李斯文 王 珊 楊 超 李長春 趙珍珍 孔祥如 鄧曉斌 彭 亮

藥物相關(guān)性分子靶標檢測在兒童惡性實體腫瘤個體化治療中的初步研究

李斯文 王 珊 楊 超 李長春 趙珍珍 孔祥如 鄧曉斌 彭 亮

目的初步探討藥物相關(guān)性分子靶標檢測在兒童惡性實體腫瘤個體化治療中的臨床意義。 方法 選擇2014年2月至2017年3月期間于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院診治的150例惡性實體腫瘤患兒，取其手術(shù)腫瘤組織標本150份，通過免疫組織化學(xué)（IHC）或聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）測序的方法檢測腫瘤藥物相關(guān)性分子靶標的表達或突變，并根據(jù)靶標對應(yīng)的藥物分別比較間葉來源和非間葉來源的腫瘤，霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）和肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）對常見化療藥物的敏感性及毒副作用有無差異。 結(jié)果 ①共檢測腫瘤標本化療藥物相關(guān)性分子靶標15個，包括：人切除修復(fù)交叉互補基因1（ERCC1），DNA拓撲異構(gòu)酶I（TOPO I），DNA拓撲異構(gòu)酶ⅡA（TOPOⅡA），DNA修復(fù)蛋白O6－甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT），微管蛋白β3（tubulinβ3），胸苷酸合成酶（TS），CYP2C19*2，二氫葉酸還原酶［DHFR（C829T）］，尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（lUGT1A1*28），CYP2B6*6，亞甲基四氫葉酸還原酶［MTHFR（C677T）］，巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶［TPMT（A719G）］，TPMT（G238C），二氫嘧啶脫氫酶［DPYD *2A（14＋1G＞A）］和DPYD*9（T85C）基因的表達或多態(tài)性。②根據(jù)靶標對應(yīng)的相關(guān)藥物進行分析，得出常用不同化療藥物在兒童惡性實體腫瘤中的總體敏感率及毒副反應(yīng)情況：甲氨蝶呤敏感占100.0%，替莫唑胺／卡莫司?。灸就∶舾姓?6.7%，蒽環(huán)類／依托泊苷、氟尿嘧啶敏感占52.2%，鉑類敏感占52.1%，長春堿類敏感占51.6%，伊立替康／拓撲替康不敏感占81.5%，環(huán)磷酰胺不敏感占53.7%；甲氨蝶呤毒副反應(yīng)弱占90.0%，巰嘌呤毒副反應(yīng)弱占87.5%，環(huán)磷酰胺毒副反應(yīng)弱占73.8%，氟尿嘧啶毒副反應(yīng)弱占64.3%，伊立替康／依托泊苷毒副反應(yīng)弱占55.6%。③不同來源、不同病理類型的兒童惡性實體腫瘤對同一化療藥物敏感性的差異比較：間葉源性腫瘤較非間葉源性腫瘤對伊立替康／拓撲替康敏感性較高（P＜0.001），NHL較HL對蒽環(huán)類／依托泊苷敏感性較高（P＜0.001），HB較NB對鉑類（P＝0.011）和長春堿類敏感性較高（P＝0.018），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 本研究系統(tǒng)性檢測了兒童常見惡性實體腫瘤藥物相關(guān)性分子靶標的表達或多態(tài)性，根據(jù)檢測結(jié)果預(yù)測藥物敏感性及毒副作用，為兒童惡性實體腫瘤化療方案的制定提供了循證學(xué)依據(jù)及進一步為個體化用藥提供了指導(dǎo)。

兒童；惡性實體腫瘤；分子靶標；個體化化療

兒童惡性實體腫瘤以綜合治療為主，但仍然占兒童死亡原因的第二位?；熓轻槍θ淼闹委?，在殺滅腫瘤細胞以提高患兒生存率及提高新輔助化療后手術(shù)切除率方面具有不可替代的作用，但由于臨床廣泛采用的惡性腫瘤標準化療方案是以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)、經(jīng)過群體樣本回顧性研究獲得的，對于病人個體而言尚無法個體化選擇，使部分患者化療效果不好甚至無效，以及發(fā)生副作用，喪失治療時機和造成經(jīng)濟損失等。個體化化療是希望為提高個體治療療效、減少毒副作用尋找最特異的化療藥物［1］。目前研究已證實，藥物相關(guān)性分子靶標是造成藥物反應(yīng)個體差異的重要原因之一［2］。因此本研究通過對150例兒童常見惡性實體腫瘤標本化療藥物相關(guān)性分子靶標的檢測，分析其與兒童惡性實體腫瘤藥物個體反應(yīng)的差異，初步探討其在兒童惡性實體腫瘤個體化治療中的臨床意義。

