張 靜，馮曉云，林 燕

(1新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院病理科,烏魯木齊 830000;2烏魯木齊市友誼醫(yī)院病理科;3新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科;*通訊作者,E-mail:2524541636@qq.com)

胃癌侵襲轉(zhuǎn)移危險因素分析

張 靜1，馮曉云2，林 燕3*

(1新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院病理科,烏魯木齊 830000;2烏魯木齊市友誼醫(yī)院病理科;3新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科;*通訊作者,E-mail:2524541636@qq.com)

目的 探討胃癌患者的臨床病理特征及侵襲轉(zhuǎn)移的危險因素。 方法 回顧性分析2008-2016年新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的203例胃癌患者的臨床病理資料,應(yīng)用χ2檢驗、多因素Logistic回歸模型分析胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的危險因素;免疫組化結(jié)果分析預(yù)后。 結(jié)果 單因素分析顯示在不同年齡、性別、浸潤深度、腫瘤直徑、不同分化程度中胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移與浸潤深度、腫瘤直徑、分化程度有關(guān)(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示浸潤深度、分化程度為胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。Villin、Ki-67、CDX-2在有侵襲轉(zhuǎn)移和無侵襲轉(zhuǎn)移的胃癌中陽性表達(dá)率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 具備浸潤深度超過黏膜下層、腫瘤分化差的胃癌患者易發(fā)生胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移,預(yù)后不良。免疫組化結(jié)果可協(xié)助判斷預(yù)后。

胃癌; 侵襲轉(zhuǎn)移; 危險因素

胃癌是人類常見的惡性腫瘤之一[1],占惡性腫瘤死亡的第2位[2],世界每年新發(fā)病中有40%以上來自中國,好發(fā)于中老年人[3],相對于日韓地區(qū)較高的早期胃癌診斷率和歐美地區(qū)較低的胃癌發(fā)病率,我國抗擊胃癌形勢十分嚴(yán)峻。和其他的惡性腫瘤一樣,癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是造成胃癌患者死亡的直接原因[4]。許多發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者最終因治療無效而失去生命[5]。侵襲性是腫瘤細(xì)胞侵入鄰近組織的能力,也是其發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一步,轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞由其原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔部位,腫瘤細(xì)胞被血流、淋巴流帶到另一部位或器官繼續(xù)生長,形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤。本研究收集我院2008-2016年收治的胃癌臨床病理資料,回顧性研究分析與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險因素，并選擇對預(yù)后有預(yù)測作用的免疫組化(Villin、Ki-67、CDX-2)進(jìn)行分析驗證，為預(yù)測預(yù)后和指導(dǎo)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008-2016年就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實的原發(fā)性胃癌患者203例,其中年齡38-75歲,平均(54.4±2)歲;男性128例,女性75例;發(fā)生侵襲遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移71例,無侵襲遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移132例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 有明確組織病理學(xué)診斷,均為胃腺癌。按組織形態(tài)分類:乳頭狀腺癌61例,管狀腺癌86例,黏液腺癌22例,印戒細(xì)胞癌18例、低分化腺癌16例。按分化程度(依據(jù)日本《胃癌處理規(guī)約》第14版)分類:分化型(高、中分化腺癌等)147例;未分化型(黏液腺癌、低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌等)56例。所有患者取標(biāo)本前均未接受放、化療或其他特殊治療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行放化療;孕婦或哺乳期婦女;有感染或發(fā)熱患者;有嚴(yán)重合并癥患者。

1.2 方法

①胃癌標(biāo)本均行大體病理檢查,按照病理科取材原則取材,見胃黏膜面以潰瘍型或浸潤型為主的腫塊,與周圍界限不清,浸潤深度從黏膜面到漿膜面不等,切實質(zhì)硬。②標(biāo)本均經(jīng)過固定、脫水、石蠟包埋、切片、HE染色。③均由2名高年資病理科醫(yī)師判讀切片結(jié)果。鏡下:主要為分化程度不同的腺癌。細(xì)胞學(xué)特點(diǎn):核大、深染、核仁明顯、核漿比增大、核分裂多見等。組織學(xué):癌腺體浸潤性生長,組織結(jié)構(gòu)異型明顯。④回顧性分析免疫組化(Villin、Ki-67、CDX-2)在胃癌中的表達(dá)。雙盲法在每張切片隨機(jī)選取10個高倍視野(×400),每個視野500-1 000個細(xì)胞,從細(xì)胞的染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞數(shù)進(jìn)行判讀。3分為棕褐色,2分為棕黃色,1分為淡黃色,0分為無著色。陽性細(xì)胞數(shù):4分為≥76%,3分為51%-75%,2分為11%-50%,1分為1%-10%。將兩項評分相乘得出最終結(jié)果:強(qiáng)陽性(+++):≥5分;中陽性(++):4分;弱陽性(+):3分;陰性(-):<3分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)分析處理。單因素分類資料比較采用χ2檢驗;將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素二分類Logistic回歸分析以確定獨(dú)立的影響因素。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 203例胃癌患者臨床病理特征

