(RR=0.60,95%CI0.27～1.35,P=0.21)，故指南共識(shí)推薦證據(jù)強(qiáng)度不高。但Alhazzani等[21]2016年更新其2012年Meta分析，認(rèn)為PPI在預(yù)防SUB方面優(yōu)于H2RA為中等證據(jù)強(qiáng)度，但因文獻(xiàn)發(fā)布較新，目前尚未被指南所引用，故依據(jù)目前指南來看，二者哪一個(gè)為首選藥尚不明確。

對(duì)比各指南中預(yù)防用藥方面引用的相關(guān)證據(jù)和推薦等級(jí)，了解各指南推薦意見和引用證據(jù)的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示，EAST和ORMC指南的推薦等級(jí)分別為1(A)和2(B)，但對(duì)比二者引用的證據(jù)發(fā)現(xiàn)，EAST指南參考了更多的臨床研究文獻(xiàn)；DASAIM和SCC指南均采用Grade評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，推薦等級(jí)均為2級(jí)(弱推薦)，但是二者引用文獻(xiàn)有明顯區(qū)別，其中DASAIM指南引用文獻(xiàn)更全面。由于ASHP指南中不同高危因素的推薦等級(jí)不同，故此處暫不做討論。見表6。

2.3.3 停藥時(shí)機(jī) 在停藥時(shí)機(jī)方面，綜合各指南可看出，目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)用藥療程尚無一級(jí)證據(jù)，目前較公認(rèn)的為可腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、從ICU轉(zhuǎn)出或應(yīng)激性潰瘍風(fēng)險(xiǎn)因素解除時(shí)可停藥，具體各指南情況總結(jié)見表7。

2.3.4 藥物安全性 2004 ASHP指南指出，硫糖鋁可能會(huì)致鋁中毒，建議老年患者、腎功能不全者慎用硫糖鋁，2008年美國(guó)EAST指南也指出，為防止鋁中毒，透析患者不宜使用鋁制劑。有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)高齡或兒童患者如伴有慢性腎功能不全，連續(xù)應(yīng)用硫酸鋁超過2周以上可能引起鋁中毒。但對(duì)成年伴有腎功能不全患者的前瞻隨機(jī)研究顯示，硫糖鋁和鋁中毒并無相關(guān)性，故有觀點(diǎn)指出，如硫糖鋁療程不超過2周，對(duì)腎功能不全的患者來說是安全的。

2004 ASHP指南指出，H2RA可導(dǎo)致血小板減少，但指南也指出，由于納入對(duì)象是ICU患者，混雜因素過多，血小板減少與H2RA關(guān)系可能性小，目前還有H2RA導(dǎo)致肺炎的報(bào)道。

表6 預(yù)防用藥推薦意見和引用證據(jù)的關(guān)聯(lián)性

2005年VUMC指南提到預(yù)防應(yīng)激性潰瘍與肺炎有相關(guān)性，2007 ASHP也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。多項(xiàng)隊(duì)列研究指出，PPI和H2RA用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍時(shí)，可能與術(shù)后肺炎風(fēng)險(xiǎn)輕度增加有關(guān)，且PPI所致肺炎風(fēng)險(xiǎn)高于H2RA。這與Lambert等[27]一項(xiàng)納入26個(gè)研究、226 769例社區(qū)獲得性肺炎患者的Meta分析的結(jié)果一致。Meta分析表明，PPI使用和社區(qū)獲得性肺炎存在相關(guān)性，而H2RA不存在相關(guān)性，兩者的風(fēng)險(xiǎn)比為1.49(95%CI1.16,1.92;I299.2%)。亞組分析顯示，社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)與PPI的劑量和患者的年齡無關(guān)，反而與初始PPI治療的首個(gè)月有關(guān)(OR2.10；95%CI1.39～3.16)，與治療1～6個(gè)月和治療超過6個(gè)月無關(guān)，這似乎與使用抑酸藥物導(dǎo)致肺炎發(fā)生的機(jī)制相悖。2016年，Alshamsi等[21]納入19個(gè)RCT的Meta分析顯示,PPI和H2RA在與社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)性方面差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。指南同時(shí)指出，PPI有增加難辨梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，且抑酸強(qiáng)度與難辨梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。Leonard等[28]一項(xiàng)針對(duì)12個(gè)研究、2 948例艱難梭菌感染患者的Meta分析表明，PPI和難辨梭菌感染存在相關(guān)性，風(fēng)險(xiǎn)比為1.96(95%CI1.28～3)。但也有研究認(rèn)為二者間不存在相關(guān)性，目前這一觀點(diǎn)缺乏證據(jù)等級(jí)高的研究，仍存在一定爭(zhēng)議。見表8。