材料與方法

一、臨床資料

選擇2014年2月至2017年3月期間于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診的惡性實體腫瘤患兒150例，包括淋巴瘤47例，其中霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）14例，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）33例；兒童軟組織肉瘤（pediatric soft tissue sarcomas，STSs）36例，其中橫紋肌肉瘤6例，纖維肉瘤、滑膜肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤等非橫紋肌軟組織肉瘤26例；神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）33例，肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）14例；惡性生殖細胞腫瘤10例；骨肉瘤5例；腎母細胞瘤2例；胰母細胞瘤2例；Castleman病1例。

病例納入標準：①2014年2月至2017年3月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院首診的患兒，經(jīng)手術(shù)病理活檢證實為惡性實體腫瘤；②術(shù)前未接受過其他任何形式的化療、放療、誘導(dǎo)治療或靶向治療；③患兒自愿接受藥物相關(guān)性分子靶標檢測的。

病例排除標準：①患兒入院前曾接受過其他任何形式的化療、放療、誘導(dǎo)治療或靶向治療；②患兒在接受本研究所需的藥物反應(yīng)性分子靶標檢測后，拒絕按照檢測結(jié)果提示的敏感性藥物繼續(xù)完成后續(xù)治療的；③治療過程中出現(xiàn)嚴重的免疫抑制導(dǎo)致的細菌、真菌感染或其他原因無法完成規(guī)范化診療的。

二、研究方法

對150例惡性實體腫瘤患兒，取其手術(shù)腫瘤標本150份，分別采用IHC或PCR測序的方法檢測腫瘤藥物相關(guān)性分子靶標的表達或突變。150例兒童惡性實體腫瘤根據(jù)起源不同，分為間葉來源的STSs36例和非間葉來源的惡性實體腫瘤114例（包括淋巴瘤47例，NB33例，HB14例，惡性生殖細胞腫瘤10例，骨肉瘤5例，腎母細胞瘤2例，胰母細胞瘤2例，Castleman病1例）。根據(jù)常見藥物相關(guān)性分子靶標檢測結(jié)果，分別比較間葉來源的腫瘤和非間葉來源的腫瘤、HL和NHL、NB和HB對藥物敏感性及毒副作用有無差異。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以百分比或率表示，兩組間比較采用 χ2檢驗或Fisher確切概率法，以雙側(cè)α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、常用不同化療藥物在兒童惡性實體腫瘤中的總體敏感率及毒副反應(yīng)情況（表1～2）

表1 兒童惡性實體腫瘤化療藥物敏感性分子靶標檢測Table 1 Genomicmarkers of sensitivity of chemotherapeutic agents in children with malignant solid tumors

藥物敏感性相關(guān)分子靶標DHFR（C829T）多態(tài)性測序提示甲氨蝶呤敏感占100%（42／42），MGMT表達檢測提示替莫唑胺／卡莫司?。灸就∶舾姓?6.7%（34／51），TOPOⅡA表達檢測提示蒽環(huán)類／依托泊苷敏感占52.2%（72／138），TS表達檢測提示氟尿嘧啶敏感占52.2%（12／23），ERCC1表達檢測提示鉑類敏感占52.1%（75／144），Tubulinβ3表達檢測提示長春堿類敏感占51.6%（16／31）；TOPO I表達提示伊立替康／拓撲替康不敏感占81.5%（66／81），CYP2C19*3多態(tài)性測序提示環(huán)磷酰胺不敏感占53.7%（58／108）。藥物毒副作用相關(guān)分子靶標MTHFR（C677T）多態(tài)性測序提示甲氨蝶呤毒副反應(yīng)弱占90.0%（27／30），TPMT（A719G）和TPMT（G238C）多態(tài)性測序提示巰嘌呤毒副反應(yīng)弱占87.5%（14／16），CYP2B6*6多態(tài)性測序提示環(huán)磷酰胺毒副反應(yīng)弱占73.8%（79／107）DPYD*2A（14＋1G＞A）和DPYD*9（T85C）多態(tài)性測序提示氟尿嘧啶毒副反應(yīng)弱占64.3%（9／14），UGT1A1*28多態(tài)性測序提示伊立替康／依托泊苷毒副反應(yīng)弱占55.6%（35／63）。