203例胃癌患者中:年齡≤60歲114例,>60歲89例;男性128例,女性75例;浸潤深度≤黏膜下層的44例,>黏膜下層的159例;腫瘤直徑≤2 cm的52例,直徑>2 cm的151例;分化型147例,未分化型56例。發(fā)生侵襲遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移71例,無侵襲遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移132例。

2.2 胃癌侵襲轉(zhuǎn)移與臨床病理特征關(guān)系單因素分析

胃癌侵襲轉(zhuǎn)移與浸潤深度、腫瘤直徑、分化程度相關(guān),而與年齡、性別無關(guān)(見表1)。

表1 胃癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)單因素分析 (例)

Table 1 Single factor analysis of the invasion and metastasis of gastric cancer (cases)

臨床參數(shù)n有轉(zhuǎn)移(n=71)無轉(zhuǎn)移(n=132)χ2P年齡 0.0010.970 ≤60歲1144074 >60歲893158性別 0.2910.590 女752847 男1284385浸潤超過黏膜下層11.25 0.001 無44638 有1596594腫瘤直徑7.620.006 ≤2cm521042 >2cm1516190分化程度25.760.000 分化型14736111 未分化型563521

2.3 胃癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)多因素分析

多因素Logistic回歸分析顯示:浸潤深度(OR=6.333)、分化程度(OR=4.423)為胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素,當(dāng)腫瘤浸潤至黏膜下層以下發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的危險是局限于黏膜下層以上的6.333倍,當(dāng)腫瘤是未分化型時發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的危險是分化型的4.423倍(見表2)。

2.4 胃癌中Villin、Ki-67、CDX-2的表達(dá)

Villin在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞漿或細(xì)胞膜均有表達(dá),呈褐色或黃褐色顆粒分布;Ki-67、CDX-2均在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核表達(dá),呈褐色或黃褐色顆粒分布(見圖1);Villin、Ki-67、CDX-2的表達(dá)與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)(見表3)。

表2 胃癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)多因素Logistic回歸分析

Table 2 Multi factor analysis of the invasion and metastasis of gastric cancer

因素BSEWalddfPOROR的95%CI下限上限分化程度1.4870.35917.11810.0004.4232.1878.946浸潤深度1.8460.8324.91710.0276.3331.23932.376腫瘤直徑-0.9760.7441.72310.1890.3770.0881.618常量 -1.8460.43917.65510.0000.158

變量賦值:腫瘤未分化型為1,分化型為0;浸潤深度黏膜下層以下為1,黏膜下層以上為0;腫瘤直徑>2 cm為1,≤2 cm腫瘤直徑為0

A.Villin癌細(xì)胞漿/膜陽性表達(dá) B.Ki-67癌細(xì)胞核陽性表達(dá) C.CDX-2癌細(xì)胞核陽性表達(dá)圖1 胃癌中Villin、Ki-67、CDX-2的表達(dá) (IHC,×400)Figure 1 Expression of Villin,Ki-67,CDX-2 in gastric cancer (IHC,×400)

表3 胃癌有無侵襲遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中Villin、Ki-67、CDX-2的表達(dá)

Table 3 Expression of Villin,Ki-67,CDX-2 in gastric cancer

免疫組化n有轉(zhuǎn)移(n=71)無轉(zhuǎn)移(n=132)χ2PVillin11.720.001 +14239103 -613229Ki-6738.780.000 +1246460 -79772CDX-214.750.000 +15041109 -533023

3 討論

由于人們的生活不規(guī)律、飲食結(jié)構(gòu)不均衡、身體及心理的壓力大及社會節(jié)奏增快,胃癌的發(fā)生率呈逐年上升趨勢,它是消化道最常見的惡性腫瘤之一,胃癌生長迅速,晚期預(yù)后差。而侵襲轉(zhuǎn)移是目前公認(rèn)影響胃癌患者預(yù)后的因素[6]。國際抗癌聯(lián)盟(UICC)及日本《胃癌治療指南》均認(rèn)為,侵襲轉(zhuǎn)移是評估胃癌預(yù)后獨(dú)立且重要的因素[7,8]。特別是影響早期胃癌患者預(yù)后[9,10]。