表7 各指南用藥療程對(duì)比

表8 指南涉及的藥物安全性

3 討論

9個(gè)指南均認(rèn)為，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍應(yīng)僅限于有高危因素的危重患者。在選藥方面，PPI和H2RA哪一個(gè)為首選藥各指南觀點(diǎn)不一，最近發(fā)布的2012年膿毒癥更新指南和2014年丹麥重癥指南均推薦使用PPI。比較各指南參考的研究發(fā)現(xiàn)，除1個(gè)指南納入1項(xiàng)2015年研究外，其他均為2013年以前的臨床研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其中納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)最新為2013年，而臨床試驗(yàn)為2008年。目前正在開展的多項(xiàng)RCT研究將為預(yù)防用藥提供新的證據(jù)[29-31]。此外，由于指南并未考慮最新研究證據(jù)(特別是經(jīng)濟(jì)學(xué)研究)和預(yù)防用藥可能帶來的不良事件，因此目前的推薦意見仍有待商榷。

在指南的方法學(xué)方面，從制作證據(jù)到用于推薦意見的制定全過程，仍有諸多不嚴(yán)謹(jǐn)、有待改進(jìn)之處。所有指南團(tuán)隊(duì)均無患者參與；且均未制作新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，導(dǎo)致無法納入當(dāng)前最新的證據(jù)；指南的推薦意見的制定選用了不同的標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度上限制了各指南的推廣利用，故推薦選用目前國(guó)家上通用的Grade標(biāo)準(zhǔn)；由于納入證據(jù)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、專家意見等多項(xiàng)因素影響，有些指南證據(jù)強(qiáng)度和推薦意見的關(guān)聯(lián)性存在爭(zhēng)議。

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Comparative analysis and methodology quality evaluation of stress ulcer prophylaxis guidelines

XING Xiao-xuan,HOU Kai-xuan,YAN Su-ying*

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053,China)

Objective To compare the differences of guidelines for stress ulcer prophylaxis(SUP) in and abroad,and evaluate the methodology quality of the guidelines.Methods A search of SUP guidelines was conducted using PubMed,Embase,Cochrane,Web of Science,CBM,VIP,CNKI,Wanfang,NGC,GIN and NICE website (until May 1,2016),which included published clinical guidelines for SUP.The following was compared:the risk factors of stress ulcer,recommended prevention drugs,safety of drugs,course of treatment,and the method quality was evaluated from gathering,analyzing and linking of evidence to guideline recommendations in current SUP guidelines.Results Nine guidelines were included.It was believed that SUP should be confined to the critical patients with high risk factors.The recommended drugs mainly included proton pump inhibitors(PPI) and H2-receptor antagonists(H2RA).There was insufficient evidence to make any recommendation on course of treatment.SUP might increase the risk of pneumonia and other adverse events.No patient representatives participated in the formulation of guidelines.Only three guidelines were constructed by multi-disciplinary groups where the members′ affiliations and conflicts of interest were described.Only four guidelines had a specific list of the guideline team.No guideline conducted new systematic reviews to inform recommendations,but two guidelines made extensive use of existing systematic reviews;four guidelines graded the evidence and explicitly linked this to the recommendations.Conclusion The overall quality of SUP guidelines is not high,and there are many points to be improved,from the production of evidence to the guidelines for the development of recommendations.In addition,future guidelines should also include the latest research evidence (especially economic research).The related adverse events of these drugs also need careful consideration.

Stress ulcer;Prophylaxis;Guideline;Methodology evaluation

2016-09-23

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708008