二、不同來源、不同病理類型兒童惡性實體腫瘤對同一化療藥物敏感性及毒副反應(yīng)差異的比較

根據(jù)常見藥物相關(guān)性分子靶標檢測結(jié)果，分別比較間葉來源和非間葉來源（表3），HL和NHL（表4），NB和HB（表5）對常用化療藥物的敏感性及毒副作用有無差異，結(jié)果顯示間葉源性腫瘤較非間葉源性腫瘤對伊立替康／拓撲替康敏感性較高（P＜0.001），NHL較HL對蒽環(huán)類／依托泊苷敏感性較高（P＝0.001），HB較NB對鉑類（P＝0.011）和長春堿類敏感性較高（P＝0.018），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而分別對其余藥物敏感性及毒副作用進行比較，差異沒有明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兒童惡性實體腫瘤化療藥物毒副反應(yīng)相關(guān)性分子靶標檢測Table 2 Genomic markers of toxicity of chemotherapeutic agents in children withmalignant solid tumors

表3 間葉源性和非間葉源性腫瘤標本檢測相關(guān)化療藥物敏感性及毒副作用比較［n（%）］Table 3 Comparing differences in sensitivity and toxicity to chemotherapeutic agents between mesenchymal and non-mesenchymal tumors［n（%）］

表4 HL和NHL標本檢測相關(guān)化療藥物敏感性及毒副作用比較［n（%）］Table 4 Comparing sensitivity and toxicity to chemotherapeutic agents between HL and NHL［n（%）］

討 論

化療是兒童常見惡性實體腫瘤綜合治療不可替代的治療手段，如何利用獲得的個體基因信息來預(yù)測患者個體間或群體間存在藥物療效和不良反應(yīng)的不同，并尋找個體化治療方案，近年來已引起人們的廣泛關(guān)注并成為研究的熱點。但迄今為止，藥物相關(guān)性分子靶標檢測技術(shù)僅在少數(shù)成人腫瘤如非小細胞肺癌中有較多研究［3－5］；而在兒童常見惡性實體腫瘤中國內(nèi)外報道較少，且均為小樣本病例的初步分析［6－7］。

續(xù)表4 HL和NHL標本檢測相關(guān)化療藥物敏感性及毒副作用比較［n（%）］Table 4 4 Comparing sensitivity and toxicity to chemotherapeutic agents between HL and NHL［n（%）］

表5 NB和HB標本檢測相關(guān)化療藥物敏感性及毒副作用比較［n（%）］Table 5 Comparing sensitivity and toxicity to chemotherapeutic agents between NB and HB specimens［n（%）］

本研究進一步系統(tǒng)性檢測兒童惡性實體腫瘤藥物相關(guān)性分子靶標，分析其與常見化療藥物敏感性及毒副作用的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，伊立替康／拓撲替康不敏感所占比例高達81.5%，蒽環(huán)類／依托泊苷、氟尿嘧啶、鉑類、長春堿類敏感僅占50%左右，這幾類藥物均是兒童惡性實體腫瘤標準化療方案中的常用藥物［8－10］，可見，兒童惡性實體腫瘤化療方案需要篩選更加敏感的化療藥物，才能提高個體化化療療效。甲氨蝶呤敏感占100%，這與甲氨蝶呤作為常用化療藥物相符。替莫唑胺／卡莫司?。灸就∶舾姓?6.7%，而目前這類藥物僅試用于少數(shù)兒童腦腫瘤［11］，也許可以根據(jù)檢測結(jié)果試用于一線化療藥物耐藥的患兒。藥物毒副反應(yīng)相關(guān)性分子靶標檢測結(jié)果提示大部分對各類常用化療藥物毒副反應(yīng)一般，這可能是由于某種藥物的毒副反應(yīng)不僅僅與某一基因表達或某一突變相關(guān)［12－13］。

通過比較間葉來源和非間葉來源的腫瘤藥物反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)間葉源性腫瘤較非間葉源性腫瘤對伊立替康／拓撲替康敏感性較高（P＜0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與蔣馬偉等［6］的研究結(jié)果不同，加上本研究樣本量大，可能腫瘤組織來源不同，對某些藥物敏感性的確有差異，但并未發(fā)現(xiàn)其他藥物的反應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與組內(nèi)腫瘤差異相關(guān)。在非間葉來源腫瘤中，再分別比較HL和NHL、NB和HB的腫瘤藥物反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)NHL較HL對蒽環(huán)類／依托泊苷敏感性較高（P＝0.001），也支持臨床用藥規(guī)范中NHL一線方案中包含阿霉素和依托泊苷，而HL一線方案中不包含依托泊苷［14－15］。HB較NB對鉑類（P＝0．011）和長春堿類（P＝0.018）敏感性較高，與目前臨床上HB的用藥方案相符，并且也從藥物敏感性的角度詮釋了HB對化療效果極好，HB總體生存率較NB高［16－17］。

綜上所述，藥物相關(guān)性分子靶標檢測不僅能夠為目前兒童惡性實體腫瘤不斷發(fā)展的規(guī)范化化療方案提供循證學(xué)依據(jù)，也與臨床方案大致相符。同時，對于一線化療方案失敗的患兒，依據(jù)藥物相關(guān)性分子靶標檢測結(jié)果選擇個體化用藥，對提高化療治療效果、提升總體生存率有重要作用。因此有必要開展藥物相關(guān)性分子靶標檢測在兒童惡性實體腫瘤中的臨床應(yīng)用研究，以提高化療療效、減輕毒副作用，最終建立起基于藥物相關(guān)性分子靶標檢測的個體化治療規(guī)范。

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Prelim inary identification of drug－related genom icmarkers for individualized therapy in children w ithmalignant solid tumors.