Nomura等[11]認(rèn)為,黏膜內(nèi)癌侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于黏膜下癌(1%-6%vs14%-25%)。當(dāng)腫瘤浸潤至黏膜下層發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的危險性是黏膜內(nèi)癌的5.805倍。本研究顯示當(dāng)腫瘤浸潤至黏膜下層以下發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的危險是局限于黏膜下層以上的6.333倍。與Nomura等[11]的研究結(jié)果相類似。此外,國外相關(guān)文獻(xiàn)[12]曾報道胃癌侵襲轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑也存在一定程度的相關(guān)性。Gotoda等[13]通過對5 265例胃癌病人研究發(fā)現(xiàn),腫瘤直徑≤1 cm的胃癌侵襲轉(zhuǎn)移率是2.8%,直徑在1.1-2.0 cm侵襲轉(zhuǎn)移率是7.0%,直徑>2.0 cm侵襲轉(zhuǎn)移率是19.4%。Wang等[13]的研究中≤1 cm的胃癌中侵襲轉(zhuǎn)移率僅2.9%,1-2 cm的胃癌中侵襲轉(zhuǎn)移率8.6%,腫瘤直徑>2 cm侵襲轉(zhuǎn)移率22.4%。本研究顯示腫瘤直徑>2 cm在單因素分析時是胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的危險因素,但多因素分析時不是胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。Mitsumori等[14]的研究也未能顯示腫瘤大小與侵襲轉(zhuǎn)移的明顯相關(guān)性。既往研究表明,腫瘤分化程度差更易于發(fā)生胃癌侵襲轉(zhuǎn)移[15]。本研究顯示未分化型癌發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的危險是分化型癌的4.423倍。

Villin是與刷狀緣微絨毛的微絲束有關(guān)的一種胃腸道相關(guān)性細(xì)胞骨架蛋白,通常只表達(dá)于有刷狀緣的細(xì)胞上,如胃腸道上皮細(xì)胞、胰腺和膽管上皮細(xì)胞等,它是一種具有多種功能的特殊的Ca2+依賴肌動蛋白,可以集合細(xì)胞表面信號來調(diào)整節(jié)細(xì)胞遷移和細(xì)胞存活與腫瘤形成關(guān)系密切,是腫瘤分化好的標(biāo)志物。CDX2是一種新發(fā)現(xiàn)的特異性的核轉(zhuǎn)錄因子,是消化道異位腸化(非腸黏膜出現(xiàn)的腸化)發(fā)生的始動因子,CDX2是抑癌基因,在結(jié)直腸和胃惡性腫瘤中它的發(fā)生率顯著下降。促進(jìn)CDX2的表達(dá)可以抑制癌細(xì)胞的生長轉(zhuǎn)移。如果在內(nèi)源性CDX2表達(dá)極低的腫瘤細(xì)胞系如HT29系中導(dǎo)入CDX2基因,發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞的凋亡增加、而生長速度減慢,致瘤潛力和遷移能力減低,特別是表型的惡性程度降低[16]。而Ki-67是增殖指數(shù),易侵襲轉(zhuǎn)移的腫瘤生長活躍、增殖指數(shù)高。本研究驗證了Villin、Ki-67、CDX-2對胃癌預(yù)后有一定提示作用。Villin低表達(dá)、Ki-67高表達(dá)、CDX-2低表達(dá)是預(yù)后不良的標(biāo)志,易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。

綜上所述,腫瘤浸潤深度超過黏膜下層、腫瘤分化差為胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。Villin、Ki-67、CDX-2對評價胃癌預(yù)后有意義。

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Risk factors of invasion and metastasis in gastric cancer patients

ZHANG Jing1，F(xiàn)ENG Xiaoyun2，LIN Yan3*

(1DepartmentofPathology,AffiliatedTraditionalChineseMedicineHospital,XinjiangMedi-calUniversity,Urumqi830000,China;2DepartmentofPathology,UrumqiFriendshipHospital;3DepartmentofOncology,AffiliatedTraditionalChineseMedicineHospital,XinjiangMedicalUniversity;*Correspondingauthor,E-mail:2524541636@qq.com)

ObjectiveTo investigate the clinical pathological characteristics and risk factors of invasion and metastasis in gastric cancer.MethodsData of 203 gastric cancer patients in Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital, Xinjiang Medical University from 2008 to 2016 were retrospectively analyzed.χ2test and the multi-factor Logistic regression model were used to analyze the risk factors of invasion and metastasis in gastric cancer. Immunohistochemistry was used to analyze the prognosis.ResultsSingle factor analysis showed that the invasion and metastasis of gastric cancer was associated with invasive depth, tumor diameter, and differentiation(P<0.05). Multi-factor Logistic regression analysis showed that invasive depth and differentiation were independent risk factors for gastric cancer invasion and metastasis(P<0.05). Positive expression rate of Villin, CDX-2, Ki-67 were statistically different in invasion and metastasis-positive and negative patients(P< 0.05).ConclusionInvasive depth in the muscular layer at least and poor differentiation are prone to the invasion and metastasis of gastric cancer and poor prognosis. Immunohistochemical results can help to judge the prognosis.

gastric cancer; invasion and metastasis; risk factors

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項目(2016DOIC136)

張靜,女,1979-12生,在讀博士,主治醫(yī)師,E-mail:565992809@qq.com

2017-04-27

R735.2

A

1007-6611(2017)08-0836-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.08.017