Ob jectiveTo preliminarily explore the clinical significance of drug-related genomicmarkers for individualized therapy in children with common malignant solid tumors.M ethods Surgical specimens in150 children withmalignant solid tumorwere collected between February 2014 and March 2017.The drug-related genomic markers were examined by immunohistochemical staining and polymerase chain reaction sequencing.According to identification of genomic markers，we compared the differences of sensitivity and toxicity to common chemotherapeutic agents between mesenchymal and non-mesenchymal tumors，Hodgkin lymphoma（HL）and non-Hodgkin lymphoma（NHL），neuroblastoma（NB）and hepatoblastoma（HB）respectively.Resu lts①Fifteen genomic markers of anti-neoplastic agents correlations were examined，including gene expression or mutation of excision repair cross-complementing 1（ERCC1），topoisomerase I（TOPOI），topoisomeraseⅡA（TOPOⅡA），O6-methylguanine-DNA methyltransferase（MGMT），tubulinβ3，thymidylate synthase（TS），CYP2C19*2，dihydrofolate reductase（DHFR C829T），UDP-glucuronosyltransferase1（UGT1A1*28），CYP2B6*6，methylene tetrahydrofolate reductase（MTHFR C677T），thiopurine S-methyltransferase（TPMT A719G），TPMTG238C，dihydropyrimidine dehydrogenase（DPYD*2A14＋1G＞A），DPYD*9T85C.②A-mong examined specimens，100%were ofmethotrexate sensitivity and66.7%had temozolomide／carmustine／semustine sensitivity，52.2%anthracycline／etoposide and fluorouracil sensitivity，52.1%platinum sensitivity and 51.6%vincristine sensitivity.While81.5%had no sensitivity to irinotecan／topotecan，53.7%non-sensitivity to cyclophosphamide.90.0%weak toxicity tomethotrexate，73.8%weak toxicity to cyclophosphamide，64.3%weak toxicity to fluorouracil and 55.6%weak toxicity to irinotecan／etoposide.③Mesenchymal tumors had higher sensitivity to irinotecan／topotecan than non-mesenchymal tumors（P＝0.000）；NHL had higher sensitivity to anthracycline／etoposide than HL（P＝0.000），HB had higher sensitivity to platinum（P＝0.011）and vincristine（P＝0.018）than NB.Based upon the above test results，therapeutic strategies for poor responderswere promptly adjusted and then they achieved preliminary effect.Conclusion Genomicmarkers of drug sensitivity or toxicity are examined in children with malignant solid tumors.It provides rationales of formulating personalized chemotherapeutic regimens.

Child；Malignant Solid Tumor；Genomic Marker；Individualized Chemotherapy

2017—7—10）

（本文編輯：王愛蓮）

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.004.008.

10.3969／j.issn.1671－6353.2017.04.008

1，國家臨床重點?？平ㄔO(shè)資金項目（2013544）；2，重慶市社會事業(yè)與民生保障科技創(chuàng)新專項（cstc2016 shms-ztzx0042）

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腫瘤外科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點實驗室（重慶市，400014）

王珊，Email：wangshan778＠163.com

Li Siwen，Wang Shan，Yang Chao，LiChangchun，Zhao Zhenzhen，Kong，Xiangru，Deng Xiaobin，Peng Liang．Departmentof Pediatric Surgical Oncology，Children’s Hospital，Chongqing Medical University，Ministry of Education Key Laboratory of Child Development＆Disorders，China International Science＆Technology Cooperation Base of Child Development＆Critical Disorders，Chongqing Key Laboratory of Pediatrics，Chongqing 400014，China.Corresponding author：Wang Shan，Email：wangshan778＠163.com

本文引用格式：李斯文，王珊，楊超，等.藥物相關(guān)性分子靶標檢測在兒童惡性實體腫瘤個體化治療中的初步研究［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（4）：341—346.

Citing this article as：Li SW，Wang S，Yang C，et al.Preliminary identification of drug-related genomic markers for individualized therapy in children with malignant solid tumors［J］.JClin Ped Sur，2017，16（4）：341—346.DOI：10.3969／j.issn.1671—6353.2017.004.008.